专利名称：一种合成缬沙坦的方法
技术领域：
本发明属药物技术领域。具体涉及一种不用锡化合物参与反应的合成缬沙坦的改 进方法。
背景技术：
缬沙坦是一种有效的治疗高血压的化学合成药物，其化学名:(S).N-(l-氧代戊 基)-N-[4-[2-(lH-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，英文名(S ) -N-pentanoyl-N-[[2'-(lH-tetrazole-5-yl)[l，r-biphenyl]-4-yl]methyl]-L-valine (valsartan)， 其合成方法主要分为縮合物(N-[(2'-氰基-1，1'-联苯-4-萄垸基]-L-缬氨酸酯)(盐酸盐)的合成(含酯保护)，缬沙坦的合成(含戊酰化)两个部分；縮合物的合成主要路线主 要有 一是以2-氰基-4'-溴甲基联苯为原料，与羧基被保护的L-缬氨酸縮合而得，二 是以2-氰基-4'-甲酰基联苯为原料与羧基被保护的L-缬氨酸縮合还原而得；缬沙坦的 合成基本均以縮合物和叠氮钠为原料，在有卤代垸基锡的催化下反应40小时以上而 得。由于采用了含锡的试剂，残留的锡会一直带到最终的产品中，而有机锡化合物又 是一种毒性很强的化合物。按照药物ICH要求，在成品中有机锡化合物应在lppmm 内，非常难以控制。具体参考的有关专利及文献，如US5399578 ， J 。 Med.Chem.l991，Vol.34,No.8,2525—2547等。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述缬沙坦合成步骤的缺点，取消使用卤代 垸基锡化合物参与反应，研究设计改进的缬沙坦合成新方法，提高缬沙坦的总收率， 降低生产和原料成本，减少环境污染。本发明提供了一种合成缬沙坦的改进合成方法，为达到本发明的目的，本发明采 用以縮合物为原料，经戊酰化反应后，不用锡化合物参与反应而完成缬沙坦的合成。l:N-(l-戊酰基)-N-W-[2-(lH-四氮唑-5-基)苯蜀苄基]-L-缬氨酸(R为氢、甲基、 乙基、异丙基或苄基等可接受的取代基)2: N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-( 5-氰基)苯基]苄基-L-缬氨酸烷基酯(R为氢、甲基、 乙基、异丙基或苄基等可接受的取代基)3:N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)垸基-L-缬氨酸酯盐酸盐(R为氢、甲基、乙基、 异丙基或苄基等可接受的取代基)本发明的具体方法是(1)将N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)垸基]-L-缬氨酸酯(简称縮合物)(盐酸盐)与0.5 10倍重量的芳香类溶剂及碳酸盐的水溶液混合均匀，控 制温度在0 3(TC开始滴加0.4-0.8倍重量戊酰氯与1~10倍重量芳香类溶剂的混合物， 0.5~4小时滴加结束，维持10 40'C搅拌1~3小时，分去水层，有机层用饱和食盐水 洗涤，得戊酰化物溶液直接用于后续合成或蒸去部分溶剂，析出戊酰化物固体备用； (2)用上步制备的戊酰化物溶液或戊酰化物固体溶于与步骤(1)所用溶剂相同(也 可不同)的溶剂的溶液，0.5~4.0倍物质的量叠氮酸的金属盐和0.5~2.0倍物质的量的 胺盐或其他路易斯酸，搅拌均匀，加热至70 150'C，回流反应10~50小时，反应结 束后冷却至室温，加入饱和食盐水洗涤，有机层再加入10%~30%的碱的水溶液，控 制温度在0 40'C反应4 10小时，分去有机层，向碱层加入适量芳香类溶剂洗涤，降 温至Or以下，用氯化氢水溶液调节pH值1 2，用乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐 水洗涤，蒸去部分乙酸乙酯，冷却析结晶，过滤，得缬沙坦。在本发明的方法中，所述縮合物N-[(2'-氰基-1，r-联苯-4-基)烷蜀-L-缬氨酸酯中 的烷基为甲基、乙基、异丙基或苄基等可接受的取代基，芳香类溶剂为甲苯，对氯甲苯或二甲苯等可接受的各种溶剂，优选甲苯或对氯甲苯；溶剂的使用量为縮合物(盐 酸盐)重量的1.5-20倍，优选10倍；碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢 钾等；叠氮酸的金属盐包括叠氮钠，叠氮钾，叠氮锂等，胺盐或其他路易斯酸为三乙 胺盐，甲胺盐，乙二胺盐或叔丁胺盐等有机盐以及氯化铵，氯化锌，硫酸亚铁等无机 盐，胺盐或其他路易斯酸的酸根为盐酸根，硫酸根，硝酸根等无机酸根以及乙二酸根， 草酸根，对甲苯磺酸根等有机酸根，最佳为三乙胺盐酸盐。