具有杀菌活性的1-(芳氨基乙基)-2-芳基-3,1-苯并恶嗪类化合物及其制备和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型1-(芳氨基乙基)-2-芳基-3,1-苯并恶嗪类化合物的合成方 法及其杀菌活性与应用。属于农药领域。
【背景技术】
[0002] 3,1-苯并恶嗪类是近年来受到广泛关注的杂环化合物之一，通常具有广泛的生物 活性，如杀菌、除草、抑制各种人体蛋白酶、以及潜在的非留类孕酮受体激动剂等。1986年， Hiroshi等人报道了一系列3，1_苯并恶嗪类化合物，发现它们对真菌具有高效的抑制活性， 特别是对小麦和黄瓜白粉病菌有10 0 %的抑制性，但对栽培植物没有损害。19 9 5年， Kazuhiko Kondo等人报道了一类2-取代2，3-二氢-3，1-苯并恶嗪-4-酮可以参与内酰胺(青 霉素)类抗菌剂的carbapenem合成。John L. GiImore等人报道了一系列的2-芳基-3，1-苯并 恶嗪-4-酮被证明可以作为Clr丝胺酸蛋白酶的抑制剂，与参考化合物FUT-175是等效的并 且比其更具有选择性。2002年，Michael Giitschow等人发现2-胺基-3，1-苯并恶嗪-4-酮对 人体组织蛋白酶G有抑制作用。2005年，Eric Colson等人发现一系列6-胺基-2-苯基-3,1-苯并恶嗪-4-酮酰胺和二肽衍生物有抗弹性蛋白酶性能，并证明4H-3，1-苯并恶嗪-4-酮是 人体白血球弹性蛋白酶(HLE)的良好抑制剂。2014年，Mahmood等人报道了 一系列2-芳基-3， 1-苯并恶嗪-4-酮对α-糜蛋白酶有很好的抑制作用，甚至比标准抑制剂α-胰凝乳更好。2014 年，Stephen等人合成了 4-取代3，1-苯并恶嗪-2-酮类化合物，发现其对人脑中的NKVNK3有 双重选择性的诘抗作用。2003年，Puwen Zhang等人合成了6-芳基3，1-苯并恶嗪类化合物， 发现化合物对小鼠进行碱性磷酸酶法试验引起PR激动剂的范围在EC 5q = O . 20~0.35nM，比 黄体酮(EC5q = O. 92nM)的更小，可以与MPA(EC5Q = 0 ·12ηΜ)相媲美。
[0003] 但是文献没有报道过1-胺基取代-3,1-苯并恶嗪类化合物的合成及其生物活性。 因此，我们合成了一类新型1 -(芳氨基乙基)-2-芳基-2，4-二氢-3，1-苯并恶嗪类化合物，并 测定其杀菌活性。
[0004] 目前3,1-苯并恶嗪的合成方法主要采用氨基苄醇和醛为原料，通过缩醛反应来制 备，主要的催化剂有SnCl4、Mn〇2、TsOH等。这些方法存在一些不足是反应时间长、产率较低、 催化剂用量较高，从而造成成本较高。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供的发明主要针对以上方法的不足提供一类新型1_(芳氨基 乙基)_2_芳基-3，1-苯并恶嗪类化合物的合成方法，用取代胺基苯甲醇化合物与芳醛反应， 利用一种新型催化剂三氟甲磺酸镧(La(O 3SCF3)3),大大提高了反应产率，缩短了时间，也降 低了催化剂使用量，从而降低了生产成本。同时本发明也提供上述新型1-胺基-2-芳基-3， 1-苯并恶嗪类化合物的杀菌活性。
[0006] 本发明提供具有通式(I)的1_(芳氨基乙基)_2_芳基-3，1-苯并恶嗪类化合物：
[0008] 其中R1是苯基，氯代苯基，溴代苯基，C1-C3烷基苯基，C1-C3烷氧基苯基，苯基Cl-C3亚烷基，C1-C3烷基苯基C1-C3亚烷基，或C1-C3烷氧基苯基C1-C3亚烷基。
[0009] 优选的是，R1是苯基，氯代苯基，溴代苯基，C1-C2烷基苯基，C1-C2烷氧基苯基，苯 基C1-C2亚烷基，C1-C2烷基苯基C1-C2亚烷基，或C1-C2烷氧基苯基C1-C2亚烷基。
