[0028] 在本发明方案中，其中所述其它药物选自抗癌药物，优选所述抗癌药物为铂类、喜 树碱或HDAC(组蛋白去乙酰化酶，histonedeacetylase)抑制剂。
[0029] 本发明还提供一种治疗或者预防肝炎病毒感染性相关疾病的方法，其包括给予有 效量的包含所述PARP抑制剂酞嗪酮类的组合物。
[0030] 在本发明中，肝炎病毒感染包括但不限于乙型肝炎病毒（HBV)感染。
[0031] 在本发明中，肝炎病毒感染性相关疾病指的是所述肝炎病毒感染引起的各种疾 病，包括但不限于肝炎病毒携带者、急慢性感染、肝纤维化、肝硬化、肝癌等。
[0032] 在本发明中，肝炎病毒感染性相关疾病为乙型肝炎病毒感染性疾病，更优选乙型 肝炎病毒携带者，再优选乙型肝炎病毒感染，最优选乙型肝炎病毒感染相关性急性肝炎、慢 性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌、胆管细胞癌。
[0033] 在本发明中，其还包括进一步给予其它肝炎病毒感染性相关疾病药物，优选铂类、 喜树碱或HDAC抑制剂。
[0034] 在人一裸小鼠的HBV阳性肝细胞、肝硬化、肝纤维化、肝癌等模型中，奥拉帕尼具 有显著的治疗和预防效果。
[0035] 进一步地，针对HBV阳性的转基因肝细胞的增殖进行奥拉帕尼单药及与放疗、铂 类、喜树碱、HDAC抑制剂、或者它们的组合联合用药。在人一裸小鼠模型中进行奥拉帕尼单 药及与放疗、钼类、喜树碱、HDAC抑制剂等联合用药，检测模型中乙型肝炎病毒阳性的肝细 胞的增殖达到显著抑制。
[0036] 在针对HBV阳性肝细胞的增殖进行奥拉帕尼单药及与放疗、铂类、喜树碱、HDAC抑 制剂、或者它们的组合联合用药。奥拉帕尼单药在终浓度I. 5UM浓度即可达到存活率低于 1%0〇
[0037] 在HBV阳性肝细胞、肝癌的人一裸小鼠模型中进行奥拉帕尼单药及与与放疗、铂 类、或者它们的组合联合用药是显著有效的。
[0038] 本领域技术人员认为可与奥拉帕尼联合用药的种类包括各种干扰DNA代谢、复制 和修复的药物，包括铂类（但不限于顺铂和卡铂）、喜树碱类、阿霉素、蒽环类抗肿瘤药物 等。
[0039] 在本申请中，低单位剂量的PARP抑制剂酞嗪酮类（例如奥拉帕尼）是指1 一 40mg 低单位剂量（本发明中动物学实验所涉及的奥拉帕尼单药剂量根据药剂学标准体重动物 剂量换算系数进行小鼠一人剂量换算后为每日用药量为639mg，比奥拉帕尼药物使用说明 书中推荐每日应服剂量SOOmg低近20 % ;同样经过换算后在双药动物模型实验中奥拉帕尼 的最低有效使用剂量为156. 5mg，比奥拉帕尼药物使用说明书中推荐每日应服剂量SOOmg 低80%以上。本发明中正在进行中的后续动物实验更进一步暗示奥拉帕尼有更低剂量的 应用，因此本发明中有极佳理由申请小于市面已存在的50mg规格胶囊的更低剂量药物规 格），优选1 一 40mg、更优选5 - 35mg、更优选10 - 30、再优选15 - 20mg在本发明中，1 一 40mg低单位剂量的PARP抑制剂包括所述范围内任何单个剂量，例如Img和40mg单位剂量。 4.【附图说明】
[0040] 图1.奥拉帕尼诱导乙型肝炎病毒全基因组转基因人肝细胞系HL02 -Hl细胞和 表达HBx(乙型肝炎病毒编码X基因）肝细胞的染色体断裂，但对非乙肝阳性的人肝细胞株 HL- 7702细胞没有明显影响。上图显示HL02 -Hl与人肝细胞株HL- 7702在奥拉帕尼 处理细胞24小时后，制备的中期染色体。箭头所示为明显的星状染色体和畸变染色体。下 图是上述实验的统计结果，显示奥拉帕尼显著提高HL02 -Hl和HL- 7702 -HBx细胞中 星状染色体的发生数量。
[0041] 图2.奥拉帕尼对HL02 -Hl细胞模型的药理实验。HBV显著提高HL02 -Hl细胞 对奥拉帕尼的敏感度。奥拉帕尼对HBV阳性细胞（HL02 -Hl)的杀伤效率较HL- 7702细 胞的杀伤效率高近500倍左右。奥拉帕尼与常规化疗药物顺铂、卡铂双药联用的情况下，呈 现出高度协同效应。
[0042] 图3.MTT法检测奥拉帕尼对乙肝阳性肝癌细胞系H印G2. 2. 15的影响，奥拉帕尼可 显著抑制H印G2. 2. 15生长。
