专利名称：新疗法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的治疗方法和在这种方法中使用的新化合物。
已公开的欧洲专利申请0126311公开了具有降低血压活性的取代的苯并吡喃化合物，它包括6-乙酰基-反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
EP-A-0376524、EP-A-0205292、EP-A-0250077、EP-A-0093535、EP-A-0150202、EP-A-0076075和WO/89/05808(Beecham Group plc)描述了某些具有抗高血压活性的苯并吡喃衍生物。
EP-A-0350805(Biersdorf)、EP-A-0277611、EP-A-0277612、EP-A-0337179和EP-A-0355565(Hoechst Aktiengesellschaft);和EP-A-0466131(Nissan化学工业有限公司)也描述了某些具有抗高血压活性的苯并吡喃衍生物。
EP-A-0430621和EP-A-0385584(Beecham Grop plc)描述了在制备上述专利申请中所述化合物中某些有用的中间体的拆解。
EP-A-0194885(E.Lilly)描述了某些具有抗惊厥活性的氨基取代的苯并吡喃衍生物。
现在已惊奇地发现某些式(Ⅰ)化合物具有抗焦虑和抗惊厥的活性，并且也相邻在治疗或预防躁狂、抑郁和戒除滥用物质的影响方面有功效。
因此，本发明提供了一种治疗和/或预防焦虑和/或躁狂和/或抑郁和/或戒除滥用物质(如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂
)的影响、和/或用抗惊厥剂可治疗和/或可预防的疾病(如癫痫)的方法，该方法包括在患者需要时给其服用有效或预防量的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐
其中Y是N、R2是氢，或者Y是C-R1而R1和R2中的一个是氢，另一个选自氢，C3-8环烷基，可任意被氧间隔或被羟基、C1-6烷氧基或取代的氨基羰基取代的C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷基碳酰氧基，C1-6烷氧基，硝基，氰基，卤原子，三氟甲基，CF3S，或CF3-A(其中A是-CF2-、-CO-、-CH2-或CH(OH))，三氟甲氧基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基亚磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，芳基，杂芳基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基(其中任何芳香部分可以被任意取代)，C1-6烷基碳酰氨基，C1-6烷氧基碳酰氨基，C1-6烷基硫代羰基，C1-6烷氧基硫代羰基，C1-6烷基硫代碳酰氧基，1-巯基C2-7烷基，甲酰基，或氨基亚磺酰基，氨基磺酰基或氨基羰基(任何氨基部分可以被一个或两个C1-6烷基任意取代)，或C1-6烷基亚磺酰氨基或C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷氧基亚磺酰氨基，或C1-6烷氧基磺酰氨基，或末端被C1-6烷基羰基、硝基或氰基取代的乙烯基，或-C(C1-6烷基)NOH，或-C(C1-6烷基)NNH2，或者R1和R2中的一个是硝基、氰基或C1-3烷基羰基，另一个是甲氧基或被一个或两个C1-6烷基任意取代的或被C2-7链烷酰基取代的氨基;
R3和R4中的一个是氢或C1-4烷基，另一个是C1-4烷基，或者R3和R4一起为C2-5聚亚甲基;
R5是C1-6烷基碳酰氧基、苯甲酰氧基、ONO2、苯甲氧基、苯氧基或C1-6烷氧基，而R6和R9是氢;或者R5是羟基，R6是氢或C1-2烷基，R9是氢;
R7是氟苯基;
R8是氢或C1-6烷基;
R8-N-CO-R7基团与R5基团成反式;
X是氧或NR10，而R10是氢或C1-6烷基。
式(Ⅰ)化合物包括Y是C-R1的那些，而R1和R2中的一个是氢;另一个选自氢，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷基碳酰氧基，C1-6烷基羟甲基，硝基，氰基，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基基亚磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基碳酰氨基，C1-6烷氧基碳酰氨基，C1-6烷基硫代羰基，C1-6烷氧基硫代羰基，C1-6烷基硫代碳酰氧基，1-巯基C2-7烷基，甲酰基，或氨基亚磺酰基，氨基磺酰基或氨基羰基(氨基部分可任意被一个或两个C1-6烷基取代)，或C1-6烷基亚磺酰氨基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷氧基亚磺酰氨基或C1-6烷氧基磺酰氨基，或未端被C1-6烷基羰基、硝基或氰基取代的乙烯基，或-C(C1-6烷基)NOH或-C(C1-6烷基)NNH2，或者R1和R2中的一个是硝基、氰基或C1-3烷基羰基，另一个是甲氧基或任意被一个或两个C1-6烷基或被C2-7链烷酰基取代的氨基;
R3和R4中的一个是氢或C1-4烷基，另一个是C1-4烷基，或者R3和R4一起为C2-5聚亚甲基;
R5是羟基，R6是氢;
R7是氟苯基;
R8是氢或C1-6烷基;
R9是氢;
R8-N-CO-R7基团与R5基团成反式。
所有C1-6烷基或式(Ⅰ)中所含的烷基最好选自甲基、乙基、正-和异-丙基，正-、异-、仲-和叔-丁基。
适当的C3-8环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
芳基包括但不限于苯基和萘基。
杂芳基包括5-或6-元单环或者9-或10-元双环，其中5-或6-元单环杂芳基是优选的。另外，5-或6-元单环或者9-或10-元双环杂芳基优选包含一个、两个或三个杂原子，杂原子选自氧、氮和硫，并且在多于一个杂原子时，它们可以相同或不同。例如，含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫杂原子的5-或6-元单环杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基和噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基和三唑基。这类基团优选的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基和吡啶基，特别是2-和3-呋喃基、2-和3-吡咯基、2-和3-噻吩基、以及2-、3-和4-吡啶基。含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫杂原子的9-或10-元双环杂芳基芳包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和吲唑基、喹啉基和异喹啉基以及喹唑啉基。这类基团优选的例子包括2-和3-苯并呋喃基、2-和2-苯并噻吩基、2-和3-吲哚基，以及2-和3-喹啉基。
任意取代芳基和杂芳基的基团或原子的适当例子包括一个、两个或三个取代基，它们分别选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤原子(如氟、氯、溴)、羟基、硝基、氰基和SOnH，而n＝0到2。
R2优选为氢。
适当的R1取代基的例子包括氰基、甲氧基、三氟甲氧基、氯、三氟甲基、乙基羰基、乙酰基、氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、硝基、C2F5、甲氧基羰基、苯基磺酰基、苯基、氟、碘、环戊基、氨基碳酰甲基和1-羟乙基。R1优选为氰基、乙酰基或乙基。
R3和R4优选都为甲基。
优选R5为羟基，R6和R9是氢;或者R5是羟基，R6是C1-2烷基，R9是氢，更优选R5是羟基，R6和R9是氢。
应该意识到与R7有关的术语氟苯基包括有1，2，3，4或5个氟基与苯环相连接的苯基。优选的是有1或2个氟基与苯环相连，更优选的是1个氟基与苯环相连。
氟基(或每个氟基)可以在苯环的任何位置上，如果是单氟苯基，氟优选在3位和4位。
如果是二氟苯基，氟取代基优选在2，4位或3，4位。
优选R8是氢或C1-4烷基，更优选R8是氢、甲基或乙基。
X优选是氧。
应当意识到式(Ⅰ)化合物可以在2，3和4位有手性碳原子，因此它可以以对映体存在。本发明延伸到每一个对应体和其含有外消旋物的混合物。优选的是式(Ⅰ)化合物以4S，3R对映体存在。
还应该意识到某些R1取代基也具有手性中心，因而可以以对映体形式存在。本发明延伸到每一个对映体和其含有外消旋物的混合物。
式(Ⅰ)化合物的一个例子是反式-6-乙酰基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1苯并吡喃-3-醇(化合物X)。
