专利名称：抑制胃酸分泌并具有胃细胞保护作用的新的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制胃酸分泌并具有胃细胞保护作用的新的药物组合物，该组合物包含以一种通式(Ⅱ)的化合物，
其中X代表一个氧原子或硫原子，和R代表一个氢原子，一个羟基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或一种通式(Ⅲ)的化合物，
其中R1代表一个氢原子或卤原子，和一种通式(Ⅳ)的化合物的10∶1-1∶10(W/W)混合物，
或一种通式(Ⅰ)的化合物，
其中A代表一个通式(Ⅴ)或(Ⅵ)的基团，
其中X，R和R1定义同上，和B为通式(Ⅳ)化合物的质子化形式，为活性组分，与现有技术已知的载体和赋加剂混合而成。
本发明尤其涉及包含以4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸，4-氧代-4H-1-苯并噻喃-2-羧酸或3-(4-氯苯磺酰)-丙烯酸和西咪替丁的10∶1-1∶10(W/W)混合物;或4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸西咪替丁盐;或4-氧代-4H-1-苯并噻喃-2-羧酸西咪替丁盐;或3-(4-氯苯磺酰)丙烯酸西咪替丁盐作为活性组分的新的药物组合物。
本发明更进一步涉及用于制备以上药物组合物和通式(Ⅰ)新化合物的方法，其中A和B定义同上。
通式(Ⅰa)盐为选自通式(Ⅰ)的化合物，
X代表一个氧原子或硫原子，和R代表一个氢原子，一个羟基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，同时类似地，通式(Ⅰb)盐为选自通式(Ⅰ)的化合物，
R1代表一个氢原子或卤原子。
西咪替丁-1-氰基-2-甲基-3-[2-/(5-甲基咪唑-4-基)甲基/硫代乙基]胍是一种公知的H2受体阻滞剂。它抑制胃酸分泌但几乎不产生胃细胞保护作用，因此它是选择用于治疗胃溃疡或胃炎的药物但不适用于预防的目的。
文献中报道了几种西咪替丁盐但没有一种衍生物证明比其碱更有效。欧洲专利说明书第277，900号描述了西咪替丁与天冬氨酸和谷氨酸形成的盐，也描述了天冬氨酸西咪替丁盐和谷氨酸西咪替丁与抗坏血酸形成的二盐。推定这些盐抵消西米替丁的毒副作用。
欧洲专利说明书第255，376号报道了一些西咪替丁简单的盐，即醋酸盐、硫酸盐、盐酸盐、富马酸盐，马来酸盐(maleinate)等。这些盐与氨反应能够产生西咪替丁多晶型B。
本发明通式(Ⅰ)化合物的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的西咪替丁盐是新的，除推定抗胃分泌作用之外，它们具有显著的胃细胞保护作用。所以它们不仅适于治疗溃疡疾病而且也可用作预防目的。这两种效果不仅仅是简单的加合而是观察到了显著的协同作用。
盐的形式是由通式(Ⅱ)或(Ⅲ)，其中R，X和R1定义同上，和西咪替丁碱作为起始化合物而制到的。西咪替丁碱按英国专利说明书第2，103，206来制备。将这些成分的化学计算的量在一种惰性的有机溶剂或在一种惰性有机溶剂与水的混合物中进行反应，并通过加热，或如需要经回流，来促进盐的形成。
优选的有机溶剂是甲醇或乙醇和乙酸乙酯的混合物。盐形成后(也可由多相体系的消除表明)，将该溶剂蒸发并经一种惰性有机溶剂或一种惰性溶剂与水的混合物重结晶来纯化残渣粗品。
乙腈、丙酮、甲醇和乙醚是优选的惰性有机溶剂。
通式(Ⅱ)化合物的起始原料中4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸是一种商品，同时4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸可按J.Schmutz等的方法(Helv.Chim，Acta 34，769，1951)来制备。
通式(Ⅲ)的起始原料中，3-苯磺酰丙烯酸及其取代的衍生物按匈牙利专利申请第3572/89号来制备。
制备本发明新的药用组合物，可按10∶1-1∶10(W/W)的比例混合一种通式(Ⅱ)的化合物，其中R和X定义同上，或一种通式(Ⅲ)的化合物，其中R1定义同上与通式(Ⅳ)的西咪替丁，并与现有技术常用的已知的载体或赋加剂混合。
