专利名称：稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种稳定的药物静脉注射液及其制备方法，具体涉及一种盐酸替罗非 班注射液及其制备方法。
背景技术：
替罗非班(英文名=Tirofikm)是一种非肽类的血小板糖蛋白(GP)II b/IIIa受 体拮抗剂，具有抗血小板聚集的作用。其化学名称为N-(丁基磺酰基)-044-(4-哌啶基) 丁基]-L-酪氨酸，药学上多使用其盐酸盐-水合物，即盐酸替罗非班，其结构式为盐酸替罗非班为血小板抑制剂的盐类化合物。主要用于治疗急性冠脉综合症病 人，也适用于冠脉缺血综合证病人进行冠脉血管成形术或冠脉内粥样斑块切除术，盐酸替 罗非班可减少死亡、心肌梗死、难冶性心肌缺血/血运重建的复合终点事件的发生率。本品 注射剂于1998年5月首先在美国上市，上市剂型为以氯化钠为等渗调节剂的注射用浓溶液 和大输液，规格有50ml 12. 5mg、250ml 12. 5mg和500ml 25mg，上市说明书记载了该 药的详细处方。中国专利CN1158107C公开了使用柠檬酸(又名枸橼酸)盐缓冲剂优于磷酸盐缓 冲剂，含有盐酸替罗非班的柠檬酸盐组合物稳定性达18个月以上，而使用磷酸盐缓冲剂在 储存M个月以后溶液内即可见粒径大于50 μ m的颗粒。中国专利CN1322863C公开了用盐 酸代替柠檬酸缓冲盐PH调节剂，该组方的稳定性指标优于使用盐缓冲液组方。我们在对注射剂一些常用的pH调节剂的研究中发现，使用盐酸作为pH调节剂时， 盐酸替罗非班注射液灭菌前后PH有一定程度的变化；而采用缓冲溶液时，在灭菌前后其pH 变化较小。此外，在对使用不同缓冲盐的注射液进行不溶性微粒和可见异物检查时，本发明 处方制备注射液的可见异物和不溶性微粒就明显少于其它PH调节剂或缓冲盐体系的注射 液。本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种更为稳定的盐酸替 罗非班注射液，我们在对使用不同PH缓冲液或调节剂的盐酸替罗非班注射液稳定性研究 中发现，使用醋酸/醋酸盐缓冲液能够制备一种灭菌后PH变化较小，且更加稳定的盐酸替 罗非班注射液。本发明的注射液由药学可接受量的盐酸替罗非班、药学可接受量的渗透压调节 剂，药学可接受量的PH缓冲液，药学可接受量的pH调节剂和水组成
发明内容
盐酸替罗非班在临床上需要长时间滴注或推注，故一般采取大容量注射液的制剂 形式，以方便临床应用，目前常用的浓度(以替罗非班计)为2. 5mg/ml 25mg/ml。常用的 渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘油等，用量为使注射液达到生理等渗状态。本发明试验的缓冲盐或酸为枸橼酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、醋酸盐和盐酸，上述的 几种试剂均可以在一定程度上是盐酸替罗非班注射液达到一定时间的稳定，其优选的PH 缓冲液为醋酸/醋酸盐缓冲液，常用醋酸/醋酸钠缓冲液，配置PH缓冲液的醋酸溶液的浓 度没有特殊要求，但是为方便溶液配制和注射液的制备，通常选取的浓度为0. 1 0. 5mol/ L，pH缓冲液中醋酸钠的浓度为0. 3mg/ml 0. 9mg/ml。pH调节剂通常根据pH缓冲液的要 求选择，在本发明中采用醋酸或氢氧化钠溶液调整PH值，用量以使注射液pH值在5. 7至 6. 3之间。本发明中含醋酸/醋酸钠缓冲液的注射液采用以下方法制备(1)称取处方量的 氯化钠、醋酸钠，量取处方量的0. 2mol/L醋酸；溶解于50%处方量的注射用水中，搅拌溶解 完全；用0.2%活性炭，50°C 60°C保温搅拌30分钟，脱炭，滤过；(2)另取45%处方量的的 注射用水将处方量的主药溶解完全；C3)将上述滤液与主药溶液混勻，并加注射用水近全 量，超滤除热原；测定中间体，含量合格后，用0. 