下列新的式(Ⅰ)化合物也构成了本发明的一个方面，(在本文中称之为式(Ⅰ′)化合物)反式-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例5)，反式-6-氯-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例6)，反式-6-三氟甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例7)，反式-6-氰基-4-(4-氟苯甲酰甲氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例8)，反式-6-乙基羰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例9)，反式-6-乙基羰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(4-氟苯甲酰甲氨基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例10)，反式-6-乙酰基-4-(4-氟苯甲酰甲氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例11)，
反式-6-氰基-3，4-二氢-4-(4-氟苯甲酰乙氨基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例12)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例13)，反式-6-乙酰基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例18)，反式-6-乙酰基-4R-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，(实施例19)，反式-6-乙酰基-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例20)，反式-6-氰基-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例25)，反式-6-氰基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例26)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例27)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-6-甲氧基羰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例30)，反式-6-氟-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例34)，反式-4-(4-氟苯甲酰甲氨基)-6-三氟甲基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例42)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-6-碘-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例47)，和反式-6-氨基碳酰甲基-4-(4-氟苯甲酰甲氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，(实施例49)，对哺乳动物给药可通过口服或胃肠外用药途径。
治疗上文所述疾病的有效剂量取决于一般因素如所治疾病的性质和程度以及哺乳动物的重量。然而，单位剂量通常含1到1000毫克活性化合物，合适的为含1到500毫克，例如从2到100毫克范围的活性化合物含量，如2、5、10、20、30、40、50和100毫克。单位剂量通常每天一次或多次服用，如一天服用2、3、4、5或6次，更常用的是一天2到4次，这样对于70千克成年人的每日总剂量通常为1到1000毫克的范围内，如50到500毫克，即大约是0.01到50毫克/千克/天的范围，更常用0.1到50毫克/千克/天，如1到50毫克/千克/天。
式(Ⅰ)化合物以单位剂量的组合物形式服用为最佳，如单位剂量口服、直肠、局部或胃肠外(特别是静脉内的)组合物。
这类组合物是混合制备的，适用于口服或胃肠外服用，例如可以是片剂、胶囊剂、口服液制剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、可复水的粉剂、注射液和输注液或悬浮液或栓剂形式。口服组合物是优选的，尤其是加工成形的口服组合物，因为它们更便于通常使用。
口服的片剂和胶囊通常以单位剂量形式存在，它们含有常规的赋形剂如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、香料和润湿剂。片剂可采用本领域公知的方法进行包衣。
所使用的适当填充剂包括纤维素、甘露醇、乳糖和其它相似的填充剂。合适的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如淀粉羟乙酸钠。合适的润滑剂包括，如，硬脂酸镁。可药用的合适润湿剂包括十二烷基硫酸钠。
这些固体口服组合物可以采用常规的拌和、装填、压片等方法制备。使用大量填充剂重复搅拌操作可以使活性成分完全分散于那些组合物中。当然，这些操作都是本领域常用的。
液体口服制剂可以是例如水或油悬浮液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者是使用前为一种可被水和其它合适的赋形剂溶解的干品。这类液体制剂可包含常用的添加剂如混悬剂(象山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶或氢化的可食脂肪)，乳化剂(象卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶);非水赋形剂(可以包括可食用的油)(象苦巴旦杏油、分馏的椰子油、油酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯);防腐剂(象对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)，以及如果需要可含有常用香料或着色剂。
口服配方也包括常规持续释放的制剂，如具有肠包衣的片剂或颗粒剂。
对于胃肠外施用，制备成液体单位剂量的形式，它包含这种化合物和灭菌赋形剂。根据赋形剂和浓度，可以将该化合物悬浮或溶解。一般制备胃肠外溶液是将该化合物溶解于赋形剂中并过滤灭菌，然后装入合适的小瓶或安瓿中，封口。方便的是，辅剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也溶于赋形剂中。为了提高组合物的稳定性，在把组合物装到小瓶中后进行冷冻并且在真空下除去水。
胃肠外悬浮液的制备采用基本相同的方法，不同的是该化合物悬浮在赋形剂中而不是溶解在赋形剂中，并且悬浮于灭菌赋形剂中之前暴露在环氧乙烷中灭菌。方便的是，组合物中含有表面活性剂或润湿剂以便于本发明化合物均匀分布。
在一般实用中，这种组合物通常附有书写或印刷的药物治疗所需的使用说明书。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防焦虑和/或躁狂和/或抑郁和/或戒除滥用物质(如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂
)的影响，和/或用抗惊厥剂可治疗或可预防的疾病(如癫痫)的药物组合物，该组合物含有式(Ⅰ)化合物，或其可药用的盐，尤其是实施例1到50的化合物，以及可药用的载体。
本发明进一步提供了式(Ⅰ)化合物或其可药用盐，尤其是实施例1到50包括的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防焦虑和/或躁狂和/或抑郁和/或戒除滥用物质(象可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂
)的影响，和/或用抗惊厥剂可治疗或可预防的疾病(如癫痫)。
该组合物可以用上文所描述的方法制备。
本发明还提供了新的式(Ⅰ)化合物和其可药用的盐，其中R7是2-或3-氟苯基、2，4-或3，4-二氟苯基。这些化合物在下文中将称为式(Ⅰa)化合物。
式(Ⅰa)化合物的例子包括反式-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(3-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例1)，
