专利名称：作为烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂的吡啶基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及适用于抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)的吡啶基衍生物并涉及这种吡啶基衍生物的医疗用途。
背景技术：
烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)的抑制导致NF_kB的抑制，NF-kB的抑制是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的细胞浓度降低的结果(Beauparlant等(2007)AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and CancerTherapeutics,2007 Oct 22-26 Abstract nr A82 ;和 Roulson 等(2007)AACR-NCI-EORTCInternational Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,20070ct 22-26Abstract nr A81)。由于DNA修复所需高ADP-核糖基化活性的原因，肿瘤细胞具有高NAMPRT表达和高NAD转换率，基因组稳定性及端粒维持使它们对NAMPRT抑制比正常细胞更敏感。这也提供了使用本发明的化合物结合DNA损伤剂用于今后的临床试验的理由。NAD的生物合成途径示于图I。NAMPRT参与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和NAD⑵的生物合成。NAD可以在哺乳动物细胞中通过三种不同的途径被合成由色氨酸起始经由喹啉酸合成、由烟酸(烟碱酸)起始合成或由烟酰胺(烟碱酰胺)起始合成。喹啉酸利用见于肝肾和脑中的喹啉酸磷酸核糖基转移酶 与磷酸核糖焦磷酸反应形成烟酸单核苷酸(dNAM)。烟酸(烟碱酸)利用广泛分布在各种组织中的烟酸磷酸核糖基转移酶@与PRPP反应形成烟酸单核苷酸(dNAM)。烟酰胺(烟碱酰胺)利用也是广泛分布在各种组织中的烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)①与PRPP反应得到烟酰胺单核苷酸(NAM)。一磷酸腺苷对单核苷酸的后续加成导致形成相应的二核苷酸烟酸单核苷酸和烟酰胺单核苷酸与ATP反应，分别形成烟酸腺嘌呤二核苷酸(dNAD)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。这两个反应虽然是采取不同的途径发生的，但它们都由相同的酶，即NAD焦磷酸化
酶催化 。需要进一步的酰胺化步骤将烟酸腺嘌呤二核苷酸(dNAD)转化成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD) 。催化此反应的酶是NAD合成酶。NAD是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAD (P))的直接前体。反应由NAD激酶催化。详见例如Cory J. G. Purine andpyrimidine nucleotide metabolism, 在“Textbook of Biochemistry and ClinicalCorrelations” (第三版，Devlin, T, Wiley, Brisbane 1992 年，第 529-574 页)。正常细胞通常可以利用烟酸和烟酰胺两种前体进行NAD(P)合成，并且在许多情况下另外可利用色氨酸或其代谢物。因此，鼠胶质细胞使用烟酸、烟酰胺和喹啉酸(Grant等(1998) J. Neurochem. 70 :1759-1763)。人体淋巴细胞使用烟酸和烟酰胺(Carson等(1987) J. Immunol. 138 :1904-1907 ；Berger 等(1982)Exp. Cell Res. 137 ;79_88)。大鼠肝细胞使用烟酸、烟酰胺和色氨酸(Yamada 等(1983) Int. J. Vit. Nutr. Res. 53 :184-1291 ；Shin 等(1995)Int. J. Vit. Nutr. Res. 65 143-146 ；Dietrich(1971)Methods EnzymoI. 18B ；144-149)。人体红细胞使用烟酸和烟酸胺(Rocchigiani 等(1991)Purine and pyrimidinemetabolism in man VII Part B,编辑 Harkness 等，Plenum Press New York,第 337-3490页)。豚鼠的白细胞使用烟酸(Flechner 等(1970)，Life Science9 :153-162)。NAD(P)参与对细胞至关重要的多种生化反应，因此对其进行的研究较为详尽。NAD(P)在肿瘤发育和生长中的作用也得到了研究。已经发现有许多肿瘤细胞利用烟酰胺进行细胞NAD (P)合成。在肿瘤细胞中不能利用在许多正常细胞类型中构成替代前体的烟酸和色氨酸，或者不能在足够细胞存活的程度上加以利用。选择性抑制仅在烟酰胺途径上的酶则构成了选择肿瘤特异性药物的方法。这已经由NAMPRT抑制剂AP0866所例证(见Hasmann 和 Schemainda, Cancer Res 63(21) :7463-7442)。已知按特定方式取代的各种吡啶衍生物具有药理学上有用的性质，公认的是抑制NAMPRT。以下公布的专利申请中描述了这种化合物W0 2006/066584、W02003/097602、WO2003/097601、WO 2002/094813, WO 2002/094265, WO 2002/042265, WO 1997/048695、WO1997/048696、WO 1997/048397、WO 1999/031063、WO 1999/031060 和 WO 1999/031087。然而，所有这些化合物在结构上与本发明的化合物不同。
发明内容
据信本发明的新型化合物作用于烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)，并且NF_kB的下游抑制是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的细胞浓度降低的结果。因此，本发明根据权利要求I提供通式(I)化合物，并且提供这些化合物在医药方面的应用，参见权利要求13-19。酶NAMPRT的抑制剂可用来治疗癌症(W0 1997/48696)、导致免疫抑制(W01997/48397)、用于治疗涉及血管生成的疾病(W0 2003/80054)、用于治疗类风湿关节炎或感染性休克(W0 2008/025857)、用于预防和治疗缺血(PCT/EP2009/052572[未公布的申请])或者用于预防和治疗糖尿病肾病(Song等[2008]Am J Physiol Renal Physiol 295 F1485-F1494])。
