含哌嗪的1,3,4-噁二唑Mannich碱类化合物及制备与应用
【技术领域】
[0001]本发明属于农用除草、杀菌剂领域，涉及KARI酶抑制剂的合成和应用，具体涉及一 种含哌嗪结构的1，3，4-噁二唑Mannich碱类化合物及其制备与应用。
【背景技术】
[0002] 杂草和植物病菌的防治在农、林、牧、副、渔以及公共卫生等各行业的实现过程中 非常重要，而农药的使用占有举足轻重的作用。对生态、环境的影响，是新农药创制所面临 的必不可少的重要方面，这需要科学家们开发出新的高效、低毒、安全和具有不同作用方式 的农药品种。
[0003] 在实践中已证明支链氨基酸的生物合成途径是除草剂分子设计的有效靶点。酮 醇酸还原异构酶（keto-acid reductoisomerase，KARI)是植物、微生物体内支链氨基酸 生物合成途径中第二步的关键酶，通过抑制KARI的活性，可以阻止支链氨基酸的合成，将其 应用于杂草体内则可生物合理设计靶向KARI的除草剂，还可用于设计杀菌剂。迄今为 止，所报道的KARI抑制剂种类和数量稀少，主要为Hoe 704，Ip0HA，环丙烷类（例如 CPD)，1，2,3-噻二唑类等，然而这些抑制剂对杂草的活性较差，对植物病菌的活性少有报 道，因此还有较大的研究空间。1，3，4-噁二唑是一类五元含氮杂环，许多含有其结构的化合 物具有广泛生物活性，如杀菌、除草、杀虫等。哌嗪作为重要的药物中间体，可以合成氟哌 酸、利福平、氧氟沙星、洛美沙星等，在医药研究领域极为常见。化合物结构中引入哌嗪环往 往能够增加药效，还能有效地调节药物的脂水分配系数和酸碱平衡常数增加分子的碱性和 水溶性，从而增加分子的活性。本发明报道的一类含哌嗪的1，3，4-噁二唑Mannich碱类化合 物的制备方法，及其KAR頂每抑制活性、除草活性和杀菌活性，这在现有技术中尚未见公开。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种含哌嗪的1，3，4_噁二唑Mannich碱类化合物及制备方 法与应用。该Mannich碱类化合物具有高效KARI酶抑制活性，可应用于对各种作物上草害和 囷害的综合防治。
[0005] 本发明提供的含哌嗪的1，3，4-噁二唑Mannich碱类化合物具有如通式I和II所示 的结构式： 式中：
心是未取代、单取代、多取代的芳基或杂芳基，该单取代基或多取代基是低级烷基、低 级烷氧基、低级卤代烷基、卤素原子、硝基、氰基;杂芳基是含1个或多个N、0、S杂原子的5元 环或6元环，包括:呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪;芳基主要是苯基； R2是低级烷基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、嘧啶基、取代嘧啶基、吡啶基、取代吡 啶基，所述取代苄基、取代苯基、取代嘧啶基和取代吡啶基上的取代基是低级烷基、低级卤 代烷基或卤素原子，所述的取代是单取代或多取代； 术语"低级烷基"为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙 基、环丁基、环戊基、环己基； 术语"低级烷氧基"为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁 氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基； 术语"低级卤代烷基"的碳骨架与之所定义的低级烷基中的相同，在此前提下低级卤代 烷基是在低级烷基上的氢原子可以部分或全部被卤原子取代； 所述的卤素原子为氟、氯、溴或碘。
[0006] 本发明的通式化合物I可由如下的方法制备，其中的取代基除特别指明外均如前 所限定。
