新型的苯基乙酰胺化合物及含有其的药物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有葡糖激酶的活化作用的新型化合物。另外，本发明涉及以葡糖激 酶活化化合物作为有效成分的用于治疗或预防糖尿病等的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 根据日本厚生劳动省发表的平成19年（2007年）国民健康?营养调查结果概要， 推测在日本人中"强烈怀疑为患有糖尿病的人"为约890万人，"不能排除糖尿病的可能性 的人"为约1320万人。即，预计日本人中共有约2210万人为糖尿病或糖尿病预备人群。糖 尿病具有空腹时血浆葡萄糖浓度的上升、胰岛素抵抗、肝脏中的糖异生亢进、葡萄糖应答性 胰岛素分泌的降低等特征。另外，糖尿病会增加糖尿病性肾病、视网膜病、神经障碍、及大血 管病变的风险，进而，存在导致生活质量（QOL)明显降低（病程进展至透析、失明、截肢、动 脉硬化性疾病、及脑卒中等）的可能性。
[0003] 对于糖尿病的治疗而言，可进行运动疗法、饮食疗法、药物疗法。作为药物疗法中 使用的药剂，首选药物可使用二甲双胍，其具有肝脏糖异生抑制作用和对骨骼肌中的糖利 用的促进作用，次选药物使用促进胰岛素分泌的磺酰脲（SU)剂、二肽基肽酶（DPP)4抑制剂 (参见非专利文献1)、胰高血糖素样肽（GLP)-l类似物（参见非专利文献2)、改善胰岛素抵 抗的噻唑烷二酮等。这些药物中，SU药虽然能刺激胰岛0细胞促进内源性胰岛素分泌（参 见非专利文献3)，但其有时招致低血糖副作用，尤其是老年人、肾功能低下者或在膳食不规 律的情况下使用时必须要注意。另外，还报道过体重增加等副作用。进而，还已知会发生从 初始给药时起就观察不到效果的原发性无效或在给药期间临床效果消失的继发性失效。
[0004] 葡糖激酶（以下，有时简记为GK)属于己糖激酶家族，作为别名，其也被称为己糖 激酶IV。己糖激酶是在细胞内糖酵解系统的最初阶段中催化从葡萄糖向葡萄糖-6-磷酸转 化的酶。除GK以外的另三种己糖激酶在lmmol/L以下的葡萄糖浓度时酶活性即已饱和，但 与此相对，GK对葡萄糖的亲和性低，显示出接近于生理血糖值的Km值（8~15mmol/L)。GK 主要在肝脏及胰脏0细胞中表达，近年来还发现其也存在于脑中。肝脏与胰脏0细胞的 GK由于剪接上存在差别，因此N末端侧15个氨基酸的序列不同，但它们酶学性质相同，GK 介导的细胞内葡萄糖代谢响应于从正常血糖值（5mM左右）向进食后高血糖（10~15mmol/ L)的血糖变化而亢进。
[0005] 很早以来就提出过GK在肝脏及胰脏0细胞内作为葡萄糖传感器发挥功能的假 说。最近的研宄结果证明GK实际上在维持全身的葡萄糖内稳态（glucose homeostasis) 中担负重要的作用，从而证实了上述假说。例如，葡糖激酶基因被破坏的小鼠在出生后立即 呈现显著的高血糖症状并死亡。另外，GK杂合子（hetero)缺陷小鼠的糖耐量变差，基于糖 刺激的胰岛素分泌被阻碍。另一方面，在GK过表达的正常小鼠中，观察到血糖值的降低、 肝脏组织内糖原含量的增加等，在通过人工干预使糖尿病发病的小鼠中也同样出现上述现 象。另外，近年来的研宄表明，在人体中GK也作为葡萄糖传感器发挥功能，在葡萄糖内稳态 的维持中发挥重要的作用。在被称为M0DY2 (Maturity Onset Diabetes of the Young，早 发型成年人糖尿病）的青少年发病的成人糖尿病患者家族中发现了 GK基因的异常，明确了 该病例与GK活性的关联性（非专利文献4)。另一方面，还发现了具有使GK活性上升的突 变的家族，在这种家族中，观察到伴随着血浆中胰岛素浓度上升的空腹时低血糖症状（非 专利文献5)。基于以上的报道，可认为GK在包括人在内的哺乳类中作为葡萄糖传感器发挥 功能，在血糖调节中发挥重要作用。因此可认为，具有GK活化作用的物质在以II型糖尿病 为代表的糖代谢疾病中作为药剂是有用的。
