专利名称：一种合成缬沙坦的改进方法
技术领域：
本发明涉及一种合成缬沙坦的改进方法，属化工和化学医药领域。
背景技术：
缬沙坦(Valsartan)，中文名(S)_N_ (1_ 戊酰基)N-[4_[2_ (1H-四氮唑 _5_ 基)苯 基]苄基]-L-缬氨酸，是一种非肽类的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)，由瑞士诺华公司 开发成功后 ，首先在德国上市。1996年12月获得美国FDA批准，1997年在美国上市，商品 名为Diovan，1998年诺华公司的缬沙坦在中国获得注册，商品名为代文。缬沙坦在美国拥 有的专利将在2012年3月12失效。美国专利US5399578A提到的制备方法是化合物4(N-[(2，-氰基_1，1，-联 苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)与二氯甲烷与三乙胺混合，然后与戊酰氯反应，得 到化合物5 (N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯)，然后和叠 氮钠，在三丁基氯化锡的催化下反应40小时以上而得。由于采用了含锡的试剂，残留的锡 会一直带到最终的产品中，而有机锡化合物又是一种毒性很强的化合物，按照药物ICH要 求，在成品中有机锡化合物应在lppmm，非常难以控制。中国专利公开号CN101270096A提到对上述方法进行了改进，取消使用卤代烷基 锡化合物参与反应，改用在三乙胺盐酸盐的存在下，化合物5与叠氮酸的金属盐反应，最终 产品中，的确没有锡化合物，但是同时也产生一系列的问题，如该三乙胺盐酸盐工艺的产品 质量没有三丁基氯化锡工艺好，收率也低，特别是产品中光学异构体高，很难降低光学异构 体含量。
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发明内容
本发明的目的是改进中国专利公开号CN101270096A的三乙胺盐酸盐的工艺，改 进后的工艺适合工业化生产，收率高，纯度高，且符合ICH要求。为达到发明目的本发明采用的技术方案是以化合物1 (N_[ (2’ -氰基-1，1’ -联 苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯盐酸盐)为原料，戊酰化反应后得到化合物2(N-(1-戊酰 基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯)分别用酸和碱溶液洗涤，然后进行上四氮唑反应，反应结束后调酸后用酯类溶剂进行抽提并析晶反应，通过控制析晶过程 中的析晶温度，析晶时间可以抑制产品异构体的残留，得到缬沙坦，再进一步纯化得到高纯 度缬沙坦。
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上式中化合物1为N_[(2’ -氰基_1，1’ -联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸盐酸盐，其中R 为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；化合物2为(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]_L_缬氨酸烷基酯， 其中R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；化合物3为N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]_L_缬氨 酸或烷基酯，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；当R为H时，即缬沙坦。具体的，一种合成缬沙坦的改进方法，包括下列步骤1)化合物1(N_[(2’ -氰基_1，1’ -联苯-4-基)烷基]_L_缬氨酸酯盐酸盐) 与芳香类溶剂及碳酸盐的水溶液混合，然后与戊酰氯反应，得到化合物2(N-(1-戊酰 基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯)，其特征在于所得的有机层溶液 分别用酸和碱溶液洗涤，得到化合物2的芳香类溶剂溶液；2)化合物2 (N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]_L_缬氨酸烷基酯) 的芳香类溶剂溶液与叠氮酸的金属盐和胺盐或路易斯酸反应，然后用分别用碱溶液和酸溶 液处理，其特征在于酸溶液处理后用酯类溶剂提取有机层，减压浓缩，浓缩出10 60%的 溶剂后，搅拌第一次降温，有大量固体析出后，保温2 4小时，继续第二次降温，并在该温 度下保温4 6小时，抽滤，干燥得到缬沙坦；第一步反应中所述的芳香类溶剂如甲苯，所述的酸为无机酸，如盐酸或硫酸，所述 的碱为无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等。