反式-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟-苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例2)，反式-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(3-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例3)，反式-6-氰基-4S-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(实施例21)，反式-6-氰基-4R-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇(实施例22)，反式-6-氰基-4S-(2-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(实施例24)，反式-6-氰基-4S-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(实施例28)，反式-6-乙酰基-4-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例31)，反式-4-(2-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶-3-醇(实施例38)，反式-4-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶-3-醇(实施例39)，反式-6-氰基-4-(3，4-二氟苯甲酰甲基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例41)和反式-6-氰基-4S-(3，4-二氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(实施例44)，本发明还提供了新的式(Ⅰ)化合物和其可药用的盐，其中Y是CR1，R1和R2都是氢或者R1和R2中的一个是三氟甲氧基，任意被氧间隔的或被羟基、C1-6烷氧基或取代的氨基羰基取代的C1-6烷基，CF3A-(其中A是-CF2-，-CO-，-CH2)或CH(OH)，芳基磺酰基，芳基C3-8环烷基，C1-6烷氧基，杂芳基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，杂芳基磺酰基，其中任何芳香部分可以任意被取代，另一个是氢。这些化合物在下文中将称为式(Ⅰb)化合物。
式(Ⅰb)化合物的例子包括反式-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(3-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例3)，反式-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例4)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2，6-三甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例14)，反式-6-乙基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例15)，反式-6-乙基-4-(4-氟苯甲酰乙基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(例施例16)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-异丙基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例17)，反式-6-乙基-4-(4-氟苯甲酰甲基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1苯并吡喃-3-醇(实施例23)，
反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-6-五氟乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例29)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-苯磺酰基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例32)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例33)，反式-6-乙基-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(实施例35)，反式-4R-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-6-(1-羟乙基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇(实施例36)，反式-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-6-(1-羟乙基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(实施例37)，反式-4-(4-氟苯甲酰甲氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例43)，反式-6-叔丁基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例46)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-环戊基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例48)和反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-6-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例50)。
本发明也提供了新的式(Ⅰ)化合物和其可药用的盐，其中Y是N，R2是氢。这类化合物在下文中将称作(Ⅰc)化合物。
式(Ⅰc)化合物的例子包括反式-4-(2-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶-3-醇(实施例38)，反式-4-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶-3-醇(实施例39)和反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶-3-醇(实施例40)。
本发明也提供了新的式(Ⅰ)化合物和其可药用的盐，其中X是NR10，而R10是氢或C1-6烷基。这类化合物在下文中将称作(Ⅰd)化合物。
式(Ⅰd)化合物的例子是反式-6-氰基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-醇(实施例45)。
一般来说，式(Ⅰ)化合物的制备是采用常描述的或与EP-0126311，EP0376524，EP205292，EP-0250077，EP-0093535，EP-0150202，EP0076075，WO/89/05808，EP-0350805，EP-0277611，EP0277612，EP-0337179，EP-0355565和EP-0466131中描述的那些相似的方法。
本发明还提供了制备新式(Ⅰ′)化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括用式(Ⅲb)的酰化剂R7COL1(Ⅲb)其中R7是如式(Ⅰ)中所需的和定义的，L1是离去基团，酰化式(Ⅱ′)化合物
其中Y1、R12和R15是如式(Ⅰ)中定义的所需的可变基团Y、R2或R5或者可向其转化的基团，R3、R4、R6、R8、R9和X是如式(Ⅰ)中定义的所需变量，R8NH基团与R5基团成反式;然后，以任何适当顺序任意地或必需地将R1′、R2′和R5′中任何基团分别转化为R1、R2和R5，R8在氢与C1-6烷基中互变，分离任何对映体，形成可药用的盐或溶剂化物。
特别是，本发明还提供了制备式(Ⅰa)化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括用式(Ⅲa)的酰化剂Ra7COL1(Ⅲa)其中Ra7是2-或3-氟苯基或者2，4-或3，4-二氟苯基，L1是离去基团，酰化式(Ⅱa)化合物
其中Y′、R2′和R5′是如式(Ⅰ)中定义的Y、R2和R5或者可向其转化的基团，R3、R4、R6、R8、R9和X是如式(Ⅰ)中所定义的，R8NH基团与R5′基团成反式;然后，以任何适当顺序任意地或必需地将Y′、R2′和R5′基团中的任何基团分别转化为Y、R2或R5，R8在氢与C1-6烷基中互变，分离任何对映体，形成可药用的盐或溶剂化物。
本发明还提供了制备式(Ⅰb)化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括用式(Ⅲb)化合物
其中R7如式(Ⅰ)中所定义，L1是离去基团，酰化式(Ⅱb)化合物