该新的药物组合物也可通过将一种通式(Ⅰ)的化合物，其中A和B定义同上，与已知的载体或赋加剂混合来制备。
本发明组合物的活性组分已作了详细的药理试验。
本结合物以及新的组合物，在Shay的试验中(Shay等Gastroenterology 5，43，1945)，可抑制胃酸分泌，而且在Robert的试验中(A.RobertGastroenterology 77，761，1979)对老鼠产生显著的胃细胞保护作用。
更进一步研究测定出了对由阿斯匹林和紧张(K.D.RainsfordAgents and Actions 5，553，1975)，以及吲哚美辛诱导的胃溃疡的抑制作出。在最新研究中，雌性RG-Wistar鼠，禁食24小时，用试验化合物处理，30分钟后，口服20mg吲哚美辛并计算ED50值。结果见下表。这些数据显然证明组合物和本发明的新盐两者有价值的作用。在药理学试验中，它们证明明显抑制胃酸分泌并产生胃细胞保护作用。预计人的剂量在每公斤体重50-500毫克活性组分的范围内。
表1胃酸分泌 酸乙醇模 阿斯匹林+ 吲哚美辛诱的抑制 型的细胞 紧张模型 导的胃溃疡化合物 (Shay 保护作用 (Rainsford) 模型试验 (Robert) 剂量50mg/kgED50ED50ED50ED50西咪替丁 25 170 40% 胃溃疡 54-氧代-4H-1-苯并吡喃 95 3 无效 25mg/kg-2-羧酸 促进溃疡实施例1的 8 12 36%溃疡 9化合物 抑制ED50mg/Kg口服表1表明西咪替丁和4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸最有利的特征是按实施例1化合物进行结合。因为4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸仅轻微地抑制胃酸分泌而且西咪替丁的胃细胞保护作用是相当低的，实施例1化合物与西咪替丁以相似的速度抑制胃酸分泌，并且其胃细胞保护作用具有4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸的水平。
表2胃酸分泌 酸乙醇模 阿斯匹林+ 吲哚美辛诱的抑制 型的细胞 紧张模型 导的胃溃疡化合物 (Shay 保护作用 (Rainsford) 模型试验 (Robert) 剂量50mg/kgED50ED50ED50ED50西咪替丁 25 170 在50mg/kg 5剂量时40%溃疡抑制4-氧代- 在50mg/kg-4H-1 剂量时无 5.4 25mg/kg 64-苯并噻喃 效 增强紧张-2-羧酸实施例2 20 4 在50mg/kg化合物 剂量时无效 6ED50mg/Kg口服表2表明实施例2的化合物具有与4-氧代-4H-1-苯并噻喃相似而不同于西咪替丁的显著的胃细胞保护作用。在吲哚美辛诱导的溃疡试验中，实施例2的化合物保留有西咪替丁的抗溃疡作用，但不增强阿斯匹林+紧张诱导的溃疡(不同于4-氧代-4H-1-苯并噻喃-2-羧酸)。
表3胃酸分泌 酸乙醇模 阿斯匹林+ 吲哚美辛诱的抑制 型的细胞 紧张模型 导的胃溃疡化合物 (Shay 保护作用 (Rainsford) 模型试验 (Robert) 剂量50mg/kgED50ED50ED50ED50西咪替丁 25 170 在50mg/kg 5量时40%溃疡抑制3-(4- 16 1.4 19 在25mg/kg氯苯磺酰) 剂量时溃疡-丙烯酸 增强实施例3 8 4.2 22 在50mg/kg的化合物 剂量时无效ED50mg/Kg口服表3表明实施例3的化合物在其胃酸分泌抑制作用和其胃细胞保护作用以及其在阿斯匹林+紧张模型中测定的抗溃疡作用方面比其构成组分(西咪替丁和3-(4-氯苯磺酰)丙烯酸)的任何一个的单一成份所表现的效果都优越。
表4口服 胃 液 与对照相 口服化合物 n 剂量体积酸含量比酸分泌 ED50mg/kg ml/100g umole/100g 的抑制% mg/kg+西咪替林 5 12.5 2.5±0.5 171.9±61.2 25.9 253-(4-氯苯磺酰) 5 10.0 5.8±0.2 345.8±54.5 1.1 16丙烯酸实施例 5 10.0 4.1±0.1 368.9±21.3* 34.0 83的盐5.1:4.9(W/W)混合物++ 5 10.0 4.4±0.3 266.5±44.0* 50.9 -(实施例4)2:8(实施例5) 5 10.0 5.7±0.3* 291.5±18.3* 47.8 -8:2(实施例6) 5 10.0 3.9±0.4* 315.7±62.2* 43.5 -＊与实际对照相比P≤0.05n动物只数+基于对胃酸分泌的抑制++西咪替丁和3-(4-氯苯磺酰)丙烯酸的混合物。
