一种注射用胞磷胆碱钠冻干制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体地说是一种注射用胞磷胆碱钠冻干制剂及其制备 方法。 背景领域
[0002] 胞磷胆碱钠注射液主要成分为胞磷胆碱钠，化学名称为胆碱胞嘧啶核苷二磷酸酯 的单钠盐。胞磷胆碱钠为核苷衍生物，因其能降低脑血管阻力，增加脑血流而促进脑物质代 谢，改善脑循环，临床上用于治疗急性颅脑外伤和脑手术后引起的意识障碍。胞磷胆碱钠为 胞核苷酸的衍生物，是卵磷脂合成中必须的辅酶，有增强与意识有关的脑干网状结构功能， 对锥体束起兴奋作用，促使受损细胞能得以恢复，还能增强脑血管的张力，和增强脑血流 量，增强细胞膜的功能，改善脑代谢。临床上主要用于中枢神经系统急性损伤引起的功能和 意识障碍。对急性中风、外科手术后引起的神经损伤、意识障碍，对帕金森综合症、痴呆症、 青光眼等有明显的治疗作用。
[0003] 目前，胞磷胆碱钠注射液有静脉注射液、冻干粉针剂等多种制剂。中国生化药物杂 志2002年第23卷第4期中《注射用胞磷胆碱钠与胞磷胆碱钠注射液的稳定性考察》研宄 报道胞磷胆碱钠冻干粉针剂的稳定性优于胞磷胆碱钠注射液。
[0004] 但是，现有技术中，胞磷胆碱钠冻干粉针剂还存在缺陷。如专利CN102462659A公 开的专利中提到胞磷胆碱钠吸水性强，制成冻干剂后其水分不能保证，从而引起其被氧化、 变质。专利CN02135377. 8公开的专利中提到的胞磷胆碱钠小针剂在临床使用中存在缺陷， 如容易发生配伍禁忌等。《胞磷胆碱钠注射液制备工艺的改进》（中国生化医药杂志2004 年第25卷第6期）中提到：二次吸附工艺来控制胞磷胆碱钠注射液的热源，配液时煮沸的 配制工艺，并作稳定性考察外观、含量、pH值、澄明度都合格。但事实上沸水或高温的水（CN 102462659B)配料引起产品的不稳定，且增加有关物质；二次吸附工艺理论上成立，从实 际制作来说不可取，因为处方中没有任何辅料，〇. 1 %的活性炭二次吸附会使药液含量减低 6-10 %，如果为使含量达标，必然要加大投药量，因此增加了生产成本。CN102462659B中还 指出高温可以导致产品的有关物质增加，不溶性微粒增加，从而增加胞磷胆碱钠注射液的 不良反应。
【发明内容】
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[0005] 本发明的目的是为克服现有技术的不足之处，提供一种质量好、成本低的胞磷胆 碱钠冻干粉针剂，同时提供其制备方法。
[0006] 本发明的目的是通过如下技术方案得以实现的，一种胞磷胆碱钠冻干粉针剂，其 组分有且仅有胞磷胆碱钠。
[0007] 本发明提供了上述胞磷胆碱钠冻干粉针剂的制备方法：将胞磷胆碱钠用注射用水 配成0. 2?0. 5g/ml浓度的胞磷胆碱钠溶液，调节pH至6. 8?7. 2后，依次经0. 45ym、 0. 22ym微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥后关闭真空系统，充入氮气使气压在 8?12min内升至1个大气压，然后压胶塞即得。
[0008] 其中，冷冻干燥分以下三个阶段进行：
[0009] 1)预冻阶段：将灌装胞磷胆碱钠溶液后的西林瓶半压塞，置于冻干机箱内预冻， 预冻温度为_40°C?-45°C，保温4-5小时后，进入升华干燥阶段；
[0010] 2)升华干燥阶段：将温度升至-10°c?-15°c，真空度保持0?15mbar?0?25mbar， 保温13?19小时后进入再干燥阶段；
[0011] 3)再干燥阶段：将温度升至25°C?30°C，再干燥时间为17?23小时。
[0012] 胞磷胆碱钠溶液的装样量为lmL?2mL。
[0013] 调节溶液pH优选采用氢氧化钠溶液。
[0014] 与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0015] 1)胞磷胆碱钠作为唯一成分做成冻干粉针，减少了辅料的加入，辅料的减少为生 产的操作提供方便，提升了药物纯度和用药安全性，为临床安全性提供了更加可靠的保障。
[0016] 2)本发明所得胞磷胆碱钠冻干粉针剂，外形良好，无粉体散射，复溶效果良好，符 合我国药典规定标准。