[0010] 优选的是，R1是：
[0011] C6H5，Cl-C6H5，Br-C 6H5，C6H5CH2，0-CH3C6H4CH2，IH-CH 3C6H4CH2，P-CH3C6H4CH2，O-CH 3OC6H4CH2 ,Iii-CH3OC6H4CH2, P-CH3OC6H4CH2,0-CH3C 6H4 ,Iii-CH3C6H4, P-CH3C6H4,0-CH3OC6H 4, m-CH3OC6H4^p-CH3OC6H 4O
[0012]优选的是，在通式⑴中：
[0013] R1 是 2-CH3C6H4 时，-NO2 是 2-N02 或 3-N02;
[0014] R1 是 3-CH3C6H4 时，-NO2 是 2-N〇2 或 3-N〇2 或 4-N〇2;
[0015] R1 是 4-CH3C6H4 时，-NO2 是 2-NO2 或 3-NO2;
[0016] R1 是 2-ClC6H4 时，-NO2 是 2-N02 或 3-N02 或 4-N02;或
[0017] R1 是 4-ClC6H4 时，-NO2 是 2-N02 或 3-N02 〇
[0018] 更优选的是，所述化合物选自：
[0019] 1) 1-( (2-甲苯基)氛基乙基)-2_(2_硝基苯基)_3，1-苯并恶嘆：
[0021 ] 2)1_((2_甲苯基)氛基乙基)_2_(3_硝基苯基)_3，1-苯并恶嘆：
[0023] 3)1_((3_甲苯基)氛基乙基)_2_(2_硝基苯基)_3，1-苯并恶嘆：
[0025] 4)1_((3_甲苯基)氛基乙基)-2_(3_硝基苯基)_3，1-苯并恶嘆：
[0027] 5)1-((3-甲苯基)氨基乙基)-2-(4-硝基苯基)-3，1-苯并恶嗪：
[0029] 幻^^-甲苯基彡氨基乙基彡^-^-硝基苯基彡^-苯并恶嗪：
[0031] 7)1-((4-甲苯基)氨基乙基)-2-(3-硝基苯基)-3，1-苯并恶嗪：
[0033] 8) 1_( (2_氣苯基)氛基乙基)-2_(2_硝基苯基)_3，1-苯并恶嘆：
[0035] 9) 1_( (2_氣苯基)氛基乙基)-2_(3_硝基苯基)_3，1-苯并恶嘆：
[0037] 10) 1-( (2_氣苯基)氛基乙基)-2_(4_硝基苯基)_3，1-苯并恶嘆：
[0039] 11) 1-( (4_氣苯基)氛基乙基)-2_(2_硝基苯基)_3，1-苯并恶嘆：
[0041 ] 12) 1_( (4_氣苯基)氛基乙基)_2_(3_硝基苯基)_3，1-苯并恶嘆：
[0043] 本发明还提供制备上述通式（I)化合物的方法，该方法包括：由通式（II)的2_(取 代胺基乙基)胺基苯基甲醇化合物与通式(III)的硝基苯甲醛化合物进行反应(例如氮杂缩 醛反应）：
[0045] 其中R1如上所定义。
[0046] 优选的是，在添加三氟甲磺酸镧（La(O3SCF3)3)作为催化剂的情况下进行上述反 应。
[0047]优选的是，上述方法包括：由通式（II)的2_(取代胺基乙基）胺基苯基甲醇化合物 与通式（III)的硝基苯甲醛化合物在有机溶剂（如CHCl3和环己烷按照1:0.2-5、更优选1: 0.5-4的体积比的混合溶剂）中在添加三氟甲磺酸镧(La(O 3SCF3)3)作为催化剂的情况下进 行反应(优选氮杂缩醛反应），分离，获得通式(I)化合物。
[0048]优选的是，上述方法包括：由通式（II)的2_(取代胺基乙基）胺基苯基甲醇化合物 与通式（III)的硝基苯甲醛化合物在有机溶剂（如CHCl3和环己烷按照1:0.2-5、更优选1: 0.5-4的体积比的混合溶剂）中在添加三氟甲磺酸镧(La(O 3SCF3)3)作为催化剂的情况下进 行反应(优选氮杂缩醛反应），减压脱去溶剂，添加水，然后萃取(例如用乙酸乙酯萃取(例如 3次）），合并有机层，所得有机层用亚硫酸氢钠溶液(优选饱和亚硫酸氢钠溶液)洗涤(例如2 次或3次）以除去过量的醛，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，将有机层干燥(例如用无水 硫酸钠干燥)和减压脱出溶剂，然后分离(例如柱层析分离)得到通式(I)的化合物。
