专利名称：2-(2,3-二甲基苯基)丙二酸二酯,其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，尤其是一种合成适用于重病监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人镇静的盐酸右美托咪啶中间体1- ，3-二甲基苯基)乙醇的制备方法。盐酸右美托咪啶(英文名dexmedetomidine hydrochloride ；化学名 (R)-4-[l42，3-二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑单盐酸盐)为高效、高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，具有剂量依赖性的镇静、镇痛、抗焦虑、交感神经抑制等作用，副作用少而轻，已于1999年在美国批准用于重症监护病房(I⑶)成人的镇静、镇痛，并已在神经外科手术，用于术前用药、全麻辅助药、术后镇痛，治疗撤药反应等诸多临床实践中获得成功应用。1-(2，3-二甲基苯基)乙醇⑴是合成盐酸右美托咪啶的中间体，文献(中国医药工业杂志，2008，39 (6) =467-469)报道以2，3-二甲基苯甲酸(II)为起始原料，经LiAlH4还原成0，3_ 二甲基苯基)甲醇(VII)，用活性二氧化锰氧化为2，3_ 二甲基苯甲醛(VIII)， 再与格氏试剂甲基碘化镁发生格氏反应制得1- ，3-二甲基苯基)乙醇(I)。该法中第一步用LiAlH4还原以及最后一步用格氏试剂甲基碘化镁发生格氏反应均需要严格的无水条件，且试剂价格昂贵、易燃易爆，操作不友好，使得合成1- ，3-二甲基苯基)乙醇(I)的成本增加，而且活性二氧化锰需现制现用，对环境不友好。因此，上述合成1- ，3-二甲基苯基)乙醇(I)工艺中，主要存在的技术问题如上所述，反应条件苛刻，附加试剂成本昂贵、操作不便等，不适于工业生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种1- ，3-二甲基苯基)乙醇(I)的制备方法，以克服上述现有技术存在的缺陷，提供更有利于工业化生产的合成方法。本发明的思路是通过下述技术方案来实现的。将2，3_ 二甲基苯甲酸(II)酰氯化为2，3_ 二甲基苯甲酰氯(III)后，在三乙胺及无水氯化镁存在下与丙二酸二酯(IV)反应制得2-O，3-二甲基苯基)丙二酸二酯(V)，V 用硫酸水解制得1-O，3-二甲基苯基)乙酮(VI)，再经还原剂还原制得1-O，3-二甲基苯基)乙醇(I)。其反应式如下
权利要求
1.2-O，3-二甲基苯基)丙二酸二酯，如式(V)所示，
2.权利要求1所述2-O，3-二甲基苯基)丙二酸二酯的制备方法，其反应式如下 酰氯化
3. —种1- ，3-二甲基苯基)乙醇的制备方法，其反应式如下
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所用的酰氯化试剂为二氯亚砜或草酰氯。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所用的酰氯化试剂为二氯亚砜。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，合成式(V)所示2- ，3-二甲基苯基)丙二酸二酯所用的有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、乙醚、异丙醚、甲叔醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或其混合溶剂。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于合成式(V)所示2- ，3-二甲基苯基)丙二酸二酯所用的有机溶剂是乙酸乙酯。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，将式(VI)所示1- ，3-二甲基苯基)乙酮还原为式(I)所示1- ，3-二甲基苯基)乙醇所用的还原剂为金属硼氢化物、金属氢化物，或者加氢催化剂与氢供体的组合。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，将式(VI)所示1-O，3-二甲基苯基)乙酮还原为式(I)所示1- ，3-二甲基苯基)乙醇所用的还原剂为金属硼氢化物。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
全文摘要
本发明公开了一种2-(2，3-二甲基苯基)丙二酸二酯，其制备方法及其用于合成盐酸右美托咪啶的中间体1-(2，3-二甲基苯基)乙醇的用途，本发明是以2，3-二甲基苯甲酸为起始原料，经酰氯化制成2，3-二甲基苯甲酰氯后，在三乙胺及无水氯化镁存在下与丙二酸二酯反应制得2-(2，3-二甲基苯基)丙二酸二酯，所述2-(2，3-二甲基苯基)丙二酸二酯用硫酸水解制得1-(2，3-二甲基苯基)乙酮，再经还原剂还原制得1-(2，3-二甲基苯基)乙醇。本发明方法操作简便、原材料价廉易得、反应条件温和、所得终产品纯度高，无需特别分离纯化，适于规模化生产。
文档编号C07C69/738GK102249921SQ20101017440
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月17日 优先权日2010年5月17日
发明者蔡继东, 袁培斋, 邱友春, 郑美葭 申请人:上海升华医药科技有限公司