同时释放多种活性成分的透皮体系的制作方法

专利名称：：同时释放多种活性成分的透皮体系的制作方法
技术领域：
：本发明涉及同时释放多种活性成分的透皮体系。所述体系可方便地调整释放一个或多个活性成分的剂量并降低该体系的表面积，从而提高患者使用时的安全性和舒适感。
背景技术：
：目前用于透皮释放活性成分的贴剂(device)有许多。这些贴剂成分的确定是为了(i)确保活性成分长时间具有良好的物理化学稳定性，和(ii)获得最佳的单位表面积透皮吸收通量。因此在治疗过程中释放活性成分的剂量主要由皮肤所用的贴剂表面积决定。贴剂的表面积不要做得很大，因为表面积大的贴剂使用时会引起不舒适感，这样的贴剂其尺寸和外观均不宜使用。另外，透皮贴剂还需具备良好的粘着或粘合特性，使用时应易于撕下并无不适感。目前生产的包含一种活性成分的透皮贴剂是符合这些要求的，即有效、面积小而舒适，并且在使用过程中不会打滑或脱掉。另一方面，能有效释放两种或两种以上活性成分的体系在生产上仍存在许多问题，并且解决这些问题的难度随着所需释放活性成分种数的增加而增加。现有技术中最早设想的解决方案中的透皮体系由所有活性成分混合在一起的单一贴剂组成。这类体系记述于EP-A-0285563、WO-A-92/07589、WO-A-92/07590和WO-A-94/06383等的专利文献。虽然这些体系具有尺寸小的优点，但它们一般都比较复杂，不够完美。实际上，活性成分因其品种和理化特性不同而以不同方式接触角质层并通常对贴剂的组成具有重要影响。由于皮肤对活性成分具有不同的渗透性，各种活性成分有着不同的吸收通量。因此，采用相同的吸收面积和配方要使各种活性成分同时释放所需的治疗剂量是基本上不可能实现的。另外，在临床应用期间如果需要再调整至少一种活性成分的释放剂量，也不可能不改变其它活性成分的配方而单独调整这种活性成分的剂量。同样，根据患者需医治的病症常要使用单个体系来透皮释放不同剂量的多种活性成分。由于活性成分的释放剂量与其接触皮肤的表面积成正比，所以需选择使用不同表面积的体系。在这种需释放多种不同剂量的活性成分的体系中，如果至少有两种活性成分对于所选择的各种剂量不保持同一剂量比，或者如果一种活性成分以固定剂量释放，则通过改变体系的表面积也不可能达到不同的剂量要求，因为在此情况下各种活性成分的剂量会随表面积的变化以恒定的剂量比同时发生变化。上述两种情况均不能得到好的效果，因此要得到具有良好通量和良好物理性质的舒适体系是不可能的。形成贴剂配方成分的选择受到活性成分数量增加的极大限制，后者产生抵触的制约因素。实际上，活性成分与配方中的其它成分(树脂、溶剂、增塑剂、聚合物、皮肤吸收促进剂等)可能部分或完全不配伍。它们可以有不同的溶解性和稳定温度，其中某些时间长了还会结晶，应用时降解，或者仅能以得不到预期治疗剂量的很低浓度的组合物形式使用。同样，也没有一种适用于所有活性成分的通用皮肤吸收促进剂可用来提高它们的透皮量。因此，为施用不同的活性成分，通常需要用数种促进剂或溶剂。而任何一种新物质的引入都会引起或产生皮肤刺激或者体系的粘着或粘合方面的问题。同样，这些制约因素(相容性、溶解性性等)也会影响配方中活性成分以外的各种组分，因此很难使它们在配方中发挥最佳作用和带来特定的优点。因此，第一个技术解决方案并不切实可行且是行不通的，或者说是由于明显的缺陷，该贴剂不能作为药物使用。第二种解决多种活性成分同时释放问题的已知体系是由几个透皮贴剂组成的，每个贴剂包含一种活性成分。这类体系记述于WO-A-94/06383、WO-A-90/06736和WO-A-94/13354等专利文献。该方案避免了上述相容性、稳定性问题，并可调整所需剂量，然后确定每种贴剂的表面积使每种活性成分达到所需剂量。