本发明中涉及上述步骤(1)的步骤的戊酰化和步骤(2)的合成缬沙坦两步，反应溶剂均可选用甲苯，对氯甲苯或二甲苯等可接受的各种溶剂，两个步骤可以选用相同或不同的溶剂，优选为选用同 一种溶剂，最佳为甲苯。本发明的方法收率高，以縮合物计算总收率可大于75%，并且具有下列显著优点1) 在缬沙坦改进的合成中不用价格昂贵而且腐蚀性极强，易对环境造成较大危害 的有机锡卤化物，从根本上避免了产品中残留的重金属锡超标。2) 两步反应选用价格相对便宜而且回收简便的溶剂，并且可以以一锅法合成缬沙坦，中途可以不切换溶剂，另外个别溶剂对于反应有很好的促进作用，比如采用对氯甲苯做溶剂，可以使反应时间縮短到10小时以内，大大提高了工作效率。有利于规模化生产
具体实施例方式
实例l加入50L饮用水，再加入25kg碳酸钾搅拌至溶清，再加入20kg縮合物盐酸盐和 150L甲苯，搅拌至溶清。控制温度在20 30'C开始滴加9kg戊酰氯与25L甲苯混合 液，约2小时滴加完毕，再维持温度在20 3(TC搅拌反应1小时，静置分层，分去下 层水层，有机层再加入饱和食盐水洗涤。分去食盐水层，有机层(戊酰化物溶液)待用。 用上步制备的戊酰化物溶液，再加入叠氮钠7.3Kg，三乙胺盐酸盐17.8kg搅拌均匀，加热至回流，反应20小时，回流结束后冷却至3(TC，再加入饱和食盐水50L，静置 分层。分去食盐水层，有机层再用适量饱和食盐水洗涤。有机层再加入13%K0H溶 液180L，控制温度在4(TC反应4小时，分去有机层。碱层再加入适量甲苯洗涤，分 去甲苯层。降温至0。C，再滴加6N的盐酸，调节PH值l-2。再加入乙酸乙酯400ml 提取，分去水层。有机层再加入饱和食盐水洗涤，分层。维持温度在40'C，减压蒸出 部分乙酸乙酯，冷却至-5。C以下析结晶12小时，过滤，烘干，得产品缬沙坦,，收率 78%。实例2用碳酸钠代替实例1中的碳酸钾外，其余同实例l，收率75%。 实例3用碳酸氢钠代替实例1中的碳酸钾外，其余同实例1。 实例4用碳酸氢钾代替实例1中的碳酸钾外，其余同实例1。 实例5将实例1中的芳香类溶剂甲苯改为对氯甲苯外，其余同实例1。 实例6将实例1中的芳香类溶剂甲苯改为二甲苯外，其余同实例1。 实例7除叠氮钠改为叠氮钾外，其余同实例l。 实例8除叠氮钠改为叠氮锂外，其余同实例l。 实例9将三乙胺盐酸盐改为三乙胺硫酸盐，其余同实例1。 实例10200710038346.0 说明书第5/7页 将三乙胺盐酸盐改为乙二胺盐酸盐，其余同实例l。 实例11将三乙胺盐酸盐改为叔丁胺盐酸盐，其余同实例l。 实例12将三乙胺盐酸盐改为氯化铵，其余同实例1。 实例13将三乙胺盐酸盐改为氯化锌，其余同实例l。 实例14将实例2中的芳香类溶剂甲苯改为对氯甲苯外，其余同实例2。 实例15将实例2中的芳香类溶剂甲苯改为二甲苯外，其余同实例2。 实例16除叠氮钠改为叠氮钾外，其余同实例2。 实例17除叠氮钠改为叠氮锂外，其余同实例2。 实例18将三乙胺盐酸盐改为氯化锌，其余同实例2。 实例19将实例3中的芳香类溶剂甲苯改为对氯甲苯外，其余同实例3。 实例20将实例3中的芳香类溶剂甲苯改为二甲苯外，其余同实例3。 实例21除叠氮钠改为叠氮钾外，其余同实例3。 实例22将三乙胺盐酸盐改为氯化铵，其余同实例3。 实例23将三乙胺盐酸盐改为氯化锌，其余同实例3。 实例24将实例4中的芳香类溶剂甲苯改为对氯甲苯外，其余同实例4。 实例25将实例4中的芳香类溶剂甲苯改为二甲苯外，其余同实例4。 实例26除叠氮钠改为叠氮钾外，其余同实例4。 实例27除叠氮钠改为叠氮锂外，其余同实例4。。 实例28将三乙胺盐酸盐改为氯化铵，其余同实例4。 实例29将三乙胺盐酸盐改为氯化锌，其余同实例4。 实例30除叠氮钠改为叠氮钾外，其余同实例5。 实例31除叠氮钠改为叠氮锂外，其余同实例5。 实例32将三乙胺盐酸盐改为氯化铵，其余同实例5。 实例33将三乙胺盐酸盐改为氯化锌，其余同实例5。 实例34将三乙胺盐酸盐改为氯化亚铁，其余同实例5。 实例35除叠氮钠改为叠氮钾外，其余同实例6。 实例36除叠氮钠改为叠氮锂外，其余同实例6。 实例37将三乙胺盐酸盐改为三乙胺硫酸盐，其余同实例6。 实例38将三乙胺盐酸盐改为氯化铵，其余同实例6。 实例39将三乙胺盐酸盐改为氯化锌，其余同实例6。 实例40将三乙胺盐酸盐改为氯化亚铁，其余同实例6。 实例41将三乙胺盐酸盐改为氯化铵，其余同实例7。 实例42将三乙胺盐酸盐改为氯化锌，其余同实例7。 实例43将三乙胺盐酸盐改为氯化亚铁，其余同实例7。 实例44除叠氮钠改为叠氮钾外，其余同实例37。 实例45除叠氮钠改为叠氮锂外，其余同实例37。
权利要求
