述pH缓冲液， 在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的过60目筛的地西他滨细粉，保持罐内温度 为1~4°C，使用高速乳匀机、在25000rpm的搅拌速率下搅拌分散均匀；将转移出的pH缓冲 液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液，所述药液的pH值为6. 8 ;所述药液 经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥(在冷冻干燥结束前5分钟充入氮气)、真空压塞、出箱、乳盖、 全检、合格后包装，得到产品。
[0020] 实施例3 处方同实施例1，将处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠加入至处方量的注射用水中，搅拌 至完全溶解，开启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在1~4°C;转移出50%的上述pH缓冲液， 在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的微粉化地西他滨(平均粒径为2~10ym)，保 持罐内温度为1~4°C，使用高速乳匀机、在20000rpm的搅拌速率下搅拌分散均匀；将转移出 的pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液，所述药液的pH值为7.O; 所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥(冷冻干燥的全过程均充氮气)、真空压塞、出箱、乳 盖、全检、合格后包装，得到产品。
[0021] 对比实施例1 处方同实施例1，将处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠加入至处方量的注射用水中，搅拌 至完全溶解，开启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在1~4°C;转移出50%的上述pH缓冲液， 在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的微粉化地西他滨(平均粒径为2~10ym)，保 持罐内温度为1~4°C，使用恒速搅拌机、在60rpm的搅拌速率下搅拌分散均匀；将转移出的 pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液，使用0.lmol/L盐酸溶液或 0.lmol/L氢氧化钠溶液将其pH值调节至7. 0 ;所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥(在 冷冻干燥结束前5分钟充入氮气)、真空压塞、出箱、乳盖、全检、合格后包装，得到产品。
[0022] 对比实施例2 处方同实施例1，将处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠加入至处方量的注射用水中，搅拌 至完全溶解，开启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在1~4°C;转移出50%的上述pH缓冲液， 在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的微粉化地西他滨(平均粒径为2~10ym)，保 持罐内温度为1~4°C，使用高速乳匀机、在20000rpm的搅拌速率下搅拌分散均匀；将转移出 的PH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液，所述药液的pH值为7. 0 ; 所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥(冷冻干燥的全过程均未充入氮气)、真空压塞、出 箱、乳盖、全检、合格后包装，得到产品。
[0023] 对比实施例3 处方同实施例1，将处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠加入至80%处方量的注射用水中， 搅拌溶解得到辅料溶液；将辅料溶液降温至2~8°C，量取I. 5L的辅料溶液，加入处方量的微 粉化粒径为IOym地西他滨原料，2~8°C条件下低温水浴超声；将主药乳状溶液加至辅料溶 液中，搅拌至主药完全溶解，补注射用水至全量，搅拌均匀，得冻干前制剂溶液；灌装、冻干、 真空压塞、出箱、乳盖、全检、合格后包装，得到产品。
[0024] 对比实施例4
将处方量的微粉化地西他滨(平均粒径为2~10ym)缓慢加入无水乙醇，搅拌至分散均 匀，转移至由处方量的磷酸二氢钾和氢氧化钠以及水配制的PH缓冲液中，开启冷冻机，使 药液保持在1~4°C，搅拌至完全溶解，使用0.lmol/L盐酸溶液或0.lmol/L氢氧化钠溶液将 其pH值调节至7. 0 ;所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥(在冷冻干燥结束前5分钟充 入氮气)、真空压塞、出箱、轧盖、全检、合格后包装，得到产品。
[0025] 实验实施例1 根据进口注册标准JX20080043规定的方法，对实施例1-3以及对比实施例1-4所得到 的最终产品的有关物质、含量、水分以及有机残留等指标进行考察，并观察各个样品的溶解 现象和冻干现象，结果如下表1所示： 表1
由表1可以看出，本发明的产品总杂均控制在0. 35%以下，溶解迅速，并且产品呈疏松 块状，冻干过程无异常，安全性和稳定性更高；尤其与对比实施例4的样品相比，不存在有 机残留问题，并且在冷冻干燥过程中避免了预冻过程耗时长的缺点及喷瓶现象；工艺简单， 更有利于工业化大批量生产。
[0026] 实验实施例2 在40±2°C、RH75±5%条件下，对本发明实施例1和3、以及对比实施例2中所得到的 产品的稳定性进行考察，结果如下表2所示： 表2
由表2可以看出，本发明的产品即使存放6个月，仍能在35秒内复溶，并且总杂控制在 0. 61%以下，稳定性良好；而对比实施例2由于在冷冻干燥过程中未充入氮气，所得产品在 存放6个月后需67秒才能完全溶解，并且总杂高达2. 36%，较不稳定。此外，本发明人还特 别发现，仅仅在冷冻干燥结束前5分钟充入氮气，即可达到增加产品稳定性的目的，从而避 免了全程充入氮气造成的资源浪费。
【主权项】
1. 一种地西他滨冻干制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤： a) 将处方量的注射用水置于配料罐中，向其中加入处方量的pH调节剂，搅拌溶解后开 启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在0~8°C; b) 转移出50%的上述pH缓冲液，在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的地西 他滨，保持罐内温度为〇~8°C，使用高速乳匀机、在搅拌速率大于或等于1000 Orpm条件下， 将其搅拌分散均匀； c) 将转移出的pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液； d) 所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥、真空压塞、出箱、乳盖、全检、合格后包装， 得到产品。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤b)中，所述高速乳匀机的转速 大于或等于20000rpm。3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤b)中，所述高速乳匀机的转速 大于或等于25000rpm。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述地西他滨为过60目筛、100目筛、 或经微粉化处理的细粉。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为磷酸二氢钾和氢氧化 钠。6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，地西他滨、磷酸二氢钾和氢氧化钠的 重量比为25:34:5. 8。7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述药液进行冷冻干燥前，所述配 料罐内的物料保持在1~4°C。8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤c)中，所述药液的pH值为 6. 8~7. 0〇9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤d)中，在整个冷冻干燥过程中 充入氮气，优选在冷冻干燥结束前5分钟充入氮气。10. 由权利要求1-9中任一项所述的制备方法所制备得到的产品。
【专利摘要】本发明提供了一种地西他滨冻干制剂的制备方法，所述方法大大缩短了难溶性地西他滨在水中的溶解分散时间，并显著提高了制剂的稳定性，所述方法工艺简单、更有利于工业化大生产。此外，本发明还提供了由本发明的制备方法制备得到的地西他滨冻干制剂产品，所述产品在制备过程中未引入有机溶剂等其它添加剂，从而具有更高的安全性和稳定性。
【IPC分类】A61P35/00, A61K9/19, A61J3/02, A61K31/706, A61P35/02
【公开号】CN104887632
【申请号】CN201510269470
【发明人】张传力, 于淑香, 温树启, 尹璐, 欧仁珊, 董玉萍, 李东洋
【申请人】连云港杰瑞药业有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月25日