[0007] 将式III化合物与式IV化合物用有机溶剂混匀，加入37%甲醛(HCHO)水溶液，搅拌反应。 抽滤出生成的固体或浓缩后抽滤出固体，用有机溶剂重结晶，或直接用该有机溶剂洗涤得 式I化合物。反应温度可以为低温至溶剂沸点温度，通常为〇 °C ~ 78 °C;反应时间通常为 0.5~3小时;所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4_二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺;所述式III化合物、式IV化合物、HCHO的摩尔比通常为1:1~1.15:2~5。
[0008] 通式III的化合物可以按照文献(Eur. J. Med. Chem.,2010,45，4963.)操作进 行制备。通式I V( 1 -取代哌嗪）的部分化合物有市售。通式IV的部分化合物的制备可以参考 文献(J. Chem. Res·，2006，12，809.)中的方法进行。
[0009]通式化合物II可由如下的方法制备，其中的取代基除特别指明外均如前所限定。
[0010] 将式III化合物与无水哌嗪用有机溶剂混匀，加入37%甲醛(HCHO)水溶液，搅拌反应。抽 滤出生成的固体，用有机溶剂重结晶，或直接用有机溶剂洗涤得式II化合物。反应温度可以 为低温至溶剂沸点温度，通常为0 °C ~ 78 °C;反应时间通常为0.5~2小时;所述有机溶剂 为甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4_二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺;所述式III化 合物、无水哌嗪、HCHO的摩尔比通常为1:0.5:1.5~3。
[0011]本发明的通式I和通式II化合物具有高效的KAR頂每抑制活性，也具有较高的除草 活性，特别是对双子叶植物油菜活性显著。同时还具有一定的杀菌活性，对黄瓜枯萎病菌、 花生褐斑病菌、苹果轮纹病菌、小麦纹枯病菌、番茄早疫病菌和小麦赤霉病菌等有离体抑制 活性，尤其是对小麦纹枯病菌效果显著。因此，本发明还包括通式化合物用于KAR頂每高效抑 制剂，以及控制植物草害和菌害的用途。
[0012] 本发明还包括以通式I和通式II化合物作为活性组分的除草或杀菌组合物。该除 草或杀菌组合物中还包括农业、林业、卫生上可接受的载体。
[0013] 本发明提供的一种含哌嗪的1，3，4-噁二唑Mannich碱类化合物具有高效KARI酶抑 制活性，可应用于对各种作物上草害和菌害的综合防治。
【具体实施方式】
[0014] 以下结合实施例来进一步说明本发明，其目的是能更好地理解本发明的内容乃体 现本发明的实质性特点，因此所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。这里也特别指 出实施例中所涉及的具体实验方法和设备如无特殊说明，均为常规方法或按照制造厂商说 明书建议的条件实施，所涉及的试剂无特殊说明均为市售。
[0015] 实施例1 化合物01的制备方法 步骤1:制备5-(呋喃-2-基)_1，3，4_噁二唑-2-硫醇
在500mL圆底烧瓶中加入9.00 g (71.37 mmol)呋喃-2-甲酰肼和300 mL无水乙醇，冰 浴搅拌条件下，缓慢加入21.66 g (285.7 mmol)二硫化碳，然后再将4.00 g (71.37 mmol) KOH分批加入到反应体系中，室温搅拌5分钟后缓慢升温，回流7小时。旋蒸除去溶剂， 残余物用水溶解，然后用稀盐酸调节PH至2~3,室温搅拌0.5小时，抽滤，乙醇重结晶，得白 色固体8.51g，产率72%。
[0016] 步骤2:制备3_( (4_(4_氯苄基)哌嗪-卜基）甲基)-5_(呋喃-2-基)_1，3，4_嚼二挫-2(3H)_ 硫酮(01)