其中R1′和R2′都是氢或R1和R2中的一个是三氟甲氧基，可任意被氧间隔开的或被羟基、C1-6烷氧基或取代的氨基羰基取代的C1-6烷基，CF3A-(其中A是CF2，-CO-，-CH2-或CH(OH))，芳基，芳基磺酰基，芳基C3-8环烷基，C1-6烷氧基，杂芳基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，杂芳基磺酰基，其中任何芳香部分可被任意取代，另一个是氢，或可转化为这些中的任何一个的基团;R5′是如式(Ⅰ)中所定义的R5或可转化成R5的基团，R3、R4、R6、R8、R9和X如式(Ⅰ)中所定义，R8NH基团与R5′基团成反式;然后以任何适当顺序任意地或必需地将R1′、R2′和R5′中的任一基团分别转化为R1、R2和R5，R8在氢与C1-6烷基间互变，分离任何对映体，形成可药用的盐或溶剂化物。
本发明还提供了制备新的式(Ⅰc)化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括用式(Ⅲb)的酰化剂
其中R7如式(Ⅰ)中所定义，L1是离去基团，酰化式(Ⅱc)化合物
其中Y是N，R5′是如与式(Ⅰ)中有关定义的R5，或可转化为R5的基团，R2′是氢或可转化成氢的基团，R6、R3、R4、R8、R9和X如式(Ⅰ)中所定义，R8NH基团与R5′基团成反式;然后以任何适当顺序任意地或必需地将任一R2′或R5′基团分别转化为氢或R5，R8在氢与C1-6烷基间互变，分离任何对映体，形成可药用的盐或溶剂化物。
本发明还提供了制备式(Ⅰd)化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括用式(Ⅲb)的酰化剂R7COL1(Ⅲb)其中R7如式(Ⅰ)中所定义，L1是离去基团，酰化式(Ⅱd)化合物
其中X′是NR10′，而R10′是氢或C1-6烷基或可向其转化的基团，Y′、R2′和R5分别如式(Ⅰ)中所定义的Y、R2和R5或可向其转化的基团，R3、R4、R6、R8和R9如式(Ⅰ)中所定义，R8NH基团与R5′基团成反式;然后，以任何适当顺序任意地或必需地将Y′、R10′、R2′或R5′中的任一基团分别转化为Y、R10、R2或R5，R8在氢与C1-6烷基间互变，分离任何对映体，形成可药用的盐或溶剂化物。
合适的离去基团L1的例子包括在上述提到的专利(尤其是EP-A-0126311)中提到的那些，或是本领域中常用的。
进行上述反应所用的反应条件是如在上述提到的专利(尤其是EP-A-0126311)中描述的或类似的那些条件。
尤其是，离去基团(L1)是可以被伯氨基或仲氨基亲核试剂取代的基团，这一类基团的例子包括C1-4烷基碳酰氧基和卤素如氯和溴。当离去基团(L1)是这些例子中的任何一个时，式(Ⅲa)或(Ⅲb)的酰化剂或者是酸酐或者是酰基卤。当它是酸酐时，它最好是混和酐，可以从芳香羧酸或杂芳香羧酸与氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙酯)就地制备。
当式(Ⅲa)或(Ⅲb)的酰化剂是酸酐时，式(Ⅱa)，(Ⅱb)，(Ⅱc)或(Ⅱd)化合物的酰化作用最好在酸性中和剂如乙酸钠存在下用酐作溶剂进行。
当式(Ⅲa)或(Ⅲb)的酰化剂是酰基卤时，式(Ⅱa)，(Ⅱb)，(Ⅱc)或(Ⅱd)化合物的酰化作用最好在酸性中和剂如三乙胺、三甲胺或吡啶存在下，在非水介质如二氯甲烷中进行。
可转化为Y(或R1)、R2和R5的合适基团的例子包括在上述所提及的专利中描述的那些或者本领域中常用的。
R8在氢到C1-6烷基中的互变作用可以在碱存在下用常规的烷基化方法如用烷基卤进行。
应当意识到式(Ⅰ)的外消旋物可以被拆解或者可以采用本领域中的常规方法，特别是采用EP-0430631和EP-0355584中描述的方法制备对映体纯化的式(Ⅰ)化合物。
适宜的是，可以采用本说明书实施例35所述的或与其类似的方法来制备式(Ⅰ)、(Ⅰ′)(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)或(Ⅰd)中任何一个化合物的特殊对映体。
式(Ⅰ′)、(Ⅱa)、(Ⅱb)、(Ⅱc)和(Ⅱd)化合物可以采用上述所提到专利中所述的或与其类似的方法从容易购得的起始原料制得。
式为(Ⅲa)和(Ⅲb)的化合物可以购买到或者可以按有机化学领域中已知的常规方法制得。
新的式(Ⅰ′)、(Ⅱa)、(Ⅱb)、(Ⅱc)和(Ⅱd)化合物构成了本发明的一个方面。
其中R5是羟基、R6是C1-2烷基并且R9是氢的式(Ⅰ)化合物可以按R.Gericke等人的J.Med.Chem.Vol.34 p3074(1991)中描述的方法制备的。
本发明还提供了一种药物组合物，它包括式(Ⅰ′)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)或(Ⅰd)中的一种化合物，或其可药用的盐，和一种可药用的载体。
本发明也提供了式(Ⅰ′)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)或(Ⅰd)化合物或其可药用的盐的用途，该用途是治疗和/或预防焦虑和/或躁狂和/或抑郁和/或戒除滥用物质(如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂
)的影响，和/或用抗惊厥剂可治疗的和/或可预防的疾病(如癫痫)。
下列实施例和药理实验的结果说明了本发明下列化合物是按照与上述专利公开中描述的那些方法类似的方法制备的。
实施例1反式-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(3-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇。
熔点 193-194℃实施例2反式-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇。
熔点 163-165℃实施例3反式-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(3-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇。
熔点 127-130℃实施例4
反式-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇。
熔点 174-175℃实施例5反式-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 229-230℃3R，4S异构体(化合物B)，熔点224-225℃实施例6反式-6-氯-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 177-179℃实施例7反式-6-三氟甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
熔点 185-187℃实施例8反式-6-氰基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 230-234℃实施例9反式-6-乙基羰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 205-207℃。
实施例10反式-6-乙基羰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 210-212℃。
实施例11反式-6-乙酰基-4-(4-氟苯甲酰甲氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 207-208℃实施例12反式-6-氰基-3，4-二氢-4-(4-氟苯甲酰乙氨基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 172-175℃。
实施例13反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 231-233℃。
实施例14反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2，6-三甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 185-186℃。
实施例15反式-6-乙基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 235-237℃。
实施例16反式-6-乙基-4-(4-氟苯甲酰乙氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 175℃。
实施例17反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-异丙基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 235-236℃。
实施例18反式-6-乙酰基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 203℃。
