一种地西他滨冻干制剂的制备方法及其产品的制作方法
【技术领域】
[0001] 发明属于医药技术领域，具体涉及地西他滨冻干制剂的制备方法、以及由所述方 法制得的广品。
【背景技术】
[0002] 地西他滨为天然核苷2' -脱氧胞苷类似物，其化学名称为：1-(e-D-2-脱氧核 糖）_4_氨基-1，3, 5-二嘆-2 (IH)-酮。地西他滨是一种化疗药物，临床报告显不其对血液 性恶性癌变及实体瘤具有广谱抗肿瘤活性。具体而言，地西他滨是一类低甲基化试剂，其具 有独特的作用机制：地西他滨经磷酸化后，直接掺入至DNA甲基转移酶中，使DNA甲基化，导 致细胞分化或凋亡，从而发挥抗肿瘤作用；它在体外不能抑制DNA的合成，而在肿瘤细胞内 能引发低甲基化，且具有维持基因的相关细胞分化和增殖控制的功能；相对而言，非增殖细 胞对地西他滨不敏感。
[0003]地西他滨首次合成于1964年，由SuperGen公司研发并由MGIPHARMA公司上市， 商品名Dacogen，为注射剂。2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市，2008年 获得国家食品药品监管局（CFDA)批准，免临床试验直接上市，主要用于治疗原发性和继发 性骨髓增生异常综合症（MDS)的罕见病。
[0004] 地西他滨略溶于水，在水中的溶解度较低。此外，地西他滨在水溶液中稳定性很 差，极易发生降解，转化为无活性的同分异构体形式。地西他滨水溶液在室温条件下放置 时，有关物质激增。上述这些问题大大限制了地西他滨制剂车间生产的扩大化。
[0005] 为了提高地西他滨在水中的溶解度及地西他滨水溶液的稳定性，现有技术提出了 多种技术方案，然而，现有技术方案(例如，在中国专利申请CN102688199B、CN102319222B 和CN101361718A等中所公开的技术方案）在制剂过程中大多使用了有机溶剂。本领域技 术人员已知的是，由于含有有机溶剂，使得在预冻过程中、甚至在-45°C以下也很难冻实，并 且抽真空时易出现喷瓶现象；有机溶剂对冻干机也有一定的损坏作用；另一方面，有机溶 剂可能对人体产生副作用、甚至毒害，不适宜于临床安全使用。美国专利US2006128653公 开了将地西他滨和环糊精结合成包合物的技术方案，环糊精把药物包在里面，从而避免地 西他滨与水接触发生降解。但大量的研宄证明，环糊精具有一定的肾毒性，在制剂过程中也 应当尽量避免使用。
【发明内容】
[0006] 为解决上述问题，本发明提供了一种地西他滨冻干制剂的制备方法，所述方法包 括以下步骤： a) 将处方量的注射用水置于配料罐中，向其中加入处方量的pH调节剂，搅拌溶解后开 启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在0~8°C; b) 转移出50%的上述pH缓冲液，在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的地西 他滨，保持罐内温度为〇~8°C，使用高速乳匀机、在搅拌速率大于或等于1000 Orpm条件下， 将其搅拌分散均匀； C)将转移出的pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液；d)所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥、真空压塞、出箱、乳盖、全检、合格后包装， 得到产品。
[0007] 另一方面，本发明还提供了由上述方法制备得到的产品。
[0008] 本发明的地西他滨冻干制剂的制备方法工艺简单，有效地缩短了地西他滨的溶解 时间，解决了大生产过程中批量扩大溶解时间过长的问题，并且大大提高了地西他滨冻干 制剂的稳定性，更适合于工业化大生产。此外，由本发明的制备方法得到的地西他滨冻干制 剂产品不含有机溶剂等其它添加剂，更具安全性；相对于传统制剂，本发明的地西他滨冻干 制剂在制备过程中更加稳定，有关物质含量更低，质量更高，并且避免了由药物降解造成的 疗效降低的缺陷，从而避免了由降解产生的有关物质给患者用药安全带来的隐患。
【具体实施方式】