但这种体系的主要缺点是因为该体系通常具有较大的总表面积，故其尺寸随活性成分数量的增加而增加。一般来说，透皮体系越大，就越难于应用。因为透皮体系越大，就越难以使整个表面积与皮肤接触达到最佳的粘着或粘合。因此，透皮体系越大，粘合块发生打滑的可能性就越大，也越易污染衣物、牵拉皮肤、不舒适，甚至刺激感越明显。当揭下贴剂时粘着力中断，因而该体系不易使用和被接受。另外，因为随时间释放的剂量由接触皮肤的贴剂表面积决定，因此该表面积的增加就会增加部分或整个体系脱开或者起皱的可能性。因与皮肤的非均匀接触导致活性的丧失，尤其是应用于身体的弯曲部位或经常运动的部位时。同样，在储库式贴剂的情况下，与皮肤接触的整个表面积的非均匀分布会改变释放的剂量，无法获得所需治疗活性。这样，对于特大的储库体系，在重力作用下，包含活性成分的液体或半固体(溶液或凝胶)就淤积在储库的较低部分，使可利用的表面积降低，体系最终的效果较差。无论其性能如何，较大体系的另一缺点是不易为患者所接受，因为它太大而不易于隐蔽。实际上，这种透皮体系的外观和不连续性而引起的不舒适感，这些都是产品可接受性和患者能否顺应治疗的重要因素。所有这些问题都有损于体系方便使用，甚至有损于患者治疗的疗效。因此，现有技术中的解决方案均不令人满意，因为它们不能成功地协调上述两方面问题，即既能简便地控制每种活性成分的释放，又能将透皮体系的接触表面积做得较小使该体系能安全而舒服地使用。发明目的本发明的目的是为同时释放多种活性成分提供一种新的技术方案，该方案获得了一种没有上述缺点的妥善处理办法。本发明提出的该目的是通过生产一种同时释放至少两种活性成分的透皮体系来实现的，所述体系可简便地调整各种活性成分的剂量，并同时降低了总表面积。发明概述上述目的通过生产一种新的工业产品，即一种新的透皮释放至少两种活性成分的体系来实现，所述体系由至少两个并列(或相连)的贴剂组成，其特征在于该体系包括(i)一个包含所有活性成分混合物的基本贴剂，其中至少一种第一活性成分(A)以可释放有效治疗剂量的量存在，并且至少一种第二活性成分(B)以低于释放有效治疗剂量所需的量存在，和(ii)一个或多个包含单一活性成分(B)的附加贴剂，所述活性成分(B)选自存在于上述基本贴剂中的成分，其量低于释放有效治疗剂量所需的量，所述的一个或多个附加贴剂用以补充该体系中每一活性成分(B)的量直至达到有效治疗剂量。发明详述本发明中所述的“透皮体系”是指用于皮肤同时释放各种活性成分的至少两个贴剂的结合体。本文的“贴剂”应理解为透皮释放至少一种活性成分的任何体系。这些体系通常分为两类-储库贴剂，其中的一种或多种活性成分溶于溶剂，所述溶剂作为媒介，用以将活性成分通过黏性或非黏性微孔膜而转运；和-基质贴剂，其中的一种或多种活性成分溶于或分散于由聚合物网形成的基质中，所述基质是黏性或非黏性的。这些贴剂可以是单层或多层的(也称为叠层的)，即由数个含或不含一种或多种活性成分的基质或储库叠加而成，所述基质或储库可被微孔膜隔离。可采用本领域技术人员熟知的技术将本发明的至少两个贴剂结合，例如用粘合剂粘结在支持体上，通过涂抹粘合剂或热封使它们并列在同一支持体上。在上述情况下，两个(或几个)贴剂具有同一支持体，但也可制成各个贴剂具有相同或不同的独立支持体的体系，如采用热封将两个贴剂并列或者采用相同的技术结合在另一支持体上。所采用的支持体可以是任何常用于各种厚度的闭合或不闭合的透皮体系的支持体，该支持体不会渗透贴剂的成分。优选的支持体是例如聚乙烯、聚丙烯或聚酯膜；由聚乙烯和乙烯基乙酸酯/乙烯共聚物、铝膜组成的复合材料；或泡沫体。在实际中，整个体系或各个贴剂可使用保护层或膜覆盖，在使用该体系前将保护层或膜揭下，也可对所述体系采用如聚乙烯/铝复合材料进行真空密封保护。