[0017] 3)加速试验表明本发明所得胞磷胆碱钠冻干粉针剂主药纯度高，不易吸潮，质量 稳定。
[0018] 4)本发明所得胞磷胆碱钠冻干粉针剂的制备中常温溶药，克服了现有技术中的高 温溶解所带来的产品的有关物质增加，不溶性微粒增加，从而增加胞磷胆碱钠注射液的不 良反应。
[0019]5)本发明所得胞磷胆碱钠冻干粉针剂的制备工艺缩短了生产工艺步骤，操作简单 易控，降低了生产过程中风险的引入。
【具体实施方式】：
[0020] 下面通过具体的实施例来说明本发明，在以下的实施例中，未详细描述的各种过 程与方法是本领域中公知的常规方法。应该正确理解的是：本发明的实施例是为了说明本 发明而做出，而不是对本发明的限制，所以在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也 属于本发明的保护范围。
[0021] 实施例1
[0022] 处方：
[0023] 胞磷胆碱钠500g
[0024] 注射用水加至2000ml
[0025] 共制成 2000支
[0026] 制备工艺：
[0027] 将处方量的胞磷胆碱钠用注射用水配成0. 25g/ml浓度的胞磷胆碱钠溶液，用8% 的氢氧化钠溶液调节溶液pH至7. 0,依次经0. 45ym、0. 22ym微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶 中，冷冻干燥后关闭真空系统，充入氮气使气压升至1个大气压，升压用时15min，然后压胶 塞即得胞磷胆碱钠冻干制剂，该制剂为白色、饱满、洁白、均勾、疏松多孔的块状物固体。其 中，冷冻干燥分以下三个阶段进行：
[0028] 1)预冻阶段：将灌装胞磷胆碱钠溶液后的西林瓶半压塞，置于冻干机箱内预冻， 预冻温度为-40°C，保温5小时后，进入升华干燥阶段；
[0029] 2)升华干燥阶段：将温度升至-10°C，真空度保持0. 25mbar，保温13小时后进入 再干燥阶段；
[0030] 3)再干燥阶段：将温度升至30°C，再干燥时间为17小时。
[0031] 实施案例2:
[0032]处方：
[0033] 胞磷胆碱钠500g
[0034] 注射用水加至2000ml
[0035] 共制成1000支
[0036] 制备工艺：
[0037] 将处方量的胞磷胆碱钠用注射用水配成0. 25g/ml浓度的胞磷胆碱钠溶液，用8% 的氢氧化钠溶液调节溶液pH至7. 1，依次经0. 45ym、0. 22ym微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶 中，冷冻干燥后关闭真空系统，充入氮气使气压升至1个大气压，升压用时12min，然后压胶 塞即得胞磷胆碱钠冻干制剂，该制剂为白色、饱满、洁白、均匀、疏松多孔的块状物固体。
[0038] 其中，冷冻干燥分以下三个阶段进行：
[0039] 1)预冻阶段：将灌装胞磷胆碱钠溶液后的西林瓶半压塞，置于冻干机箱内预冻， 预冻温度为_42°C，保温4小时后，进入升华干燥阶段；
[0040] 2)升华干燥阶段：将温度升至-12°c，真空度保持0. 2mbar，保温15小时后进入再 干燥阶段；
[0041] 3)再干燥阶段：将温度升至27°C，再干燥时间为20小时。
[0042] 实施例3
[0043]处方：
[0044] 胞磷胆碱钠500g
[0045] 注射用水加至1000ml
[0046] 共制成1000支
[0047] 制备工艺：
[0048] 将处方量的胞磷胆碱钠用注射用水配成0.5g/ml浓度的胞磷胆碱钠溶液，用8% 的氢氧化钠溶液调节溶液pH至6. 8,依次经0. 45ym、0. 22ym微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶 中，冷冻干燥后关闭真空系统，充入氮气使气压升至1个大气压，升压用时l〇min，然后压胶 塞即得胞磷胆碱钠冻干制剂，该制剂为白色、饱满、洁白、均匀、疏松多孔的块状物固体。
[0049] 其中，冷冻干燥分以下三个阶段进行：
[0050] 1)预冻阶段：将灌装胞磷胆碱钠溶液后的西林瓶半压塞，置于冻干机箱内预冻， 预冻温度为_45°C，保温4小时后，进入升华干燥阶段；