[0049] 本发明还提供上述化合物在农业领域或农药领域中作为杀菌化合物的用途。作为 农药。
[0050] 通过实验证明本发明的上述新型1-(芳氨基乙基)-2_芳基-2,4_二氢-3，1-苯并恶 嗪类化合物对农作物的病害具有较好的杀菌活性，并且其合成材料易得，合成方法简单。
[0051] 所要杀灭的病菌是小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌， 水稻纹枯病菌或稻瘟病菌。
[0052] 对于其具体的合成方法，例如，其合成方法如反应流程1所示，主要利用三氟甲磺 酸镧(La(SO3CF 3)3)为催化剂，用量10%mol，以2-(取代胺基乙基)胺基苯基甲醇和硝基苯甲 醛为原料，在CHCl 3和环己烷(体积比为1:4)的混合溶剂中，65°C下反应6h-8h，在后处理过 程中，加入亚硫酸氢钠溶液洗涤除去过量的醛。具体过程如下：
[0053]在带有回流冷凝管和干燥器的150mL圆底烧瓶中，2-(取代胺基乙基）胺基苯基甲 醇（2 · Ommol)，硝基苯甲酸（2 · 8mmol)，CHCl35mL和环己烧20mL(体积比为1: 4)，加入La (O3SCF3)3(C). Immol，10%mol)。将反应物加热到65°C，并回流6h(TLC板跟踪检测）。反应完全 后减压脱溶。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mLX3次），合并有机层，用饱和亚硫酸氢钠溶 液(40mL X 3)洗涤除去过量的醛，依次用蒸馏水(40mL X 3)与饱、氯化钠溶液(40mL X 3)洗涤 有机相，然后用无水硫酸钠干燥有机相，减压脱溶后经柱层析得产物。
[0055]该合成方法的优点之一是首次采用三氟甲磺酸镧(La(O3SCF3)3)作催化剂来催化 邻氨基苄醇与取代苯甲醛的氮杂缩醛反应合成取代的3,1-苯并噁嗪类化合，该催化剂的效 果好，用量少，仅10 %mol，但是反应产率高。该合成方法的优点之二是加入亚硫酸氢钠溶液 (优选饱和亚硫酸氢钠溶液)来除去过量的醛，从而显著降低分离难度。
【具体实施方式】
[0056]以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容做进一步的具体说 明，本发明包括但不限于此制备方法。
[0057]为了更好的理解本发明，现给出制备1_(芳氨基乙基)_2_芳基-3,1-苯并恶嗪类化 合物的实例，本发明包括但不限于此制备方法。
[0058]实施例1:1-((2_甲苯基)氨基乙基)-2-(2_硝基苯基)-3，1_苯并噁嗪的合成。
[0059] 称取2-((2(2_甲基苯基氨基）乙基氨基）苯基）甲醇(0.5128,2.〇111111〇1)，2-硝基苯 甲醛(0.42288,2.8臟〇1)，加入装有〇1(：1351^、环己烷201^(体积比为1 :4)的圆底烧瓶中，加 入La(C)3SCF3)30.1172g(0.1 mmol)。加热回流6h(TLC板跟踪检测），反应完全后减压脱溶。加 入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL X 3次），合并有机层，用饱和亚硫酸氢钠溶液(40mL X 3)洗 涤除去过量的醛，依次用蒸馏水(40mL X 3)与饱、氯化钠溶液(40mL X 3)洗涤有机相，然后用 无水硫酸钠干燥有机相，减压脱溶后经柱层析得到黄色油状化合物，产率:77.1 %。
[0060] 1H NMR(500MHz，CDC13)S:7.7卜7·66(ι?，1H)，7·4