本发明的贴剂可使用本领域技术人员熟知的材料制备，例如天然或合成的聚合物(如丙烯酸或其衍生物、聚硅氧烷、嵌段共聚物、乙烯基乙酸酯/乙烯共聚物、橡胶和其衍生物等)，根据需释放的活性成分的性质选用。也可将本领域技术人员常用的其它适宜的已知物质与活性成分结合，该物质例如增溶剂、增塑剂、树脂、稳定剂、填充剂或透皮促进剂。同样，膜可使用透皮体系领域的技术人员常用的那些膜，例如乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物膜。在本发明的体系中采用一个或多个基质贴剂时，所述基质贴剂可采用本领域技术人员熟知的涂布技术制造，用溶剂或者热熔法(无溶剂)均可。同样，在采用储库型贴剂的情况下，该贴剂也可用本领域技术人员熟知的技术制造，例如储库的形成方法是将支持体热封到膜上并同时或不同时填充该储库。在上述两种情况下，工业生产中是根据单位表面积含有的一种或几种活性成分的量，将贴剂设计成适宜尺寸，使该体系能在给定时间内释放出选定剂量的活性成分。本发明的透皮体系可以有任何几何形状正方形、长方形、圆形或椭圆形。各个贴剂可排列成并列或同心(每个贴剂都环绕着一个贴剂)，或者可采用任何其它的几何结构。贴剂可用一层或多层附加膜隔离或者包围，如果需要也可将它们粘在一起。对于经皮给药并在局部或全身起作用的活性成分，在本发明范围内均可使用几个活性成分的任何组合方式。在这些组合中可列举下述几种可能的结合方式a)天然或合成的一种或几种雌激素与一种或几种孕激素结合，用于避孕目的或者治疗停经症状，如雌二醇、乙炔雌二醇、雌三醇和它们的衍生物与醋炔诺酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、脱氧孕酮、诺孕酯、利奈孕酮、孕二烯酮、诺美孕酮乙酸酯或地诺孕素结合；b)β-阻断剂与利尿化合物，专用于心血管疾病，例如噻吗咯尔、吲哚咯尔、丁呋心定(bufradol)、茚诺咯尔或尼普地咯与阿米咯利(amlonide)或氢氯噻嗪结合；c)类皮质激素与抗组胺化合物，专用于治疗过敏，例如甲泼尼龙、泼尼松龙、氢化可的松、倍氯米松或曲安西龙与阿司咪唑、右氯苯那敏、西替利嗪、diphenylhydrominechloride或氯苯那敏结合；d)镇痛剂与抗炎化合物，专用于治疗疼痛，例如乙酰水杨酸、扑热息痛或去甲氨基比林与甲灭酸、氟灭酸、双氯灭痛、羟布宗、布洛酚、naxoprene或联苯丁酮酸结合；和e)抗菌素与抗生素化合物，专用于治疗感染，例如羟氨苄青霉素与克拉维酸、磺胺甲基异噁唑与甲氧苄氨嘧啶、红霉素与乙酰磺胺异噁唑或者红霉素与四环素结合。几种活性成分同时被释放的体系最好是一种选自雌激素化合物，而另一种则特别推荐选自孕激素化合物。最佳方案实现本发明的最佳方案是由采用透皮释放两种活性成分(A和B)的体系组成，其特征在于它包括(i)一个基本的基质贴剂，其主体中包含活性成分A和活性成分B，所述活性成分A以可释放有效治疗剂量的量存在，活性成分B以低于释放有效治疗剂量所需的量存在，和(ii)一个附加的基质贴剂，其主体中包含活性成分B，该活性成分B的量是用于补充所述的基本贴剂直至达到有效治疗剂量。换句话说，所推荐的体系由两个并列(或相连)的基质组成，它是这样一种体系，其第一个基质含有两种活性成分的混合物，该两种活性成分之一是以低于其有效治疗剂量释放，与第一基质结合的第二基质含有与以有效治疗剂量释放的成分相同的活性成分。该体系对于同时释放雌激素和孕激素十分有利，尤其是同时释放17-β-雌二醇与17-β-醋炔诺酮的剂量比分别为1/4和1/8的不同剂量的17-β-雌二醇(每24小时释放25-100μg)和不同剂量的17-β-醋炔诺酮(每24小时释放100-800μg)，所述剂量可有效地治疗闭经和心血管病。