[0051] 2)升华干燥阶段：将温度升至-15°c，真空度保持0.15mbar，保温19小时后进入 再干燥阶段；
[0052]3)再干燥阶段：将温度升至25°C，再干燥时间为23小时。
[0053] 对比实施案例1:
[0054]处方：
[0055] 胞磷胆碱钠 250g 甘露醇 200g注射用水 加至1500ml 共制成 1000瓶
[0056] 制备工艺：
[0057] 取注射用水1000ml，加入处方量的胞磷胆碱钠，搅拌溶解，加入处方量的甘露醇， 用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值6.9,按配制量加适量针用活性炭，将药液加热至约 60°C，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至全量，中间体检测合格后，过滤，灌装，冷冻干 燥。冷冻干燥条件为：-40°C预冻4小时，第一阶段升温至-10°C，时间3小时，真空干燥，22 小时内从-120°C?30°C，并保温4个小时。所得胞磷胆碱钠冻干制剂，表面不平整，底部有 粘附现象。
[0058] 对比实施案例2:
[0059] 处方：
[0060] 胞磷胆碱钠250g
[0061] 注射用水加至1500ml
[0062] 共制成1000瓶
[0063] 制备工艺：取注射用水1000ml，加入处方量的胞磷胆碱钠，搅拌溶解，用盐酸溶液 或氢氧化钠溶液调节pH值7. 0,按配制量加适量针用活性炭，将药液加热至约60°C，搅拌 20min，过滤脱炭后，加注射用水至全量，中间体检测合格后，过滤，灌装，冷冻干燥。冷冻 干燥条件为：_40°C预冻4小时，第一阶段升温至-10°C，时间3小时，真空干燥，22小时内 从-120°C?30°C，并保温4个小时。所得胞磷胆碱钠冻干制剂，表面不平整，内部不均匀， 底部有粘附现象。
[0064] 验证实施例
[0065] 将本发明实施案例制得的成品制剂置于光强度45001x、60 °C恒温箱、 25°CRH92. 5%条件下，分别于第5、10天取样，分别考察性状、酸度、溶液澄清度与颜色、有 关物质和含量的变化，试验结果见表1。
[0066] 表1影响因素试验考察结果
[0067]
【主权项】
1. 一种胞磷胆碱钠冻干粉针剂，其特征在于，其组分有且仅有胞磷胆碱钠。
2. 如权利要求1所述的胞磷胆碱钠冻干粉针剂，其特征在于，所述胞磷胆碱钠冻干粉 针剂的制备方法：将胞磷胆碱钠用注射用水配成〇. 2?0. 5g/ml浓度的胞磷胆碱钠溶液，调 节pH至6. 8-7. 2后，依次经0. 45 ym、0. 22 ym微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥后 关闭真空系统，充入氮气使气压在8-12min内升至1个大气压，然后压胶塞即得； 其中，冷冻干燥分以下三个阶段进行： 1) 预冻阶段：将灌装胞磷胆碱钠溶液后的西林瓶半压塞，置于冻干机箱内预冻，预冻 温度为_40°C?-45°C，保温4-5小时后，进入升华干燥阶段； 2) 升华干燥阶段：将温度升至_l〇°C?_15°C，真空度保持0. 15mbar?0. 25mbar，保温 13?19小时后进入再干燥阶段； 3) 再干燥阶段：将温度升至25°C?30°C，再干燥时间为17?23小时。
3. 如权利要求2所述的胞磷胆碱钠冻干粉针剂，其特征在于，胞磷胆碱钠溶液的装样 量为lmL?2mL。
【专利摘要】本发明属于医药领域，提供了一种胞磷胆碱钠冻干粉针剂，其组分有且仅有胞磷胆碱钠。并公开了该冻干粉针剂的制备方法。该方法所得胞磷胆碱钠冻干粉针剂外形良好，无粉体散射，复溶效果良好，主药纯度高，不易吸潮，质量稳定，提升了药物纯度和用药安全性。
【IPC分类】A61K31-7068, A61P25-28, A61K9-19
【公开号】CN104523739
【申请号】CN201410840482
【发明人】张贵民, 董其松, 李娜
【申请人】山东新时代药业有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月30日