[0009] 在本发明的实施方式中，本发明涉及一种地西他滨冻干制剂的制备方法，所述方 法包括以下步骤： a) 将处方量的注射用水置于配料罐中，向其中加入处方量的pH调节剂，搅拌溶解后开 启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在0~8°C; b) 转移出50%的上述pH缓冲液，在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的地西 他滨，保持罐内温度为〇~8°C，使用高速乳匀机、在搅拌速率大于或等于1000 Orpm条件下， 将其搅拌分散均匀； c) 将转移出的pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液； d) 所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥、真空压塞、出箱、乳盖、全检、合格后包装， 得到产品。
[0010] 在上述制备方法中，所述地西他滨可以为过60目筛、100目筛、或经微粉化处理的 细粉，优选为微粉化的地西他滨，其中，微粉化的地西他滨的平均粒径为2~10ym。所述pH 调节剂为磷酸二氢钾和氢氧化钠。并且，各组分的重量比为：地西他滨：磷酸二氢钾：氢氧 化钠=25:34:5. 8。
[0011] 在上述步骤a)中，所述pH缓冲液的温度优选保持在1~4°C。
[0012] 在上述步骤b)中，所述高速乳匀机的转速优选大于或等于20000rpm、更优选大于 或等于25000rpm。并且所述配料罐内的温度优选保持在1~4°C。
[0013] 在上述步骤c)中，优选对药液的pH值进行监测，如有必要，可使用0.lmol/L盐酸 溶液或〇.lmol/L氢氧化钠溶液将其pH值调节至6. 8~7. 0。
[0014] 在上述步骤d)中，优选使用经0.22ym滤芯过滤的压缩空气，使所述药液通过 0. 45ym预过滤滤芯、0. 22ym除菌过滤滤芯，并在无菌区收料间通过0. 22ym终端滤芯过 滤进行过滤。所述药液在进行冷冻干燥前，其温度优选保持在1~4°C。优选在整个冷冻干 燥过程中充入氮气、更优选在冷冻干燥结束前5分钟充入氮气。
[0015] 另一方面，本发明还涉及由上述方法制备得到的地西他滨冻干制剂。
[0016] 所述地西他滨冻干制剂由地西他滨和pH缓冲剂组成。所述地西他滨可以为过 60目筛、100目筛、或经微粉化处理的细粉，优选为微粉化的地西他滨。所述pH调节剂为 磷酸二氢钾和氢氧化钠。并且，各组分的重量比为：地西他滨：磷酸二氢钾：氢氧化钠 =25:34:5.8。
[0017] 下面将通过实施例，对本发明优选的实施方式进行详细描述。本领域技术人员可 以理解的是，以下实施例仅仅是为了对本发明进行说明而提出，并不旨在对本发明的保护 范围进行限制，在未背离如所附权利要求书中公开的本发明范围和精神的情况下，可进行 各种修改、变型或等同调整，并且任何以及所有修改、变型或等同调整均应被认为处于本发 明的范围之内。 实施例
地西他滨冻干制剂的制备工艺： a) 将处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠加入至处方量的注射用水中，搅拌至完全溶解，开 启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在1~4°C; b) 转移出50%的上述pH缓冲液，在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的微粉 化地西他滨(平均粒径为2~10ym)，保持罐内温度为]-4°C，使用高速乳匀机、在1000 Orpm 的搅拌速率下搅拌分散均匀； c) 将转移出的pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液，所述药 液的pH值为7. 0 ; d) 所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥(在冷冻干燥结束前5分钟充入氮气)、真空 压塞、出箱、乳盖、全检、合格后包装，得到产品。
[0019] 实施例2 处方同实施例1，将处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠加入至处方量的注射用水中，搅拌 至完全溶解，开启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在1~4°C;转移出50%的上