本发明的优点和特征可从下述生产本发明体系的实施例以及其与本领域现有技术中所述的体系相比而更加清楚。当然，这些细节不构成对本发明整体的任何限制而只是举例说明本发明。本发明的体系和对比体系是由基质贴剂按不同的组合方式所形成的，如下所述。实施例1(贴剂1)将47.0gLEVAPREN450P(拜尔出品的乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物(以下简称为EVA))、48gcrotamiton[N-乙基-2-N-(2-甲苯基)-2-丁烯酰胺](BOEHRINGERINGELHEIM出品)、0.2gIRGANOXB215(由汽巴-嘉基出品的一种抗氧剂)和115.53g乙酸乙酯放在一个容器中。将该混合物加热5小时直至EVA完全溶解。在室温搅拌1小时，然后加入预先溶解在20g四氢呋喃中的4g醋炔诺酮(以下简称为NETA)。将所得混合物再搅拌30分钟直至其完全均匀；然后将其放置直至气泡完全消失。在室温下(15-25℃)，将该基质涂在涂有硅氧烷的聚酯膜上，得到(100±10)g/m2的沉积材料。将所得的物件在70℃加热30分钟，然后转移到聚乙烯支持体上。再将所得产品切成适宜尺寸。如果需要，将切成的产品用袋、信封或真空密封包装。实施例2(贴剂2)类似于上述实施例1的方法，使用49.8gLEVAPREN450P、44gcrotamiton、0.2gIRGANOXB215、116.2g乙酸乙酯、2g17-β-雌二醇和4g醋炔诺酮(在加入17-β-雌二醇的同时加入)，将这两种激素一起溶于30g四氢呋喃。实施例3(贴剂3)将20.7gELVAX46L和6.9gELVAX46(杜邦出品的乙烯/乙烯乙酸酯共聚物)和6gETHOCEL(DOWCHEMICAL出品的乙基纤维素)放在容器中，搅拌并加热至约130℃。然后在130℃并在继续搅拌下逐渐加入1.2g17-β-雌二醇和18.9gEUTANOLG(由HENKE市售的2-辛基十二烷醇)，继续搅拌该混合物直至其完全均匀。再在100-110℃下加入6.3gSURFADONELP300(GAF公司市售的N-十二烷基-2-吡咯烷酮)并继续搅拌直至该混合物完全均匀。在100-140℃下，将所得混合物以(100±10)g/m2厚度涂在抗黏性的临时支持体上，特别是涂有硅氧烷的聚酯膜上。将所得基质转移到聚乙烯支持体上。实施例4(贴剂4)除使用11gELVAX46L、11gELVAX46、5gETHOCEL、15gEUTANOLG、5gSURFADONELP300、1g17-β-雌二醇和2g醋炔诺酮外，采用实施例3的相同方法。实施例5(贴剂5)除使用37.75gELVAX46L、11.25gELVAX46、10gETHOCEL、30.5gEUTANOLG、4g醋炔诺酮和10.5gSURFADONELP300外，采用实施例3的相同方法。实施例6(贴剂6)13.35gKRATONG1657(由SHELL市售的聚(苯乙烯/乙烯/丁烯/苯乙烯)三元-嵌段共聚物)、0.1gIRGANOX565(由汽巴-嘉基市售的一种抗氧剂)、12.5gZONATACL105L(由ARIZONACHEMICAL市售的一种粘性树脂)、10.25gPARAPOL950(EXXONCHEMICAL市售的一种丁烯/异丁烯共聚物)、10.25gRUTANOLG(HENKEL市售的2-辛基十二烷醇)、3gSURFADONELP300(由GAF公司市售的N-十二烷基-2-吡咯烷酮)和25.6g环己烷放在250ml烧杯中，将该混合物搅拌6小时，同时于60℃加热，直至组分完全溶解。然后，加入预先溶解在2.75g四氢呋喃中的0.55g醋炔诺酮，将所得混合物搅拌30分钟直至完全均匀，然后将其放置直至气泡完全消失。