专利名称：N-正丁基磺酰基-o-(4-(4-吡啶基)-丁基)-l-络氨酸烷基酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及盐酸替罗非班关键中间体---N-正丁基磺酰基-0-(4-(4-吡啶基)_ 丁基)-L-络氨酸烷基酯的制备方法。
背景技术：
盐酸替罗非班(N-正丁基磺酰基-0-4- (4-哌啶基)丁基)-L-络氨酸盐酸盐单水合物，TRFB · HCl · H2O)作为一种可逆性非肽类血小板GPIIb/IIa受体拮抗剂由国际药业巨头-Merck公司于上世纪90年代开发，并于1998年5月成功通过美国FDA批准上市，目前该血小板拮抗剂已在瑞士、中国、德国以及荷兰等国广泛上市使用。该药适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发
症。盐酸替罗非班结构式如下
权利要求
1. N-正丁基磺酰基-0- (4- (4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤A 在有机溶剂中，在碱作用下，4-吡啶丁醇和甲磺酰氯反应得到甲磺酰吡啶丁醇； B:将步骤A得到的未经纯化的甲磺酰吡啶丁醇，在碱性条件下，在相转移催化剂存在下，在有机溶剂中和N-正丁基磺酰基L-络氨酸烷基酯缩合得N-正丁基磺酰基-0- (4- (4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯；反应式如下
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，所述碱的用量为 4-吡啶丁醇的1. 0-3. 0倍当量。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，所述碱的用量为 4-吡啶丁醇的1.0-1. 5倍当量。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，所述甲磺酰氯的用量为4-吡啶丁醇的1. 0-5. 0倍当量。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，所述甲磺酰氯的用量为4-吡啶丁醇的1. 0-2. 0倍当量。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，反应温度为-10°C至30°C，反应时间为10分钟至池。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，反应温度为0°C 至 20 0C ο
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，所述碱为有机碱。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶或吡啶。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚或二氧六环。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，所述碱的用量为 N-正丁基磺酰基-0-(4-(4-吡啶基)_ 丁基)-L-络氨酸烷基酯的1. 0-5. 0倍当量。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，所述碱的用量为 N-正丁基磺酰基-0-(4-(4-吡啶基)_ 丁基)-L-络氨酸烷基酯的1. 0-2. 0倍当量。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，所述甲磺酰吡啶丁醇的用量为N-正丁基磺酰基-0- (4- (4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的1. 0-2. 0 倍当量。
14.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，所述甲磺酰吡啶丁醇的用量为N-正丁基磺酰基-0- (4- (4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的1. 0-1. 5倍当量。
15.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，所述相转移催化剂的用量为N-正丁基磺酰基-0-(4-(4-吡啶基)_ 丁基)-L-络氨酸烷基酯0. 01-0. 10倍=I里。
16.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，反应温度为 250CM 100°C，反应时间为4-12小时。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，反应温度为 50°C至 80°C。
18.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，所采用的碱为 NaH, K2CO3> Na2CO3 或 n-BuOK。
19.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵或冠醚类化合物。
20.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，所述有机溶剂选自乙腈、DMF、THF或二氧六环。
21.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于在本发明的一个优选实施例中，所述N-正丁基磺酰基-0-(4-(4-吡啶基)_ 丁基)-L-络氨酸烷基酯为N-正丁基磺酰基-0- (4- (4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸甲酯或N-正丁基磺酰基-0- (4- (4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸乙酯。
全文摘要
本发明涉及的一种N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的制备方法，包括以下步骤第一步反应以吡啶丁醇为起始原料，在碱作用下和甲磺酰氯反应得到甲磺酰吡啶丁醇；第二步反应甲磺酰吡啶丁醇在碱性条件下，在相转移催化剂存在下，和N-正丁基磺酰基L-络氨酸烷基酯缩合得N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯。反应式如下本发明合成方法反应步骤少、总产率高、反应条件温和，适合工业放大生产，避免使用危险和环境污染大的试剂。中间体2简单处理后无需纯化，直接用于下一步反应。
文档编号C07D213/30GK102285912SQ20111018319
公开日2011年12月21日 申请日期2011年6月30日 优先权日2011年6月30日
发明者刘时奎, 葛亮, 邱小龙 申请人:上海景峰制药有限公司, 贵州景峰注射剂有限公司