2mol/L醋酸或0. 2mol/L氢氧化钠调节pH 值至5. 7 6. 3，加注射用水至全量；灌封；121°C灭菌20 30分钟，即得。在长期稳定性研究中发现，本发明(醋酸/醋酸钠缓冲液)制备的盐酸替罗非班 注射液比以其它缓冲盐(磷酸盐、酒石酸盐等)或PH调节剂制备的盐酸替罗非班注射液具 有更好的稳定性，主要体现在注射液的可见异物和不溶性微粒检查项。采用醋酸/醋酸钠 缓冲液制备酸替罗非班注射液具有可见异物和不溶性微粒总体数均少于其它缓冲液或PH 调节剂制备的盐酸替罗非班注射液的优势。虽然在保存较短时间(0至6月)内，这种优劣 表现并不明显，其可见异物和不溶性微粒数并不都比其它处方制备的注射液少；但如果保 存较长的时间(如18月以后)，这种优劣就十分明显，在对18月、24月、36月的盐酸替罗非 班注射液进行不溶性微粒和可见异物检查时，本发明处方制备的注射液的可见异物和不溶 性微粒就明显少于其它PH调节剂注射液；特别是在对36月各处方不溶性微粒检查时，只有 本发明处方制备的注射液不溶性检查符合中国药典规定(依据中国药典2010年版二部附 录IX C不溶性微粒检查法规定标示装量> IOOml静脉用注射液，除另有规定外，每Iml 中含10 μ m以上的微粒数不得过25粒，含25 μ m以上的微粒数不得过3粒)，其它pH调节 剂注射液均存在可见异物和不溶性微粒均不合格情况发生。通过上述不同pH调节剂或缓冲溶液的处方制备盐酸替罗非班注射液长期稳定性 比较研究，认为本发明中以醋酸/醋酸钠为缓冲体系制备的盐酸替罗非班注射液具有更好 的稳定性，可以提高该注射液的有效期与安全性。
附图1 不同处方制备注射液不溶性微粒(> 10 μ m)比较附图2 不同处方制备注射液不溶性微粒(> 25 μ m)比较
具体实施例方式本发明的有效效果可通过以下实例来说明。
1对比实施例1 含磷酸盐缓冲剂的注射液处方(处方1)盐酸替罗非班5.62g氯化钠900g磷酸氢二钠60g0. 2mol/L 磷酸二氢钠400mL注射用水至100L共制备注射液1000瓶制备工艺药液配制称取处方量的氯化钠、磷酸氢二钠，量取处方量的0. 2mol/L磷酸二氢 钠；溶解于50%注射用水中，搅拌溶解完全；用0. 2%活性炭，50°C 60°C保温搅拌30分 钟，脱炭，滤过；另取45%的注射用水将处方量的主药溶解完全；将上述两种溶液混勻，超 滤除热原；检测半成品含量应为标示量的95.0% 105.0%。测定pH值，用0. 2mol/L磷酸 二氢钠或0. 2mol/L氢氧化钠调节pH值至5. 7 6. 3，加注射用水至全量；用0. 45 μ m微孔 滤膜过滤，检查澄明度合格后，滤液交灌装组。灌装灌装用的输液瓶用注射用水洗净，烘干。同时丁基胶塞用注射水漂洗干净，将上述 配制好的药液加入注射液灌装机，灌装于输液瓶中，盖塞后，压制复合铝盖。灭菌将盖好的输液瓶放入灭菌柜中进行热压灭菌，灭菌温度121°C，灭菌时间20分钟， 灯检合格，包装，即可。2对比实施例2 含枸橼酸盐缓冲剂的注射液(处方2)盐酸替罗非班5.62g氯化钠900g枸橼酸钠60g0. 2mol/L 枸橼酸400mL注射用水至100L共制备注射液1000瓶制备工艺药液配制称取处方量的氯化钠、枸橼酸钠，量取处方量的0. 2mol/L枸橼酸；溶 解于50%注射用水中，搅拌溶解完全；用0. 2%活性炭，50°C 60°C保温搅拌30分钟，脱 炭，滤过；另取45%的注射用水将处方量的主药溶解完全；将上述两种溶液混勻，超滤除热 原；检测半成品含量应为标示量的95.0% 105.0%。测定pH值，用0. 2mol/L枸橼酸或 0. 2mol/L氢氧化钠调节pH值至5. 7 6. 3，加注射用水至全量；用0. 45 μ m微孔滤膜过滤， 检查澄明度合格后，滤液交灌装组。其余工艺同实施例1。3对比实施例3 含酒石酸盐缓冲剂的注射液(处方3)盐酸替罗非班5.62g氯化钠900g酒石酸钠60g