[0006] 根据对GK活化药的若干篇报道可知，因给予药剂而导致引起低血糖的风险不低 (非专利文献6、7)。已有关于在血糖值低的状态下诱导在胰脏中分泌过量的胰岛素是引起 这种低血糖的一大原因的启示，可认为具有全身性作用（胰脏和肝脏）的GK活化药具有这 种低血糖风险。另外，还可认为胰脏中的GK活化作用使得胰脏的0细胞的压力（stress) 增加，与磺酰脲剂同样，长期给予GK活化药有可能会导致0细胞功能障碍、糖尿病恶化，并 且还有因胰岛素分泌而导致体脂肪量增加及体重增加的危险性。
[0007] 作为能避免这些副作用的问题的手段，报道了若干种肝脏选择性高的GK活化药。 例如，专利文献1中，记载了以下构思：通过使用肝脏选择性的GK活化因子，从而能在降低 低血糖风险的情况下使血糖正常化。该文献中虽然提及了将W02004/002481中记载的脲化 合物用于评价，但并未公开具体化合物的化学结构。另外，非专利文献8中报道称，下式（A) 表示的化合物是能不使胰岛素分泌上升而降低血糖的肝脏选择性的GK活化药。
[0008]
【主权项】
1. 下述通式（1)表示的化合物或其盐、或它们的溶剂化物，
式（1)中，A环表示噻唑基、吡啶基、吡嗪基或吡唑基， L 表不 _ (CO) -、- (CS)-或-S02-， R1表示C ^烷基、羟基C ^烷基、C ^烷氧基、氨基、C ^烷基氨基、羟基氨基、N-C ^烷基 氨基甲酰基、或下式（2)表示的基团， R2表不氛原子、卤素原子、C i_6烷基、C i_6烷氧基或幾基，
式（2)中，R3表示C κ烷基。
2. 如权利要求1所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物，其中，通式（1)表示的化合 物为： (S)-叔丁基3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基）苯基）-3-((5-氟噻唑-2-基）氨基）-3-氧 代丙基）吡咯烷-1-甲酸酯、 (S) -3- ((R) -2- (4-(环丙基磺酰基）苯基）-3- ((5-氟噻唑-2-基）氨基）-3-氧代丙 基）-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺、 (R) -3- ((S) -1-乙酰吡咯烷-3-基）-2- (4-(环丙基磺酰基）苯基）-N- (5-氟噻 唑-2-基）丙酰胺、 (S) -3- ((R) -2- (4-(环丙基磺酰基）苯基）-3- ((5-氟噻唑-2-基）氨基）-3-氧代丙 基）吡咯烷-1-甲酰胺、 (S) -3- ((R) -2- (4-(环丙基磺酰基）苯基）-3- ((5-氟噻唑-2-基）氨基）-3-氧代丙 基）-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺、 (S) -3- ((R) -2- (4-(环丙基磺酰基）苯基）-3- ((5-氟噻唑-2-基）氨基）-3-氧代丙 基）-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺、 (S)-甲基3- ((R) -2- (4-(环丙基磺酰基）苯基）-3- ((5-氟噻唑-2-基）氨基）-3-氧 代丙基）吡咯烷-1-甲酸酯、 (R) -2- (4-(环丙基磺酰基）苯基）-N- (5-氟噻唑-2-基）-3- ((S) -I-(甲基硫代氨基 甲酰基）吡咯烷-3-基）丙酰胺、 (R) -2- (4