将所得混合物在室温下(15-25℃)以(100±10)g/m2的量涂在涂有硅氧烷的聚酯膜上。在70℃加热0.5小时后，将所得基质转移到聚乙烯支持体上。如果需要，然后将产品切成适宜尺寸并用袋包装。实施例7(贴剂7)13.8gVECTOR4211D[一种由聚苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯)三元-嵌段共聚物]、23.85gECR3385(由EXXONCHEMICAL市售的一种粘性树脂)0.1gIRGANOX565(由汽巴-嘉基市售的一种抗氧剂)、3.5gSURFADONELP300(由BOEHRINGARINGELHEIM市售的N-十二烷基-2-吡咯烷酮)、7.5gLAUROGLYCOL(由GATTEFOSSE市售的一种丙二醇单月桂酸酯和二月桂酸酯的混合物)和19.8g乙酸乙酯放在2500ml烧杯中。搅拌该混合物，同时将其在60℃下加热直至化合物完全溶解。然后加入预先溶解在6.25g四氢呋喃中的1.25g醋炔诺酮溶液。将所得混合物搅拌约30分钟直至完全均匀。放冷直至气泡完全消失。在室温下(15-20℃)以(100±10)g/m2的量涂在硅氧烷聚酯膜上。将涂层在50℃加热至少30分钟后转移到聚乙烯支持体上。将产品切成适宜尺寸。本发明的优点可通过按照下述方案进行的雄性裸鼠腹部皮肤的体外(exvivo)渗透试验说明预先用空心冲切割的表面积为2.54cm2的透皮贴剂，放置在3.14cm2园形的裸鼠腹部皮肤上，用静止的恒温于37℃的玻璃管测量释放的激素(即甾类激素)的量。该玻璃管带有接受室，该接受室容积11.5ml，含有由等渗溶液/PEG400混合物(75/25；v/v)组成的接受相。在2、4、6、8、12、16、20和24小时取接受溶液样品并通过液相色谱分析。为得到这些皮肤样品的固有渗透性所引起的不同结果，在最少3至5处的皮肤样品上进行透皮贴剂样品的渗透实验。给出的结果是由这些实验的每个贴剂获得的平均值。下面是在贴剂1-7的情况下得到的17-β-雌二醇(FES)和/或醋炔诺酮(FNETA)的平均皮肤吸收通量贴剂1FNETA＝0.35±0.16μg/cm2/h贴剂2FES＝0.2±0.07μg/cm2/hFNETA＝0.39±0.1μg/cm2/h贴剂3FES＝0.61±0.08μg/cm2/h贴剂4FES＝0.57±0.13μg/cm2/hFNETA＝0.57±0.17μg/cm2/h贴剂5FNETA＝0.5±0.03μg/cm2/h贴剂6FNETA＝0.47±0.05μg/cm2/h贴剂7FNETA＝0.89±0.12g/cm2/h表I至V说明在同时透皮释放17-β-雌二醇和醋炔诺酮的情况下，相对于由单一活性成分的两个并列贴剂形成的对比体系，本发明体系的表面积的减小。表I比较了由贴剂4和5组成的本发明体系I与由贴剂3和5组成的对比体系Ia。表II比较了由贴剂2和1组成的本发明体系II与由贴剂3和1组成的对比体系IIa。表III比较了由贴剂4和1组成的本发明体系III与由贴剂3和1组成的对比体系IIIa。表IV比较了由贴剂4和6组成的本发明体系IV与由贴剂3和6组成的对比体系IVa。表V比较了由贴剂4和7组成的本发明体系V与由贴剂3和7组成的对比体系Va。在这些表中使用的缩略语具有下述含义SD1表示基本贴剂的表面积，以cm2表示。SD2表示附加贴剂的表面积，以cm2表示。S表示由并列两个贴剂形成的体系的总表面积，以cm2表示。G表示本发明的体系(表中第二行表示的)与由并列的每个都含有一种活性成分的两个贴剂形成的体系(表中第一行表示的)相比减少的表面积，以百分比表示的。