0. 2mol/L 酒石酸 400mL注射用水至 100L共制备注射液 1000 瓶制备工艺药液配制称取处方量的氯化钠、酒石酸钠，量取处方量的0. 2mol/L酒石酸；溶 解于50%注射用水中，搅拌溶解完全；用0. 2%活性炭，50°C 60°C保温搅拌30分钟，脱 炭，滤过；另取45%的注射用水将处方量的主药溶解完全；将上述两种溶液混勻，超滤除热 原；检测半成品含量应为标示量的95.0% 105.0%。测定pH值，用0. 2mol/L酒石酸或 0. 2mol/L氢氧化钠调节pH值至5. 7 6. 3，加注射用水至全量；用0. 45 μ m微孔滤膜过滤， 检查澄明度合格后，滤液交灌装组。其余工艺同实施例1。4对比实施例4 含盐酸的注射液(处方4)盐酸替罗非班5.62g氯化钠900g0. 2mol/L 盐酸400ml注射用水至100L共制备注射液1000瓶制备工艺药液配制称取处方量的氯化钠，量取处方量的0. 2mol/L盐酸；溶解于50%注射 用水中，搅拌溶解完全；用0. 2%活性炭，50°C 60°C保温搅拌30分钟，脱炭，滤过；另取 45%的注射用水将处方量的主药溶解完全；将上述两种溶液混勻，超滤除热原；检测半成 品含量应为标示量的95. 0% 105. 0%。测定pH值，用0. 2mol/L盐酸或0. 2mol/L氢氧化 钠调节PH值至5. 7 6. 3，加注射用水至全量；用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，检查澄明度合格 后，滤液交灌装组。其余工艺同实施例1。5实施例5 含醋酸盐缓冲液的注射液(处方5)盐酸替罗非班5. 62g氯化钠900g醋酸钠60g0. 2mol/L 醋酸400mL注射用水至100L共制备注射液1000瓶制备工艺药液配制称取处方量的氯化钠、醋酸钠，量取处方量的0. 2mol/L醋酸；溶解于 50%注射用水中，搅拌溶解完全；用0. 2%活性炭，50°C 60°C保温搅拌30分钟，脱炭，滤 过；另取45%的注射用水将处方量的主药溶解完全；将上述两种溶液混勻，超滤除热原；检 测半成品含量应为标示量的95. 0% 105. 0%。测定pH值，用0. 2mol/L醋酸或0. 2mol/L 氢氧化钠调节PH值至5. 7 6. 3，加注射用水至全量；用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，检查澄明 度合格后，滤液交灌装组。
其余工艺同实施例1。二、盐酸替罗非班注射液不同的灭菌条件下pH变化情况
权利要求
1.一种稳定的盐酸替罗非班注射液，由药学可接受量的盐酸替罗非班、药学可接受量 的渗透压调节剂，药学可接受量的PH缓冲液，药学可接受量的pH调节剂和水组成。
2.权利要求1所述的盐酸替罗非班注射液，其特征在于pH缓冲液为酒石酸/酒石酸盐 或醋酸/醋酸盐缓冲液。
3.权利要求2所述的盐酸替罗非班注射液，其特征在于pH缓冲液为醋酸/醋酸盐缓冲液。
4.权利要求3所述的盐酸替罗非班注射液，其特征在于pH缓冲液为醋酸/醋酸钠缓冲液。
5.权利要求4所述的盐酸替罗非班注射液，其特征在于配置pH缓冲液的醋酸溶液的浓 度为0. 1 0. 5mol/L, pH缓冲液中醋酸钠的浓度为0. 3mg/ml 0. 9mg/ml。
6.权利要求5所述的盐酸替罗非班注射液，其特征在于配置pH缓冲液的醋酸溶液的浓 度为0. 2mol/L，注射液中醋酸钠的浓度为0. 6mg/ml。
7.权利要求3或4或5或6所述的盐酸替罗非班注射液，其特征在于pH调节剂为 0. 2mol/L醋酸溶液或0. 2mol/L氢氧化钠溶液，pH值为5. 7 6. 3。
