一种稳定的丙泮尼地脂肪乳的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的丙泮尼地脂肪乳。
【背景技术】
[0002] 本发明中的活性成分为丙泮尼地（Propanidid)，其化学结构式如下：
[0003]
[0004] 丙泮尼地是一种短效麻醉剂，其不溶于水，为了增加其水溶性，上市产品Eponol 中采用聚氧乙稀蓖麻油（CremophorEL)做表面活性剂增溶，规格为0.5g: 10ml。聚氧乙稀 蓖麻油作为非离子表面活性剂，主要用于口服制剂、外用制剂和注射剂中，同时也大量应用 于化妆品和兽药中。对于那些溶解度极低，无法通过调节pH值、加入潜溶剂以及包合等手 段达到理想给药浓度的药物，使用以聚氧乙烯蓖麻油为代表的非离子表面活性剂增溶成为 首选。大量实践证明，聚氧乙烯蓖麻油几乎可以增溶大多数难溶性药物，这对于临床前研宄 开发这些药物是特别有利的。通过使用聚氧乙烯蓖麻油可以配制较高浓度的药物溶液，从 而方便进行药理和药效评价及药代动力学研宄。目前，上市的含有聚氧乙烯蓖麻油的注射 剂有抗肿瘤药，如紫杉醇、克兰氟脲、替尼泊胺；镇静药，如地西泮；免疫抑制剂，如环孢素 A;局麻药，如丙泊酚等。
[0005] 聚氧乙烯蓖麻油在各种急性和长期毒性试验中均表现为非毒性和非刺激性，但静 脉注射含聚氧乙烯蓖麻油的制剂后却会出现诸多不良反应。注射聚氧乙烯蓖麻油引起的不 良反应和多种因素有关。聚氧乙烯蓖麻油可以使肥大细胞去颗粒，释放组织胺，或激活补体 导致过敏反应。此外，注射液中的聚氧乙烯蓖麻油与聚氯乙烯塑料管和输液袋接触可浸提 出大量的塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙酯，引发毒性。丙泮尼地注射液中聚氧乙烯蓖麻油的 用量高达20%，后因聚氧乙稀蓖麻油引起的过敏反应而撤市。
[0006]也有文献报道（InternationalJournalofPharmaceutics159 (1997) 191-196) 采用羟丙基e环糊精HP-e-⑶来增加其水溶性。将2g丙泮尼地加入到40ml浓度为42% (w/v)HP-0-CD水溶液中。
[0007] 上述现有技术只是一味的将药物的溶解度提高了，但同时使用了大量的刺激性溶 剂如聚氧乙烯蓖麻油和环糊精，在注射使用时，难免会引起刺激性等不良反应。专利申请 2015100610331提供了一种高安全性的丙泮尼地脂肪乳注射液，并通过调整磷脂酰胆碱和 磷脂酰乙醇胺以及磷脂酰肌醇的用量来增加药物的稳定性。磷脂酰肌醇在蛋黄磷脂中的 含量极低，提取难度很大，并且磷脂酰肌醇的合成难度较大，采用合成的磷脂酰肌醇成本比 较高昂，不同供应商提供的蛋黄磷脂中磷脂酰乙醇胺的含量差异比较大，磷脂酰乙醇胺与 磷脂酰肌醇获得合适的配比比较困难，因此有必要提供一种新的高安全性的丙泮尼地脂肪 乳。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种高安全性的丙泮尼地脂肪乳，并同时解决该药物制剂的 稳定性问题。
[0009] 本发明的丙泮尼地脂肪乳，含有丙泮尼地，注射用油，磷脂酰胆碱（PC)，磷脂酰甘 油（PG)和注射用水，其中各组分的重容百分比如下：
[0010]
[0011] 其中丙泮尼地的重容百分比优选为5. 0-10. 0%w/v，磷脂酰甘油优选为0. 01~ 0. 05%w/v〇
[0012] 上述丙泮尼地脂肪乳，其中还含有磷脂酰乙醇胺，且磷脂酰乙醇胺的重容百分比 小于等于〇? 18%w/v，更优选为0? 06~0? 18%w/v。
[0013] 所述磷脂酰胆碱为天然来源的磷脂酰胆碱及其盐，比如大豆或者蛋黄中提取的 磷脂酰胆碱及其盐，合成的磷脂酰胆碱及其盐或它们的任意组合；所述合成的磷脂酰胆碱 选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱（DSPC)，二油酰基磷脂酰胆碱（DOPC)，二棕榈酰基磷脂酰胆 碱（DPPC)，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱（DMPC)，二癸酰基磷脂酰胆碱DDPC，二月桂酰基磷脂 酰胆碱（DLPC)，二芥酰基磷脂酰胆碱（DEPC)，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱（SOPC)， 1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱（POPC)，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱（MOPC)， 1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱（SPPC)，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱 (SMPC)，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱（PSPC)，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰 胆碱（PMPC)，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱（MSPC)，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基 磷脂酰胆碱（MPPC)或其组合。
[0014] 所述磷脂酰甘油为天然来源的磷脂酰甘油及其盐，合成的磷脂酰甘油及其盐或它 们的任意组合；所述合成的磷脂酰甘油选自二硬脂酰基磷脂酰甘油（DSPG)，二油酰基磷脂 酰甘油（DOPG)，二棕榈酰基磷脂酰甘油（DPPG)，二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油（DMPG)，1_棕 榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油（POPG)，二芥酰磷脂酰甘油（DEPG)，二月桂酰磷脂酰甘油 (DLPG)或其组合。
[0015] 所述磷脂酰乙醇胺为天然来源的磷脂酰乙醇胺及其盐，合成的磷脂酰乙醇胺及其 盐或它们的任意组合；所述合成的磷脂酰乙醇胺选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（DSPE)，二 油酰基磷脂酰乙醇胺（DOPE)，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺（DPPE)，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇 胺（DMPE)，二芥酰磷脂酰乙醇胺（DEPE)，二月桂酰磷脂酰乙醇胺（DLPE)或其组合。
[0016] 所述注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中 链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油 酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合；优选为橄榄油和中链甘油三酯，两者重量比为 1:1〇
[0017] 所述丙泮尼地脂肪乳，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷 酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。