实施例19反式-6-乙酰基-4R-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 162-163℃。
实施例20反式-6-氰基-4S-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，熔点 164℃。
实施例21反式-6-氰基-4S-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，熔点 221℃。
实施例22反式-6-氰基-4R-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，熔点 221℃。
实施例23反式-6-乙基-4-(4-氟苯甲酰甲氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 162-164℃。
实施例24反式-6-氰基-4S-(2-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，熔点 163-165℃。
实施例25反式-6-氰基-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，熔点 224-225℃。
实施例26反式-6-氰基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 218-220℃。
实施例27反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 197-198℃。
实施例28反式-6-氰基-4S-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，熔点 175-176℃。
实施例29反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-6-五氟乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 181℃。
实施例30反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-6-甲氧羰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 198℃。
实施例31反式-6-乙酰基-4-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 212℃。
实施例32反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-苯基磺酰基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 239-240℃。
实施例33反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 164-165℃。
实施例34反式-6-氟-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 164-165℃。
实施例35反式-6-乙基-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，(-)-扁桃酸是用于在标准拆解条件下，以丙酮为重结晶溶剂，拆解反式-4-氨基-6-乙基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-3-醇的拆解残余物(得到3S、4R对映体，正如EPA412760中所述)。这样就得到了D-扁桃酸反式-4S-氨基-6-乙基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃3R-醇酯。
把扁桃酸4S，3R-氨基乙醇酯(4.0g)溶入250ml二氯甲烷和3.34ml三乙胺中，冰溶冷却。在拌搅下，向该溶液中滴加1.7g 4-氟苯甲酰氯。添加一结束，使反应混合物达到室温并拌搅过夜。蒸发掉溶剂，将剩余物溶于乙酸乙酯(150ml)中。用5%碳酸氢钠溶液和盐水洗涤该溶液，用无水硫酸镁干燥。过滤，蒸发，并将残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到实施例35的标题化合物。熔点 132-136℃。αD/20+29.1°(甲醇，c＝1.0)NMR(CDCL3)δ 1.21(3H，t，J＝8H2)1.28(3H，S)1.49(3H，S)2.88(2H，q，J＝8H2)3.76(1H，d，J＝9H2)
4.46(1H，宽单峰)5.21(1H，t，J＝9.8H2)6.41(1H，d，J＝8H2)6.80(1H，d，J＝9H2)7.07(2H，不规则的m)7.17(2H，t，J＝9H2)7.74(2H m)实施例36反式-4R-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-6-(1羟乙基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，熔点 132-133℃。
实施例37反式-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-6-(1-羟乙基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，熔点 133-134℃。
实施例38反式-4-(2-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶-3-醇，熔点 254℃。
实施例39反式-4-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶-3-醇，熔点 259-261℃。
实施例40
反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶-3R-醇，熔点 254-255℃。
实施例41反式-6-氰基-4-(3，4-二氟苯甲酰甲氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 199-200℃。
实施例42反式-4-(4-氟苯甲酰甲氨基)-6-三氟甲基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 196-197℃。
实施例43反式-4-(4-氟苯甲酰甲氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 160-161℃。
实施例44反式-6-氰基-4S-(3，4-二氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，熔点 227℃。
实施例45反式-6-氰基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-醇，熔点 244-248℃。
实施例46
反式-6-叔丁基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 163-166℃。
实施例47反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-6-碘-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 204-205℃。
实施例48反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-环戊基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 173-174℃。
实施例49反式-6-氨基碳酰甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 190℃。
实施例50反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-6-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，熔点 155-156℃。
药理数据1、Geller-Seifter方法潜伏的焦虑性可以根据Geller和Seifter在Psychopharmacologia，1，482-492(1960)中的原始描述，采用Gellerseifter方法测定。这种方法已被证明可以筛选具有抗焦虑特性的药物(Cook and Sepinwall，(1975)“Mechanism of Action of Benzodiazepines”ed.Costa，E.and Greengard，P.，Raven Press，New York，pp.1-28)。
训练小鼠以可变的30秒时间间隔的方案(VI30)去压一个杆来获取食物作为奖赏。VI30方案的5分钟时间用2-5分钟FR5方案更替，其中在每五次杆压后赏与一个食物丸并伴有0.5秒的适度脚部电击。整个实验大约持续30分钟。小鼠在VI30方案下通常表现为高速率杆压反应，而在FR5‘抵触’时间下呈低反应速率。在‘抵触’时间内抗焦虑药物增加了被抑制的小鼠反应速度。