8.权利要求7所述的盐酸替罗非班注射液，其特征在于渗透压调节剂为氯化钠。
9.权利要求1所述的盐酸替罗非班注射液的制备方法，其特征在于该方法包括以下 过程称取处方量氯化钠、PH缓冲盐，溶解于50%处方量的注射用水中，搅拌溶解完全；用 0. 2%活性炭，50°C 60°C保温搅拌30分钟，脱炭，滤过；另取45%处方量的的注射用水将 处方量的主药溶解完全；将上述滤液与主药溶液混勻，并加注射用水近全量，超滤除热原； 测定PH值，用与pH缓冲盐相应的酸或碱调节pH值至5. 7 6. 3，加注射用水至全量；灌封； 121°C灭菌20 30分钟，即得。
10.权利要求9所述的盐酸替罗非班注射液的制备方法，其特征在于该方法包括以下 过程a)称取处方量氯化钠、酒石酸钠，溶解于50%处方量的注射用水中，搅拌溶解完全；用 0. 2%活性炭，50°C 60°C保温搅拌30分钟，脱炭，滤过；b)另取45%处方量的的注射用水将处方量的主药溶解完全；c)将上述滤液与主药溶液混勻，并加注射用水近全量，超滤除热原；d)测定pH值，用0.2mol/L酒石酸钠或0. 2mol/L氢氧化钠调节pH值至5. 7 6. 3，加 注射用水至全量；e)灌封；121°C灭菌20 30分钟，即得。
11.权利要求10所述的盐酸替罗非班注射液的制备方法，其特征在于该方法包括以下 过程a)称取900g氯化钠、60g酒石酸钠，溶解于50L注射用水中，搅拌溶解完全；用0.2% 活性炭，50°C 60°C保温搅拌30分钟，脱炭，滤过；b)另取45L注射用水将5.62g主药溶解完全；c)将上述滤液与主药溶液混勻，并加注射用水近全量，超滤除热原；d)测定pH值，用0.2mol/L酒石酸或0. 2mol/L氢氧化钠调节pH值至5. 7 6. 3，加注 射用水至全量100L ；e)灌封；121°C灭菌20 30分钟，即得。
12.权利要求9所述的盐酸替罗非班注射液的制备方法，其特征在于该方法包括以下 过程a)称取处方量氯化钠、醋酸钠，溶解于50%处方量的注射用水中，搅拌溶解完全；用 0. 2%活性炭，50°C 60°C保温搅拌30分钟，脱炭，滤过；b)另取45%处方量的的注射用水将处方量的主药溶解完全；c)将上述滤液与主药溶液混勻，并加注射用水近全量，超滤除热原；d)测定pH值，用0.2mol/L醋酸或0. 2mol/L氢氧化钠调节pH值至5. 7 6. 3，加注射 用水至全量；e)灌封；121°C灭菌20 30分钟，即得。
13.权利要求12所述的盐酸替罗非班注射液的制备方法，其特征在于该方法包括以下 过程a)称取900g氯化钠、60g醋酸钠，溶解于50L的注射用水中，搅拌溶解完全；用0.2% 活性炭，50°C 60°C保温搅拌30分钟，脱炭，滤过；b)另取45L注射用水将5.62g盐酸替罗非班溶解完全；c)将上述滤液与主药溶液混勻，并加注射用水近全量，超滤除热原；d)测定pH值，用0.2mol/L醋酸或0. 2mol/L氢氧化钠调节pH值至5. 7 6. 3，加注射 用水至全量；e)灌封；121°C灭菌20 30分钟，即得。
全文摘要
本发明公开了一种稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法，该注射液的包含盐酸替罗非班、氯化钠、pH缓冲液、水。其特征在于，制备方法的主要步骤为先配置含氯化钠的pH缓冲液，再加入主药，后调整pH。用此方法制备的盐酸替罗非班注射液，灭菌后成品的pH值变化较小，且长期贮藏过程中，产生的可见异物和不溶性微粒均较小，增加药物静脉注射的安全性。
文档编号A61K9/08GK102125519SQ201110046858
公开日2011年7月20日 申请日期2011年2月28日 优先权日2011年2月28日
发明者张建兵, 徐兵勇, 潘迎锋, 牛童, 王木兰 申请人:正大青春宝药业有限公司, 高拓耀业(北京)科技有限公司