第二步反应中所述的用酯提取有机层后任选的可用食盐水洗涤；第二步反应中所述的酯类溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酯丙酯，乙酸异丙酯，乙 酸丁酯，乙酸异丁酯；第二步反应中所述的浓缩温度为35 55°C ；第二步反应中所述的第一次降温的温度为15 35°C ；第二步反应中所述的第二次降温的温度为-10 0°C。为了得到高纯度缬沙坦，可以用酯类溶剂进行纯化，将缬沙坦湿品溶于酯类溶剂， 加热升温至40 60°C，溶清；搅拌降温至15 35°C，大量固体析出后，保温2 4小时，继 续降温至-10°C 0°C，并在此温度下保温4 6小时，过滤干燥得到高纯度缬沙坦(HPLC纯度≥99.8%，光学异构体≤ 0.2%)；纯化步骤中所述的酯类溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酯丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此实例1 缬沙坦的合成在反应瓶中加入200ml水，25g碳酸钠，350ml甲苯和28g缩合物盐酸盐，搅拌溶 清，降温至10°C，滴加18g戊酰氯，并在10°C保温2小时，反应完毕，静置分层，分出下层水 层，有机层分别用碳酸氢钠溶液和稀盐酸洗涤，硫酸镁干燥，过滤，得戊酰化反应液。向戊酰 化反应液中加入叠氮化钠llg，三乙胺盐酸盐23. 5g，回流反应30小时，降温至50°C，加入 200ml8%氢氧化钠溶液，在25°C下反应4小时，静置分层，分出有机层，碱水层用6M稀盐酸 调反应液PH = 1-2，加入乙酸异丙酯200ml抽提，分出下层水层，有机层用水洗，控制温度在 35°C，减压浓缩出50%的溶剂，快速搅拌降温，先降至15°C，析出大量固体，保温2小时，再 降至-10°C，保温4小时，过滤，烘干得产品缬沙坦，收率89%，HPLC纯度99. 0%，光学异构 体为1. 0%。实例2 缬沙坦的合成在反应瓶中加入200ml水，25g碳酸钠，350ml甲苯和28g缩合物盐酸盐，搅拌溶 清，降温至10°C，滴加18g戊酰氯，并在10°C保温2小时，反应完毕，静置分层，分出下层水 层，有机层分别用碳酸氢钠溶液和稀盐酸洗涤，硫酸镁干燥，过滤，得戊酰化反应液。向戊酰 化反应液中加入叠氮化钠llg，三乙胺盐酸盐23. 5g，回流反应25小时，降温至50°C，加入 200ml8%氢氧化钠溶液，在20°C反应4小时，静置分层，分出有机层，碱水层用6M稀盐酸 调反应液PH = 1-2，加入乙酸异丙酯200ml抽提，分出下层水层，有机层用水洗，控制温度在 55°C，减压浓缩出60%的溶剂，快速搅拌降温，先降至35°C，析出大量固体，保温2小时，再 降至0°C，保温4小时，过滤，烘干得产品缬沙坦，收率90%，HPLC纯度99. 1 %，光学异构体 为 0. 9%。实例3 缬沙坦的合成在反应瓶中加入200ml水，25g碳酸钠，350ml甲苯和28g缩合物盐酸盐，搅拌溶 清，降温至10°C，滴加18g戊酰氯，并在10°C保温2小时，反应完毕，静置分层，分出下层水 层，有机层分别用碳酸氢钠溶液和稀盐酸洗涤，硫酸镁干燥，过滤，得戊酰化反应液。向戊酰 化反应液中加入叠氮化钠llg，三乙胺盐酸盐23. 5g，回流反应25小时，降温至50°C，加入 200ml8%氢氧化钠溶液，在20°C反应4小时，静置分层，分出有机层，碱水层用6M稀盐酸调 反应液PH = 1-2，加入乙酸异丙酯200ml抽提，分出下层水层，有机层用水洗，控制温度在 40°C，减压浓缩出40%的溶剂，快速搅拌降温，先降至15°C，析出大量固体，保温2小时，再 降至_5°C，保温4小时，过滤，烘干得产品缬沙坦，收率88%，HPLC纯度99. 0%，光学异构体 为 0. 8%。实例4 纯化缬沙坦
IOg缬沙坦，60ml乙酸异丙酯，加热升温至50°C，溶清，快速搅拌降温，先降至 35°C，析出大量固体，保温2小时，再降至0°C，保温4小时，过滤，烘干得高纯度缬沙坦产品， 收率89 %，HPLC纯度99. 9 %，光学异构体为0.1%。实例5 纯化缬沙坦IOg缬沙坦， 60ml乙酸异丙酯，加热升温至40°C，溶清，快速搅拌降温，先降至 15°C，析出大量固体，保温2小时，再降至-10°C，保温4小时，过滤，烘干得高纯度缬沙坦产 品，收率91 %，HPLC纯度99. 8 %，光学异构体为0.2%。实例6 纯化缬沙坦IOg缬沙坦，60ml乙酸异丙酯，加热升温至60°C，溶清，快速搅拌降温，先降至 25°C，析出大量固体，保温2小时，再降至-5°C，保温4小时，过滤，烘干得高纯度缬沙坦产 品，收率90 %，HPLC纯度99. 9 %，光学异构体为0.1%。实例7 缬沙坦的合成用乙酸乙酯替代乙酸异丙酯来析晶，其余同实例1。实例8 缬沙坦的合成用乙酸甲酯替代乙酸异丙酯来析晶，其余同实例2。实例9 缬沙坦的合成用乙酸丙酯替代乙酸异丙酯来析晶，其余同实例3。实例10 缬沙坦的合成用乙酸丁酯替代乙酸异丙酯来析晶，其余同实例1。实例11 缬沙坦的合成用乙酸异丁酯替代乙酸异丙酯来析晶，其余同实例2。实例12 纯化缬沙坦用乙酸乙酯替代乙酸异丙酯来进行纯化，其余同实例4。实例13 缬沙坦的合成用乙酸甲酯替代乙酸异丙酯来进行纯化，其余同实例5。实例14 缬沙坦的合成用乙酸丙酯替代乙酸异丙酯来进行纯化，其余同实例4。实例15 缬沙坦的合成用乙酸丁酯替代乙酸异丙酯来进行纯化， 其余同实例5。实例16 缬沙坦的合成用乙酸异丁酯替代乙酸异丙酯来进行纯化，其余同实例6。