实验前30-60分钟给3-8只一组的小鼠腹膜内或口服给药。
结果是以FR5‘抵触’时间的杆压总数的平方根增加的百分数来表示。转换为平方根对于使用参数方法将统计分析数据标准化是必要的。
10mg/kg p.o.剂量的实施例4化合物呈示出在‘抵触’时间的反应显著增加。
2、MES实验在啮齿动物中的最大电休克发作实验(MES)是人的癫痫大发作最广泛使用的模型之一。在这个模型中，抗惊厥剂增加电诱发发作的阈值而惊厥降低发作的阈值。
方法随机地将10-20只鼠(雄性，Charles River，U.K.CD-1strain，20-30g)安排为一组，口服或腹膜内施用10ml/kg的剂量体积，内含不同剂量(1-100mg/kg)的化合物或赋形剂。在用药30或60分钟后，通过鼠颊和皮下电极使其经受不同电压的电震(0.1秒，50Hz，正弦波形式)。诱导一组的50%(CV50)鼠强直发作所需的平均电压和标准误差可用Dixon和Mood(1948)2的“上升和下降”法测得。使用Litchfield和Wilcoxon(1949)3的方法对赋形剂和药物治疗组进行统计对比。
在对照组动物中CV50通常为40-50V。因此对照组中的第一支动物经受45V的电压。如果强作发作没有随后发生，就对下一只鼠增加电压。如果强直惊厥发生了，就降低电压，这样进行下去直到这组中所有动物实验完毕。
计算每个实验组与对照组相比较CV50增加或降低的百分数。
使用Heathkit电震发生器进行研究，一般不同的电震水平控制在0到200V，使用的电压阶跃为5V。
药物是悬浮于1%的甲基纤维素中。
参考文献1.Swinyard，E.A.(1972).Electrically-induced convulsions.InExperimental Models of Epilepsy ed.Purpura，D.P.et al.433-458，Raven Press，New York。
2.Dixon，W.J.和Mood，A.M.(1948).J.Amer.Stat.Assn.，43 109-126。
3.Litchfield，J.T.和Wilcoxon，F.(1949).J.Pharmacol.Exp.Ther.96，99-113。
结果实施例1-3、5、7、8、18、20、21、25、30、31、35和37的化合物和化合物X在10mg/kg p.o.剂量下CV50显著增加。
3、X-迷宫焦虑的X-迷宫实验(Handley和Mithani，1984)是检定鼠在焦虑区(开口的臂)和非焦虑区(封闭的臂)的环境中的自然探察反应。因此假定经药物预处理后，在开口臂上探察的选择性增加显示出抗惊厥作用。
X-迷宫被放在距地70cm高处，由两只封闭的臂45cm(长)×15cm(宽)×10cm(高)和两只开口的臂45×10×1cm组成，并且每一类型的两只臂均相对设置。两类型臂均标记为相等的两节。鼠被放到X-迷宫中心，观察10分钟，这段时间中记录下列参数1)进入(a)开口的臂、(b)封闭的臂、(c)开口臂的末端和(d)封闭臂的末端的次数和所用时间。2)进到每两节交叉处的次数。在开口臂中引起的恐惧大于在封闭臂中引起的恐惧，而且小鼠一般显出往封闭臂中去的明显举动。抗焦虑药物增加了进入开口臂外半部的次数和所用的时间，而且也增加了进入整个开口臂的百分数和所用时间。对每只动物计算这四种焦虑测试以及穿过两节交叉处的总次数。试验前30到60分钟，给6-12只一组的小鼠腹膜内或口服用药。在赋形剂和药物治疗组中用Mann-Whitney'U'试验(双踪)法进行统计对比。
S.L.Handley和S.Mithani，Arch.Pharmacol，1984，327 1-5。
结果实施例21化合物在30mg/kg p.o.剂量下引起进入开口臂的显著增加。
权利要求
1.一种治疗和/或预防焦虑和/或躁狂和/或抑郁和/或戒除滥用物质的影响和/或用抗惊厥剂可治疗和/或可预防的疾病的方法，该方法包括在患者需要时给其服用有效或预防量的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐，
其中Y是N，R2是氢，或者Y是C-R1，而R1和R2中的一个是氢，另一个选自氢，C3-8环烷基，可任意被氧间隔或被羟基、C1-6烷氧基或取代的氨基羰基取代的C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷基碳酰氧基，C1-6烷氧基，硝基，氰基，卤原子，三氟甲基，CF3S，或CF3-A-(其中A是-CF2-，-CO-，-CH2-或CH(OH))，三氟甲氧基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基亚磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，芳基，杂芳基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基(其中任何芳香部分可以被任意取代)，C1-6烷基碳酰氨基，C1-6烷氧基碳酰氨基，C1-6烷基硫代羰基，C1-6烷氧基硫代羰基，C1-6烷基硫代碳酰氧基，1-巯基C2-7烷基，甲酰基，或氨基亚磺酰基，氨基磺酰基或氨基羰基(任何氨基部分可以被一个或两个C1-6烷基任意取代)，或C1-6烷基亚磺酰氨基，或C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷氧基亚磺酰氨基，或C1-6烷氧基磺酰氨基，或末端被C1-6烷基羰基、硝基或氰基取代的乙烯基，或-C(C1-6烷基)NOH或-C(C1-6烷基)NNH2，或者R1和R2中一个是硝基、氰基或C1-3烷基羰基，另一个是甲氧基或被一个或两个C1-6烷基任意取代或C2-7链烷酰基任意取代的氨基；R3和R4中的一个是氢或C1-4烷基，另一个是C1-4烷基，或者R3和R4一起为C2-5聚亚甲基；R5是C1-6烷基碳酰氧基，苯甲酰氧基，ONO2，苯甲氧基，苯氧基或C1-6烷氧基，而R6和R9是氢，或者R5是羟基，R6是氢或C1-2烷基，R9是氢；R7是氟苯基；R8是氢或C1-6烷基；R8-N-CO-R7基团与R5基团成反式；X是氧或NR10，其中R10是氢或C1-6烷基。
2.用于治疗和/或预防焦虑和/或躁狂和/或抑郁和/或戒除滥用物质的影响和/或用抗惊厥剂可治疗或可预防的疾病的药物组合物，该组合物含有有效量的如权利要求1中所定义的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐，以及可药用的载体。
3.如权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐的用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防焦虑和/或躁狂和/或抑郁和/或戒除滥用物质的影响和/或用抗惊厥剂可治疗或可预防的疾病。
4.根据权利要求1的方法，其中式(Ⅰ)化合物具有下列可变基团;Y是C-R1，而R1和R2中的一个是氢，另一个选自氢，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基碳酰氧基，C1-6烷基羟甲基，硝基，氰基，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基亚磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基碳酰氧基，C1-6烷氧基碳酰氨基，C1-6烷基硫代羰基，C1-6烷氧基硫代羰基，C1-6烷基硫代碳酰氧基，1-巯基C2-7烷基，甲酰基，或氨基亚磺酰基，氨基磺酰基或氨基羰基，(氧基部分可以任意被一个或两个C1-6烷基取代)，或C1-6烷基亚磺酰氨基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷氧基亚磺酰氨基或C1-6烷氧基磺酰氨基，或末端被C1-6烷基羰基、硝基或氰基取代的乙烯基，或-C(C1-6烷基)NOH或-C(C1-6烷基)NNH2，或者R1和R2中的一个是硝基、氰基或C1-3烷基羰基，另一个是甲氧基或被一或两个C1-6烷基任意取代或被C2-7链烷酰基任意取代的氧基;R3和R4中的一个是氢或C1-4烷基，另一个是C1-4烷基，或者R3和R4一起为C2-5聚亚甲基;R5是羟基，R6是氢;R7是氟苯基;R8是氢或R1-6烷基;和R9是氢;R8-N-CO-R7基团与R5基团成反式。
5.根据权利要求2的药物组合物，其中式(Ⅰ)化合物如权利要求4中所定义。
6.根据权利要求3的用途，其中式(Ⅰ)化合物如权利要求4中所定义。
7.式(Ⅰa)化合物或其可药用的盐
其中可变基团Y、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和X如权利要求1中与式(Ⅰ)有关的定义，R7是2-或3-氟苯基或R7是2，4-或3，4-二氟苯基。