在本发明体系中，基本贴剂含有17-β-雌二醇和醋炔诺酮的混合物，而在对比体系中，则仅含有17-β-雌二醇。附加贴剂则都是仅含有醋炔诺酮。表ISD1SD2SG对比体系Ia3.420.824.2体系I3.616.720.316.1</table></tables>表IISD1SD2SG对比体系IIa3.429.833.2体系II10.418.128.514.1</table></tables>表IIISD1SD2SG对比体系IIIa3429.833.2体系III3.623.827.417.3</table></tables>表IVSD1SD2SG对比体系IVa3.422.225.6体系IV3.617.721.316.8</table></tables>表V在本发明情况下，需要释放下列治疗有效剂量-每24小时释放50μg17-β-雌二醇，和-每24小时释放250μg醋炔诺酮。如果需要在一个贴剂中同时释放这两种激素，则醋炔诺酮和17-β-雌二醇之间的皮肤渗透性(即皮肤吸收通量)之差必须为5。这种差异在理论上是可以达到的，但实际上很难达到，如果考虑这类贴剂的稳定性、舒适感和粘合性能等销售上的制约因素，则要达到这样的差异是不可能的。因此具有良好物理化学特性和适合感的贴剂2和4也不可能调整所需的剂量。如果不将17-β-雌二醇的释放剂量分别提高2.5倍或5倍，就不可能达到所需有效剂量的醋炔诺酮。另一种解决方案是采用由2个并列的基质贴剂(一个含有17-β-雌二醇，另一个含有醋炔诺酮)形成的体系，但该方案不如本发明的方案有效。由于与含有两种激素混合物的基本基质贴剂结合的表面积减小了，所述贴剂中醋炔诺酮的浓度在24小时里不能够达到所需的250μg剂量，而附加贴剂中仅含有醋炔诺酮，它为调整至24小时250μg的需要而可提供补充剂量。因此，与表I中对比体系Ia相比，使用皮肤吸收通量为0.61μg/cm2/h的贴剂3，为在24小时内释放50μgl7-β-雌二醇，需使用表面积为3.4cm2的贴剂。同样，为使皮肤吸收通量为0.5μg/cm2/h的贴剂5在24小时内释放250μg的醋炔诺酮，需使用表面积为20.8cm2的贴剂。如此，对比体系Ia的总表面积就达24.2cm2。相反，我们发现，使用本发明体系I的贴剂4，对醋炔诺酮和17-β-雌二醇的皮肤吸收通量为0.57μg/cm2/h的情况，为在24小时内释放50μgl7-β-雌二醇，需使用表面积为3.6cm2的贴剂。该3.6cm2的贴剂在24小时内可同时释放49.2g醋炔诺酮。因此为获得250μg剂量，仍需释放200.8g醋炔诺酮。该量可由贴剂5达到，贴剂5的表面积16.7cm2，皮肤吸收通量为0.5μg/cm2/h。因此整个体系I的表面积为20.3cm2，与上述贴剂3和5的对比体系Ia相比减少了16.1％。对表II进行类似分析表明，本发明体系II表面积减少了14.1％。该结果十分令人感兴趣，因为在此情况下本发明体系II含有两种激素的贴剂2的17-β-雌二醇吸收通量(0.2±0.07μg/cm2/h)比对比体系IIa的仅含17-β-雌二醇的贴剂3(FES＝0.61μg/cm2/h)低，这表明本发明的体系中的贴剂2必须有很大的表面积(10.4cm2)。尽管如此，本发明体系II的表面积与对比体系IIa相比还是明显减少了。该结果是十分显著的，因为贴剂2也具有很低的醋炔诺酮吸收通量0.39μg/cm2/h，这意味着由补充贴剂1释放的醋炔诺酮的剂量很大。在此情况下，还应指出的是，两种体系中贴剂1的醋炔诺酮吸收通量都很低FNETA＝0.35μg/cm2/h。还发现，就贴剂1来说，本发明体系II与对比体系IIa相比所减少的表面积更大，即由29.8cm2减少到18.1cm2，减少了40％。