[0018] 所述丙泮尼地脂肪乳，还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘 露糖醇、丙二醇或其组合。
[0019] 本发明提供了上述丙泮尼地脂肪乳的制备方法，包括以下步骤：
[0020] (1)油相的制备：向注射用油中加入丙泮尼地，磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油，搅拌使 其溶解，作为油相；
[0021] (2)初乳的制备：将步骤（1)油相加入含有等渗调节剂注射用水中，高速剪切分 散，形成初乳；
[0022] (3)高压匀化：步骤⑵初乳高压匀化，得精乳；
[0023](4)过滤，灌封，灭菌（F0>8)，即得。
[0024] 本发明所制备的丙泮尼地脂肪乳，具有较好的稳定性，经安全性试验表明，该脂肪 乳溶血性和局部刺激性均符合注射剂的规定。
【具体实施方式】
[0025] 对比例1
[0026]
[0028] 乳剂制备的一般步骤描述如下：
[0029](1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0030] (2)取大豆油和中链甘油三醋，加热至65°C，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和丙泮 尼地，搅拌溶解，作为油相；
[0031] (3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间 lOmin，形成初乳；
[0032] (4)调节初乳pH值7.0~7. 5,加注射用水至全量；
[0033] (5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力lOOObar，3个循环；
[0034] (6)过滤：将精乳经0? 45ym微孔滤膜过滤，灌封；
[0035] (7)湿热灭菌（F0>8)，即得。
[0036] 对比例2
[0037]
[0038] 乳剂制备的一般步骤描述如下：
[0039] (1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0040] (2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65°C，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和丙 泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
[0041] (3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间 lOmin，形成初乳；
[0042] (4)调节初乳pH值7. 0~7. 5,加注射用水至全量；
[0043] (5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
[0044] (6)过滤：将精乳经0? 45ym微孔滤膜过滤，灌封；
[0045] (7)湿热灭菌（F0>8)，即得。
[0046] 对比例3
[0047]
[0048] 乳剂制备的一般步骤描述如下：
[0049] (1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0050] (2)取大豆油和中链甘油三醋，加热至65°C，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和丙泮 尼地，搅拌溶解，作为油相；
[0051] (3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间 lOmin，形成初乳；
[0052] (4)调节初乳pH值7.0~7. 5,加注射用水至全量；
[0053] (5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力lOOObar，3个循环；
[0054] (6)过滤：将精乳经0? 45ym微孔滤膜过滤，灌封；
[0055] (7)湿热灭菌（F0>8)，即得。
[0056] 对比例4
[0057]
[0058] 乳剂制备的一般步骤描述如下：
[0059] (1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0060] (2)取大豆油和中链甘油三醋，加热至65°C，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂 酰乙醇胺和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
[0061] (3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间 10min，形成初乳；
[0062] (4)调节初乳pH值7.0~7. 5,加注射用水至全量；
[0063] (5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力lOOObar，3个循环；
[0064] (6)过滤：将精乳经0? 45ym微孔滤膜过滤，灌封；
[0065] (7)湿热灭菌（F0>8)，即得。
[0066] 实施例1
[0067]
[0068] 乳剂制备的一般步骤描述如下：
[0069] (1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0070] (2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65°C，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和丙泮 尼地，搅拌溶解，作为油相；
[0071] (3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间 lOmin，形成初乳；
[0072] (4)调节初乳pH值7. 0~7. 5,加注射用水至全量；
[0073] (5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
[0074] (6)过滤：将精乳经0? 45ym微孔滤膜过滤，灌封；
[0075] (7)湿热灭菌（F0>8)，即得。
[0076] 实施例2
[0077]
[0079] 乳剂制备的一般步骤描述如下：
[0080] (1)取注射用水，加热至65°C，加入甘油溶解，作为水相；
[0081] (2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65°C，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和丙泮 尼地，搅拌溶解，作为油相；
[0082] (3)在高速剪切下，将油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，时间 lOmin，形成初乳；
[0083] (4)调节初乳pH值7. 0~7. 5,加注射用水至全量；
[0084] (5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力lOOObar，3个循环；
[0085] (6)过滤：将精乳经0