[0043] 图4.奥拉帕尼单药及与铂类联合用药均可显著抑制人一无胸腺裸鼠肿瘤模型中 由乙型肝炎病毒全基因组转基因人肝细胞系HL02 -Hl细胞所形成的移植瘤生长。
[0044]图5.使用奥拉帕尼有效降低乙肝病毒小鼠模型中的血清病毒水平，并能奥拉帕 尼停药后20天仍然保持病毒水平在阳性临界值以下的低水平状态。
[0045]图6.使用奥拉帕尼有效降低乙肝病毒小鼠模型中的血清病毒抗原水平，并且奥 拉帕尼停药后20天仍然保持病毒水平在阳性临界值以下的低水平状态。 5.【具体实施方式】
[0046] 以下非限制性实施例用来阐明本发明的选定实施方案。应当理解的是，所示组分 的比例变化和备选要素对本领域技术人员而言是显而易见的，因此是落入本发明实施方案 的范围内的。
[0047] 下列实施例中HL- 7702细胞系（人肝细胞，又名L一 02,中国科学院典型培养 物保藏委员会细胞库，编号：GNHu6)，H印G2 (人肝癌细胞，或名HEPG2,ATCC保藏号为HB- 8065)，IfepG2. 2. 15 (HBV全基因组转染受体细胞H印G2所得稳定细胞系），裸鼠（BALB/c- Nude，SPF级，雌性，来源于四川大学实验动物中心）为本发明中实验用，不作为其他用途。 实施例中使用的奥拉帕尼（KU0059436,Selleck)、顺铂（cisplatin，131102,Supertrack Bio-pharmaceutical)、卡钼（carboplatin，H20020180,齐鲁制药有限公司），乙型肝炎 病毒表面抗原诊断试剂盒（S10910113,上海科华生物工程股份有限公司），乙型肝炎病毒 (HBV)核酸扩增（PCR)荧光定量检测试剂盒（S20030059,海科华生物工程股份有限公司）。 各种抗体和各种化学试剂均为商购产品，为本发明中实验用，不作为其他用途。
[0048] 实施例1奥拉帕尼提高HL02-Hl细胞中染色体断裂几率。
[0049] 1.乙型肝炎病毒（HBV)全基因组转基因人肝细胞系HL02 -Hl
[0050] HL- 7702细胞在5cmX5cm培养瓶中培养至密度达90%。经胰酶消化后，重新铺 盘至6cm培养皿中共3盘，过夜培养。每盘细胞转入10ygpcDNA3. 1 -HBV-wholeGenome 质粒，转染过程如下：将10Ug质粒与TurboFect转染试剂（Thermo, #R0531)加入Opti- MEM无血清培养基，混匀，静置20min。将混合液加入过夜培养的细胞中，48小时后加入G418 进行筛选（终浓度800yg/ml)。持续筛选一个月，将存活下来的细胞消化，用完全培养基稀 释至4个/ml，将稀释好的细胞培养物加入96孔板中，每孔200y1，保证96孔板内每孔均为 单克隆。培养2 - 3周，待单克隆细胞长满，取100y1上清培养基，用酶联反应试剂盒测定 乙肝表面抗原水平，选取OD值测定最高的一孔细胞。消化，放入细胞瓶中扩增，获取HL02 - Hl稳转细胞系。所述HL02 -Hl细胞系已经于2015年4月3日保藏于中国典型培养物保 藏中心（ChinaCenterforTypeCultureCollection，简称CCTCC，武汉市武昌洛珈山，由P 编：430072)，保藏号为：CCTCCC201554。
[0051] 2. HL-7702-HBx细胞株及其对照细胞株通过慢病毒感染来建立
[0052]HL- 7702细胞在5cmX5cm培养瓶中培养至密度达90%。胰酶消化后，并重新铺 盘至3. 5cm培养皿中共铺12盘。密度约25%。37°C，5%C02培养箱过夜培养。次日用携 带HBx基因和空载体的对照（pLV)慢病毒进行感染（HBx及空质粒对照（PLV)慢病毒根据 吉凯基因慢病毒包装转染试剂盒中说明进行包装），建立HL- 7702 -pLV，HL- 7702 - HBx细胞系。空质粒对照（PLV)慢病毒根据吉凯基因慢病毒包装转染试剂盒中说明进行包 装，将病毒液感染HL- 7702细胞系。
[0053] 3.奥拉帕尼对HBV阳性细胞HL02 -Hl和HL- 7702 -HBx的特异性细胞毒性作 用
[0054]取HL- 7702、HL02 -Hl、HL- 7702 -pLV及HL- 7702 -HBx细胞，分别接种 至2个6cm培养皿，待细胞贴壁，每个细胞