在50mL圆底烧瓶中，加入0.25 g (1.49 mmol) 5-(呋喃-2-基)-1，3,4_噁二唑-2-硫 醇，0.37 g (1.49 mmol) 1_(4_氯苄基）哌嗪和15 mL无水乙醇，搅拌混勾后加入0.45g (5.55 mmol)37%甲醛水溶液，室温搅拌1小时，抽滤，用少量无水乙醇洗涤，干燥，得无色晶 体0.41 g，产率 71%。
[0017] 实施例2 化合物06(3,3'-(哌嗪-1,4-二基双亚甲基）双（5-(呋喃-2-基）-1，3，4_噁二唑-2 (3H)-硫酮））的制备方法
在50mL圆底烧瓶中，加入0.50 g (2.98 mmol) 5-(呋喃-2-基)-l，3,4-噁二唑-2-硫 醇，0.13 g (1.49 mmol)无水哌嗪和15 mL无水乙醇，搅拌混勾后加入0.45 g (5.55 mmol) 37%甲醛水溶液，室温搅拌1小时，抽滤，用少量无水乙醇洗涤，干燥，得无色晶体0.50 g，产 率 76%〇
[0018] 实施例3 化合物09的制备方法 步骤1:制备5-(吡啶-3-基)-1，3，4_噁二唑-2-硫醇
250 mL圆底烧瓶中加入17.00 g (123.9 mmol) 3-吡啶甲酰肼和100 mL无水乙醇，在 冰浴(〇°C)搅拌下，加入37.83 g (324.3 mmol) CS2和6.93 g (123.9 mmol) Κ0Η，加料完毕 后撤去冰浴，加热回流10小时。冷却至室温旋除溶剂，残余物用水溶解后用盐酸调节PH至2 ~3,搅拌2小时，抽滤，乙醇重结晶，得9.10 g白色固体，产率41%。
[0019] 步骤2:制备3-((4-(2,4_二氯苄基)哌嗪-1-基）甲基)-5_(吡啶-3-基)-1，3,4_噁 二唑-2 (3H)-硫酮(09)
在50mL圆底烧瓶中，加入0.25 g (1.40 mmol) 5-(吡啶-3-基)-1，3,4_噁二唑-2-硫 醇，0.34 g (1.40 mmol) 1-(2,4_二氯苄基)哌嗪和15 mL无水乙醇，搅拌混勾后加入0.45g (5.55 mol)37%甲醛水溶液，室温搅拌1小时，抽滤，用少量无水乙醇洗涤，干燥，得无色晶体 0.48 g，产率79%。
[0020] 实施例4 化合物19的制备方法 步骤1:制备5-(3，4,5_三甲氧基-2-硝基苯基)-1，3，4_噁二唑-2-硫醇
50 mL圆底烧瓶中加入1.36 g (5.00 mmol) 3，4,5-三甲氧基-2-硝基苯甲酰肼和20 mL无水乙醇，在冰浴(0°C)搅拌条件下，缓慢加入1.52 g (20.00 mmol) CS2和0.28 g (5.00 mmol) KOH，加料完毕后撤去冰浴，加热回流7小时。冷却至室温旋除溶剂，残余物加入适量 水溶解后用盐酸调节PH至2~3,搅拌2小时，抽滤，乙醇重结晶，得1.46 g浅黄色固体，产率 93%〇
[0021] 步骤2:制备3-((4_(吡啶-2-基)哌嗪-1-基）甲基)-5-(3,4,5_三甲氧基-2-硝基苯 基)-1,3，4_ 噁二唑-2 (3H)-硫酮（19)
50 mL圆底烧瓶中加入0.31 g (1.00 mmol) 5-(3,4,5_三甲氧基-2-硝基苯基)-1，3， 4-噁二唑-2-硫醇和10 mL无水乙醇，加热溶解，冷却后依次加入0.16 g (1.00 mmol) 1-(吡啶-2-基）哌嗪和0.40 g (4.93 mmol) 37%甲醛水溶液，室温搅拌1小时后抽滤，用乙醇 重结晶，得0.36 g无色晶体，产率73%。
[0022] 实施例5 化合物22的制备方法 步骤1:制备5-苯基-1，3，4_噁二唑-2-硫醇
250 mL圆底烧瓶中加入19.00 g (139.6 mmol)苯甲酰肼和100 mL无水乙醇，在冰浴 (OciC)搅拌下，再加入42.43 g (558