表4表明实施例3的化合物以及西咪替丁和3-(4-氯苯磺酰)丙烯酸的各种混合物，对胃酸分泌的抑制显著高于单一西咪替丁或各个丙烯酸衍生物。
由各种混合物产生抑制的速度大约是相似的。
下列实施例是说明性的，并不是对本发明范围的限制。
实施例14-氧代-4H-1-苯并吡喃-羧酸西咪替丁盐二水合物将5.7g(0.03mole)的4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸混悬于60ml甲醇和40ml乙酸乙酯的混合物中，然后加入7.57g(0.03mole)西咪替丁碱的60ml甲醇溶液。最初的多相体系迅速变成溶液，回流2小时后蒸发该溶液。残渣在加热下溶于10ml的乙腈中并通过加水进行重结晶。过滤所得产物在60℃下干燥。
产量10.5g(76%)溶点105-107℃，分解点114℃分析结果C20H22N6O4S·2H2O(478.52)计算值C%50.20;H%5.47;N%17.56实测值C%50.40;H%5.89;N%17.51实施例24-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸西咪替丁盐将2.52g(0.01mole)的西咪替丁碱溶解在200ml水和30ml甲醇的热的混合物中，然后加入2.06g(0.01mole)4-氧代-4H-1-苯并噻喃-2-羧酸的30ml甲醇混悬液。加热该混合物至沸腾，用活性炭脱色，过滤并将滤液在减压下蒸发。残余物经冷却而结晶，然后加入30ml丙酮和10ml甲醇的混合物，滤出白色结晶并用乙醚洗涤。
产量3.52g(77%)溶点146-148℃(分解点)实施例33-(4-氯苯磺酰)丙烯酸西咪替丁盐将1.23g(5mmole)3-(4-氯苯磺酰)丙烯酸和1.26g(5mmole)西咪替丁碱溶于20ml甲醇中。放置1小时，然后蒸发并将残渣用乙醚结晶。
产量2.1g(84%)熔点84-90℃(分解点)实施例4活性组分组合物将5.1g西咪替丁与4.9g 4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-丙烯酸混合。
产量10g实施例5活性组分组合物将20g西咪替丁与80g 3-(4-氯苯磺酰)丙烯酸混合。
产量100g实施例6活性组分组合物将80g西咪替丁与20g 3-(4-氯苯磺酰)丙烯酸混合。
产量100g
实施例7活性组分组合物将60g西咪替丁与40g 3-(4-氯苯磺酰)丙烯酸混合。
产量100g实施例8药物组合物将下列组分的混合物搅匀，然后用15ml水制得片剂预混物，并压成片剂。
4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸 5.7g西咪替丁 7.5g硬脂酸镁 10g聚乙烯吡咯烷酮 4g滑石 6g淀粉 10g乳糖 20g每片含有132mg的活性组分。
权利要求
1.抑制胃酸分泌并产生胃细胞保护作用的药物组合物，包含以一种通式Ⅱ的化合物，
其中X代表一个氧原子或硫原子，和R代表一个氢原子，一个羟基，或C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或一种通式(Ⅲ)的化合物，
其中R1代表一个氢原子或卤原子，和一种通式(Ⅳ)的化合物的10∶1-1∶10(W/W)的混合物，
或一种通式(Ⅰ)的化合物，
其中A代表一种通式(Ⅴ)或(Ⅵ)的基团，
其中X，R和R1定义同上，并且B为通式(Ⅳ)化合物的质子化形式，作为活性组分，与现有技术已知的载体和赋加剂混合而成。
2.根据权利要求1的药用组合物，包含使用一种4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸和西咪替丁10∶1-1∶10(W/W)混合物作为活性组分。
