哌嗪类衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种新型的具有哌嗪结构的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂式(I)化合物。这类化合物及其各光学异构体、药学上可接受的盐可用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病以及其他与DPP-4相关的疾病。其中通式(I)中各取代基的定义同说明书中的定义相同。。
【专利说明】哌嗪类衍生物
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成领域，具体涉及一种具有哌嗪结构的二肽基肽酶IV (以下简称DPP-4)抑制剂类化合物和用于治疗和预防糖尿病等与DPP-4相关疾病的用途。
【背景技术】[0002]糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用而引起的慢性代谢疾病，临床上以高血糖为主要特点。可分为I型糖尿病(胰岛素依赖型)、2型糖尿病(非胰岛素依赖型)、妊娠糖尿病及其他特殊类型的糖尿病。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例约为95%。
[0003]目前主要的口服降糖药有:磺脲类(SU)、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、非磺脲类促胰岛素分泌药物和胰岛素增敏剂:噻唑烷二酮类。这些药物不能有效控制糖尿病的发展，而且耐受性有限。随着研究的深入，出现了一系列可作用于新靶点并且能持续控制血糖水平的新型抗糖尿病药物。近期最受关注的是胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和二肽基肽酶Iv(DPPI)tjGLP-1刺激胰岛素的生物合成及分泌，具有葡萄糖依赖性，是一种比胰岛素更好的控制血糖的体内活性物质。但是，DPP-4在体内可以迅速裂解GLP-1肽链N端第2位的脯氨酸或丙氨酸，导致GLP-1的失活。所以，DPP-4可增加GLP-1的半衰期并延长其有利作用；在胰岛方面，它可以在刺激β细胞分泌胰岛素的同时抑制胰高糖素的分泌，而且这种作用机制是具有葡萄糖浓度依赖性的，因而可以最大限度地防止低血糖的发生；另外，它还可以抑制食欲中枢，因而可以在很好控制血糖的同时不增加体重；它还可以轻度抑制胃排空，延缓糖吸收并具有一些心脏保护作用。基于肠促胰素机制研制的二肽基肽酶IV是经临床证实的治疗2型糖尿病的新靶点，成为极具前景的2型糖尿病新治疗方法。
[0004]自2003年DPP-4的晶体结构报道之后，近年来许多新结构类型、强效、选择性高的DPP-4抑制剂相继上市，如默克公司研发的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate, 2006年10月在美国上市)，诺华公司研究开发的维达列汀(vildagliptin，2007年9月获欧盟委员会批准)及百时美施贵宝公司与阿斯利康公司合作开发的沙格列汀(saxagliptin,2009年8月美国FDA批准上市)，武田公司的苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate, 2010年4 月在日本上市)Boehringer Ingeheim 公司的 Linagliptin (B1-1356, 2011 年 5 月美国上市)。
[0005]由默克公司开发的上市的DPP-4抑制剂西他列汀(W02003 / 04498)，对DPP-4具有选择性，不抑制DPP-8和DPP-9的活性，有较好的安全性和可溶解性，并且不会引起体重
增加，不会引起水肿和低血糖风险。其结构式如下:
[0006]
【权利要求】
1.通式(I)结构所示的化合物及其药学上可接受的盐或其异构体:
2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或其异构体，其特征在于式(I)中 X 代表-OX1、-NHX2 或者
3.如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐或其异构体，其特征在于X1选自氧原子、Cu烷基、C5_8环烷基。
4.如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐或其异构体，其特征在于X2选自苯基、吡啶基、Cy烷基、-NH2，其中苯基、吡啶基、CV4烷基进一步被一个或多个选自氟、氯、三氟甲基或-NH2的基团所取代。
5.如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐或其异构体，其特征在于Q为取代或非取代的哌嗪基，所述的取代基选自-C (O) X3、苯基，其中X3为卤代苯基或-NH2。
6.如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐或其异构体，其特征在于R1、R2分别独立地选自Ch烷基。
7.根据权利要求1~6任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或其异构体，其特征在于化合物选自:
8.—种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求I至6中任意一项所定义的化合物作为活性成分；一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
9.权利要求8的药物组合物，其为糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，以及其他与DPP-4相关的疾病的预防和/或治疗药物。
【文档编号】A61K31/5377GK103664962SQ201310716759
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月20日 优先权日:2013年12月20日
【发明者】张孝清, 宋志春, 包金远, 蒋玉伟 申请人:南京华威医药科技开发有限公司