权利要求
一种合成缬沙坦的改进方法，包括下列步骤1)化合物1(N-[(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯盐酸盐)与芳香类溶剂及碳酸盐的水溶液混合，然后与戊酰氯反应，得到化合物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯)，其特征在于所得的有机层溶液分别用酸和碱溶液洗涤，得到化合物2的芳香类溶剂溶液；2)化合物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯)的芳香类溶剂溶液与叠氮酸的金属盐和胺盐或路易斯酸反应，然后用分别用碱溶液和酸溶液处理，其特征在于酸溶液处理后用酯类溶剂提取有机层，减压浓缩，浓缩出10～60％的溶剂后，搅拌第一次降温，有大量固体析出后，保温2～4小时，继续第二次降温，并在该温度下保温4～6小时，抽滤，得到缬沙坦；上式中化合物1为N-[(2’-氰基-1，1’-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸盐酸盐，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；化合物2为(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；化合物3为N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸或烷基酯，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；当R为H时，即缬沙坦。FSA00000102739800011.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第二步反应中用酯提取有机层后任选的可 用食盐水洗涤。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于第二步反应中，所述的浓缩体积为 40-60%。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于第二步反应中，所述的酯类溶剂为乙酸 甲酯，乙酸乙酯，乙酯丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于第二步反应中，所述的浓缩温度为 35 55 。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于第二步反应中，所述的第一次降温的温 度为15 35°C。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于第二步反应中，所述的第二次降温的温 度为-10 0°C。
8.一种制备高纯度缬沙坦的方法，其特征在于将由权利要求1至7任一方法制备得到 的缬沙坦进一步用酯类溶剂纯化。
9.根据权利要求8所述的纯化方法，其特征在于纯化方法是将缬沙坦溶于酯类溶剂，加热升温至40 60°C，溶清；搅拌降温至15 35°C，大量固体析出后，保温2 4小时，继 续降温至-10°C 0°C，并在此温度下保温4 6小时，过滤。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述的酯类溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯， 乙酯丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯。
全文摘要
本发明提供了一种合成缬沙坦的合成改进方法，进一步纯化得到高纯度缬沙坦，该方法没有使用锡化合物，以N-[(2'-氰基-1，1'-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯盐酸盐为原料，经戊酰化，重氮化，皂化反应来得到缬沙坦，并通过对析晶过程的控制，得到高纯度的缬沙坦，本方法操作简单，收率高，产品纯度高，宜于工业化生产。
文档编号C07D257/04GK101817795SQ20101017386
公开日2010年9月1日 申请日期2010年5月13日 优先权日2010年5月13日
发明者陈为人, 龚道新 申请人:浙江美诺华药物化学有限公司