3.根据权利要求1的药用组合物，包含使用以4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸西咪替丁盐作为活性组分。
4.根据权利要求1的药用组合物，包含使用一种4-氧代-4H-1-苯并噻喃-2-羧酸和西咪替丁10∶1-1∶10(W/W)混合物作为活性组分。
5.根据权利要求1的药用组合物，包含使用以4-氧代-4H-1-苯并噻喃-2-羧酸西咪替丁盐作为活性组分。
6.根据权利要求1的药物组合物，包含使用以一种3-(4-氯苯磺酰)丙烯酸和西咪替丁10∶1-1∶10(W/W)混合物作为活性组分。
7.根据权利要求1的药物组合物，包含使用以3-(4-氯苯磺酰)丙烯酸西咪替丁盐作为活性组分。
8.通式(Ⅰ)的化合物，其中A代表一种通式(Ⅴ)或(Ⅵ)的基团(其中X代表一个氧原子或硫原子，R代表一个氢原子，一个羟基，或C1-4烷基或C1-4烷氧基，和R1代表一个氢原子或卤原子)和B代表通式(Ⅳ)化合物的质子化形式。
9.4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸西咪替丁盐的二水合物。
10.4-氧代-4H-1-苯并噻喃-2-羧酸西咪替丁盐的二水合物。
11.3-(4-氯苯磺酰)羧酸西咪替丁盐。
12.用于制备一种抑制胃分泌并产生胃细胞保护作用的药物组合物的方法，包括a)按10∶1-1∶10(W/W)比例，混合一种通式(Ⅱ)的化合物(其中X代表一个氧原子或硫原子，和R代表一个氢原子，一个羟基，或C1-4烷基或C1-4烷氧基)或一种通式(Ⅲ)的化合物(其中R1代表一个氢原子或卤原子)和西咪替丁，然后加入本领域已知的载体和添加剂混合物，或者b)将一种通式(Ⅰ)的化合物，其中A代表一种通式(Ⅴ)或(Ⅵ)的基团(其中X代表一个氧原子或硫原子，R代表一个氢原子，一个羟基，或C1-4烷基或C1-4烷氧基，和R1代表一个氢原子或卤原子)和B代表通式(Ⅳ)化合物的质子化形式，与本领域已知的载体和添加剂混合。
13.用于制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A代表一个通式(Ⅴ)或(Ⅵ)的基团(其中X代表一个氧原子或硫原子，R代表一个氢原子，一个羟基，或C1-4烷基或C1-4烷氧基，和R1代表一个氢原子或卤原子)和B代表通式(Ⅳ)化合物质子化形式，包括将一种通式(Ⅱ)化合物(其中X代表一个氧原子或硫原子，和R代表一个氢原子，一个羟基，或C1-4烷基或C1-4烷氧基)或一种通式(Ⅲ)的化合物(其中R1代表一个氢原子或原子)与一种通式(Ⅳ)的化合物反应。
14.用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的食管、胃、十二指肠发炎和溃疡疾病的治疗方法，包括给予动物或人体一个治疗有效剂量的包含一种通式(Ⅱ)的化合物(其中X代表一个氧原子或硫原子，和R代表一个氢原子，一个羟基，或C1-4烷基或C1-4烷氧基)，或一种通式(Ⅲ)的化合物(其中R1代表一个氢原子或卤原子)和一种通式(Ⅳ)的化合物的10∶1-1∶10(w/w)的混合物，或者一种通式(Ⅰ)的化合物，其中A代表一种通式(Ⅴ)或(Ⅵ)的基团(其中X，R和R1定义同上)和B代表通式(Ⅳ)化合物的质子化形成，和本领域已知的载体和添加剂的药用组合物。
全文摘要
本发明涉及抑制胃酸分泌并产生胃细胞保护作用的新的药用组合物，该组合物包含以一种通式(II)的化合物或一种通式(I)的化合物作为活性组分，与本领域已知的载体和赋加剂混合而成，更进一步涉及其制备方法和用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的食管，胃和十二脂肠发炎和溃疡疾病的治疗方法。
文档编号C07C317/44GK1075255SQ92115369
公开日1993年8月18日 申请日期1992年12月19日 优先权日1991年12月20日
发明者L·多贝, J·费希尔, E·马万尤斯, T·福多, F·特瑞斯乔尔, E·彭恩依, K·加斯帕, E·伊泽尔, J·马图茨, K·萨依, L·索波尼, G·哈乔斯 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司