8.如权利要求7所定义的式(Ⅰa)化合物，选自下列一组化合物;反式-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(3-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例1)，反式-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(2-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例2)，反式-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(3-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例3)，反式-6-氰基-4S-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(实施例21)，反式-6-氰基-4R-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇(实施例22)，反式-6-氰基-4S-(2-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(实施例24)，反式-6-氰基-4S-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(实施例28)，反式-6-乙酰基-4-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例31)，反式-6-氰基-4-(3，4-二氟苯甲酰甲基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例41)和反式-6-氰基-4S-(3，4-二氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(实施例44)或其可药用的盐。
9.式(Ⅰb)化合物或其可药用的盐
其中可变基团R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和X如权利要求1中与式(Ⅰ)有关的定义，Y′是CR1，其中R1和R2都是氢或者R1和R2中的一个是三氟甲氧基，可任意被氧间隔或被羟基、C1-6烷氧基或取代的氨基羰基取代的C1-6烷基，CF3A-(其中A是-CF2-，-CO-，-CH2)或CH(OH)，芳基磺酰基，芳基C3-8环烷基，C1-6烷氧基，杂芳基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，杂芳基磺酰基，其中任何芳香部分可被任意取代，R1和R2中的另一个是氢。
10.如权利要求9定义的式(Ⅰb)化合物选自下列一组化合物反式-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例4)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2，6-三甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例14)，反式-6-乙基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例15)，反式-6-乙基-4-(4-氟苯甲酰乙基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例16)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-异丙基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例17)，反式-6-乙基-4-(4-氟苯甲酰甲基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例23)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-6-五氟乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例29)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-苯磺酰基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例32)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例33)，反式-6-乙基-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(实施例35)，反式-4R-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-6-(1-羟乙基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇(实施例36)，反式-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-6-(1-羟乙基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(实施例37)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例43)，反式-6-叔丁基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例46)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-环戊基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例48)，和反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-6-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例50)，或其可药用的盐。
11.式(Ⅰc)化合物或其可药用的盐
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和X如权利要求1中与式(Ⅰ)有关的定义，Y是N，R2是氢。
12.如权利要求11中所定义的(Ⅰc)化合物，选自下列一组化合物反式-4-(2-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶-3-醇(实施例38)，反式-4-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶-3-醇(实施例39)，和反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶-3-醇(实施例40)，或其可药用的盐。
13.式(Ⅰd)化合物或其可药用的盐
其中X是NR10，而R10是氢或C1-6烷基，Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1中与式(Ⅰ)有关的定义。
14.如权利要求13所定义的式(Ⅰd)化合物，选自反式-6-氰基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-醇(实施例45)，或其可药用的盐。
15.式(Ⅰ′)化合物，选自下列一组化合物反式-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例5)，反式-6-氯-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例6)，反式-6-三氟甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例7)，反式-6-氰基-4-(4-氟苯甲酰甲氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例8)，反式-6-乙基羰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例9)，反式-6-乙基羰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(4-氟苯甲酰甲氨基)2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例10)，反式-6-乙酰基-4-(4-氟苯甲酰甲氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例11)，反式-6-氰基-3，4-二氢-4-(4-氟苯甲酰乙氨基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例12)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例13)，反式-6-乙酰基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例18)，反式-6-乙酰