这种情况的结论之一是增加了可用的配方数量，因为即使它们具有较低的皮肤渗透通量，也未必意味着必须采用过大的表面积。表V中，与前面的情况相比，在两种体系中贴剂7的醋炔诺酮吸收通量都很高(0.89μg/cm2/h)，结果与对比体系Va(各个贴剂都含有一种激素)相比，获得了较低的总表面积15.1cm2，发现本发明体系V的表面积减少约为14％。表III和IV也获得了相同的结果，其表面积的减少分别为17.3％和16.8％。这两个表和表V还突出了本发明的另一个优点，即可用不同类型的贴剂来生产透皮体系。基于乙烯/乙烯乙酸酯共聚物的贴剂4可与基于同类共聚物但配方不同的贴剂1的联合(表III)或者与基于聚(苯乙烯/乙烯/丁烯/苯乙烯)嵌段共聚物的贴剂6的联合(表IV)，或者与基于聚(苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯)嵌段共聚物的贴剂7的联合(表V)。进一步选择能在贴剂组分中使用的化合物并使用上述具有低吸收通量的贴剂，可方便地调整所需的各种活性成分的剂量，因而大大拓宽了开发和应用范围，为同时释放至少两种活性成分提供具有数种不同剂量的、尺寸合适和使用方便的透皮体系。本文列举的雌激素/孕激素体系凭着其所用活性成分的渗透性而使其表面积减少了15-20％，这显然具有更多的优越性。权利要求1.一种透皮释放至少两种活性成分的体系，由至少两个并列的贴剂组成，其特征在于该体系包括(i)一个包含所有活性成分混合物的基本贴剂，其中至少一种第一活性成分(A)以可释放有效治疗剂量的量存在，以及至少一种第二活性成分(B)以低于释放有效治疗剂量所需的量存在，和(ii)一个或多个包含单一活性成分(B)的附加贴剂，所述活性成分(B)选自存在于上述基本贴剂中的成分，其量低于释放有效治疗剂量所需的量，所述的一个或多个附加贴剂用以补充该体系中每一活性成分(B)的量直至达到有效治疗剂量。2.根据权利要求1的体系，其特征在于该体系的贴剂是储库型或基质型的。3.根据权利要求2的体系，其特征在于该体系的贴剂是单层、多层或叠层的。4.根据权利要求1-3任一项的体系，其特征在于所述体系中的所有贴剂共有一个支持体。5.根据权利要求1-3任一项的体系，其特征在于所述体系中的每个贴剂具有独立支持体。6.根据权利要求1的释放两种活性成分(A和B)的体系，其特征在于它包括(i)一个基本的基质贴剂，其基质的主体包含活性成分A和活性成分B，所述活性成分A以可释放有效治疗量的量存在，活性成分B以低于释放有效治疗剂量所需的量存在，和(ii)一个附加的基质贴剂，其基质的主体包含活性成分B，所述活性成分B的量用于补充所述的基本贴剂直至达到有效治疗剂量。7.根据权利要求1-6任一项的体系，其特征在于同时释放的活性成分一种是选自雌激素化合物，另一种是选自孕激素化合物。8.根据权利要求7的体系，其特征在于它包含雌激素化合物17-β-雌二醇和孕激素化合物醋炔诺酮。全文摘要一种新的透皮释放至少两种活性成分的体系,它由至少两个并列的贴剂组成。该体系包括(i)一个包含所有活性成分混合物的基本贴剂,其中至少一种第一活性成分(A)以可释放有效治疗剂量的量存在,以及至少一种第二活性成分(B)以低于释放有效治疗剂量所需的量存在,和(ii)一个或多个包含单一活性成分(B)的附加贴剂,所述活性成分(B)选自存在于上述基本贴剂中的成分,其量低于释放有效治疗剂量所需的量,所述的一个或多个附加贴剂用以补充该体系中每一活性成分(B)的量直至达到有效治疗剂量。文档编号A61K9/70GK1170359SQ95196868公开日1998年1月14日申请日期1995年12月19日优先权日1994年12月21日发明者布鲁诺·贝文,塞西尔·艾劳德申请人:卫生及营养实验室