1. 一种合成缬沙坦的方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)将化合物3(N-[(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯盐酸盐)与0.5～10倍重量的芳香类溶剂及碳酸盐的水溶液混合均匀，控制温度在0～30℃开始滴加0.4～0.8倍重量戊酰氯与1～10倍重量芳香类溶剂的混合物，0.5～4小时滴加结束，维持10～40℃搅拌1～3小时，分去水层，有机层用饱和食盐水洗涤，得戊酰化物溶液直接用于后续合成或蒸去部分溶剂，析出化合物物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯备用；(2)用上步制备的化合物物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯溶液或化合物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯固体溶于溶剂，该溶剂与步骤(1)所用溶剂相同或不同；向其中加入0.5～4.0倍戊酰化物重量的叠氮酸的金属盐和0.5～2.0倍重量的胺盐或路易斯酸，搅拌均匀，加热至70～150℃，回流反应10～50小时，反应结束后冷却至室温，加入饱和食盐水洗涤，有机层再加入10％～30％的碱的水溶液，控制温度在0～40℃反应4～10小时，分去有机层，向碱层加入适量芳香类溶剂洗涤，降温至0℃以下，用氯化氢水溶液调节pH值1～2，用乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗涤，蒸去部分乙酸乙酯，冷却析结晶，过滤，得化合物1上式中化合物1为N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；当R为H时，即为缬沙坦；化合物2为N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；化合物3N-[(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯盐酸盐，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基。
2. 按权利要求l所述的一种合成缬沙坦的方法，其特征在于步骤(2)胺盐为 三乙胺、甲胺、乙二胺或叔丁胺。
3. 按权利要求l所述的一种合成缬沙坦的方法，其特征在于步骤(2)路易斯 酸为三乙胺盐、甲胺盐、乙二胺盐或叔丁胺盐的有机盐或为氯化铵、氯化锌或硫酸亚 铁的无机盐；所述胺盐或路易斯酸的酸根为盐酸根、硫酸根或硝酸根的无机酸根或为 乙二酸根、草酸根或对甲苯磺酸根的有机酸根。
4. 按权利要求l所述的一种合成缬沙坦的方法，其特征在于步骤(2)叠氮酸 的金属盐为叠氮钠、叠氮钾或叠氮锂。
5. 按权利要求l所述的一种合成缬沙坦的方法，其特征在于所述溶剂为甲苯、 对氯甲苯或二甲苯，优选甲苯。
6. 按权利要求l所述的一种合成缬沙坦的方法，其特征在于步骤(2)反应是 在70~150°C的温度范围内进行。
7. 按权利要求l所述的一种合成缬沙坦的方法，其特征在于步骤(2)制备的 式1化合物可以未经分离进行酯水解反应得到缬沙坦。
8. 按权利要求l所述的一种合成缬沙坦的方法，其特征在于该方法包括由式3 化合物与戊酰氯在溶剂中在有碱存在下反应得到式2化合物，在分离碱及其酸式盐后， 式2化合物不需从溶剂中分离出来，直接用于制备式1化合物。
9. 按权利要求8所述的方法，所述的溶剂为芳香烃溶剂为甲苯、对氯甲苯或二甲苯。
10. 按权利要求8所述的方法，碱为碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，它们为 碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸氢镁。
全文摘要
本发明提供了一种合成缬沙坦的改进方法。本发明方法不用锡化合物参与反应。本发明方法以缩合物N-[(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯为原料，通过戊酰化和合成缬沙坦两步反应完成。本发明方法原料易得、方法简便、无环保污染、收率高、成本低，宜于规模型的工业化生产。
文档编号C07D257/00GK101270096SQ20071003834
公开日2008年9月24日 申请日期2007年3月22日 优先权日2007年3月22日
发明者刘大鹏, 王礼权, 伟 陈 申请人:浙江华海药业股份有限公司