基-4R-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇(实施例19)，反式-6-乙酰基-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(实施例20)，反式-6-氰基-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(实施例25)，反式-6-氰基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例26)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例27)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-6-甲氧羰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例30)，反式-6-氟-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例34)，反式-4-(4-氟苯甲酰基甲氨基)-6-三氟甲基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例42)，反式-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-6-碘-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例47)和反式-6-氨基羰基甲基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(实施例49)或其可药用的盐。
16.根据权利要求7、9、11和13中任何一项的式(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)或(Ⅰd)化合物及其可药用的盐，其中R3和R4都是甲基。
17.根据权利要求7、9、11、13和16中任何一项的式(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)或(Ⅰd)化合物及其可药用的盐，其中R5是羟基，R6和R9是氢。
18.根据权利要求7、9、11、16和17中任何一项的式(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰc)的化合物及其可药用的盐，其中X是氧。
19.根据权利要求7、9、13和16到19中任何一项的式(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰd)的化合物或其可药用的盐，其中Y是R1，R1是氰基、甲氧基、三氟甲氧基、氯、三氟甲基、乙基羰基、乙酰基、氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、硝基、C2F5、甲氧基羰基、苯基磺酰基、苯基、氟、碘、环戊基，氨基羰基甲基和1-羟乙基，R2是氢。
20.根据权利要求19的化合物，其中R1是氰基、乙基或乙酰基，R2是氢。
21.根据权利要求9、11、13和16到20中任何一项的式(Ⅰb)、(Ⅰc)或(Ⅰd)化合物或其可药用的盐，其中R7是2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基或3，4-二氟苯基。
22.根据权利要求7、9、11、13和16到21中任何一项的式(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)或(Ⅰd)化合物或其可药用的盐，其中R8是氢、甲基或乙基。
23.根据权利要求7、9、11、13和16到22中任何一项的式(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)或(Ⅰd)的化合物或其可药用的盐，其中该化合物具有4S，3R构型。
24.如权利要求15中所列式(Ⅰ′)化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括用式(Ⅲb)的酰化剂R7COL1(Ⅲb)其中R7是如式(Ⅰ)中所需要和定义的，L1是离去基团，酰化式(Ⅱ′)化合物
其中Y′、R2′和R5′是如式(Ⅰ)中定义的所需的可变基团Y、R2和R5或者可向其转化的基团，R3、R4、R6、R8、R9和X是如式(Ⅰ)中定义的所需变量，R8NH基团与R5基团成反式;然后以任何适当的顺序任意地或必需地将R1′、R2′和R5′中任何基团分别转化为R1、R2和R5，R8在氢与C1-6烷基中互变，分离任何对映体，形成可药用的盐或溶剂化物。
25.如权利要求7中所定义的式(Ⅰa)化合物或其可药用的盐制备的方法，该方法包括用式(Ⅲa)的酰化剂其中Ra7是2-或3-氟苯基或者2，4-或3，4-二氟苯基，L1是离去基团，酰化式(Ⅱa)化合物
其中Y′、R2′和R5′是如式(Ⅰ)中定义的Y、R2或R5或者可向其转化的基团，R3、R4、R6、R8、R9和X如式(Ⅰ)中所定义，R2NH基团与R5′基团成反式;然后以任何适当顺序任意地或必需地将Y′、R2′或R5′基团中的任何基团分别转化为Y、R2或R5，R8在氢与C1-6烷基中互变，分离任何对映体，形成可药用的盐或溶剂化物。
26.如权利要求9中所定义的式(Ⅰb)化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括用式(Ⅲb)化合物其中R7如式(Ⅰ)中所定义，L1是离去基团，酰化式(Ⅱb)化合物
其中R1′和R2′都是氢或R1和R2中的一个是三氟甲氧基，可任意被氧间隔或被羟基、C1-6烷氧基或取代的氨基羰基取代的C1-6烷基，CF3A-(其中A是CF2，-CO-，-CH2-或CH(OH))，芳基，芳基磺酰基，芳基C3-8环烷基，C1-6烷氧基，杂芳基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，杂芳基磺酰基，其中任何芳香部分可被任意取代，另一个是氢，或可转化为这些中的任何一个的基团;R5′是如式(Ⅰ)中所定义的R5或可转化为R5的基团，R3、R4、R6、R8、R9和X如式(Ⅰ)中所定义，R8NH基团与R5′基团成反式;然后以任何适当顺序任意地或必需地将R1′、R2′和R5′中的任一基团分别转化为R1、R2和R5，R8在氢和C1-6烷基间互变，分离任何对映体，形成可药用的盐或溶剂化物。
27.如权利要求11中所定义的式(Ⅰc)化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括用式(Ⅲb)的酰化剂其中R7如式(Ⅰ)中所定义，L1是离去基团，酰化式(Ⅱc)化合物
其中Y是N，R5′是如式(Ⅰ)中有关定义的R5或可转化为R5的基团，R2′是氢或可转化成氢的基团，R6、R3、R4、R8、R9和X如式(Ⅰ)中所定义，R8NH基团与R5′基团成反式;然后，任意或必要时以任何适当顺序任意地或必需地将任一R2′或R5′基团分别转化为氢或R5，R8在氢与C1-6烷基间互变，分离任何对映体，形成可药用的盐或溶剂化物。
28.如权利要求11中所定义的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括用式(Ⅲb)的酰化剂其中R7如式(Ⅰ)中所定义，L1是离去基团，酰化式(Ⅱd)化合物
其中X′是NR10′，而R10′是氢或C1-6烷基或可向其转化的基团，Y′、R2′和R5分别如式(Ⅰ)中所定义的Y、R2和R5或可向其转化的基团，R3、R4、R6、R8和R9如式(Ⅰ)中所定义，R8NH基团与R5′基团成反式;然后，以任何适当顺序任意地或必需地将Y′、R10′、R2′或R5′中的任一基团分别转化为Y、R10、R2或R5，R8在氢与C1-6烷基间互变，分离任何对映体，形成可药用的盐或溶剂化物。
29.药物组合物，该组合物含有如权利要求15、7、9、11和13中分别定义的式(Ⅰ′)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)或(Ⅰd)化合物，或其可药用的盐，以及可药用的载体。
30.如权利要求15、7、9、11和13中分别定义的式(Ⅰ′)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)或(Ⅰd)化合物或其可药用的盐的用途，该用途是治疗和/或预防焦虑和/或躁狂和/或抑郁和/或戒除滥用物质的影响和/或用抗惊厥剂可治疗和/或可预防的疾病。
全文摘要
一种治疗和/或预防焦虑和/或躁狂和/或抑郁症，和/或戒除滥用物质的影响和/或用抗惊厥剂可治疗和/或可预防的疾病的方法。该方法包括在患者需要时给其服用有效或预防量的式(I)化合物或其可药用的盐。
文档编号C07D311/68GK1088203SQ9211528
公开日1994年6月22日 申请日期1992年12月12日 优先权日1992年12月12日
发明者J·M·埃文斯, M·汤普森, N·乌普敦 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司