图I示出NAD生物合成的途径(来自Biedermann E.等，WO 00/50399)。发明详述本发明的化合物本发明i. a.涉及适用于抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)的特定吡啶基衍生物。本发明涉及式(I)化合物
权利要求
1.一种式(I)化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中Q选自吡啶-3-基和吡啶-4-基。
3.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中p是0-2的整数。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中当Y是(ii)或(iii)类型的基团时，p是整数0，而当Y是(i)类型的基团时，p是0-1的整数。
5.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中r是5-9的整数。
6.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Z是单键，且A是任选取代的C3_8-环烷基。
7.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Z是磺酰基，且A选自任选取代的C3-S-环烧基和任选取代的(V6-烧基。
8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Z是磺酰基，且A是任选取代的芳基。
9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中当Z是单键时，r是7-10的整数，而当Z是-S ( = 0) 2_ 时，r 是 6_9。
10.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中当B是单键时，s是1-5，而当B是_0_时，s是0_2。
11.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Cy选自任选取代的杂环基和任选取代的芳基。
12.根据任一前述权利要求所述的化合物，其选自以下的化合物 2-氰基-1-(7-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 2-氰基-1-(7-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 2-氰基-1-(6-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)己基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 1-(8-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(卩比啶-3-基甲基)脲、 1-(7-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基)-3-(卩比啶-3-基甲基)脲、 3-(8-(环己基(3-吗啉代丙基)氨基)-4-(卩比啶-4-基氨基)环丁-3-烯-I，2-二酮、 3-(7-环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-I，2-二酮、 N- (8- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N- (3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺、 N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺、 N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺、 N- (7- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N- (3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺、 N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)环戊烷磺酰胺、 N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)环己烷磺酰胺、 N-(3-吗啉代丙基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)环己烷磺酰胺、 N-(3-吗啉代丙基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)环戊烷磺酰胺、 N-(8-(3，4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁 -I-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺、 N-(8-(3，4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁 -I-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺、 N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-I-烯基氨基)庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺、 N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-I-烯基氨基)庚基)-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺、 N-(苄氧基)-N- (8- (2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)辛基)甲烷磺酰胺、 N-(苄氧基)-N- (8- (3,4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁 -I-烯基氨基)辛基)甲烷磺酰胺、 N-(苄氧基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 N- (8- (N-苄氧基)甲基磺酰胺基)辛基-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 N-(苄氧基)-N- (8- (2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)辛基)丙烷-2-磺酰胺、N-(苄氧基)-N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁 _1_烯基氨基)辛基)丙烷-2-磺酰胺、 N-(苄氧基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)丙烷-2-磺酰胺、 N- (8- (N-苄氧基)丙-2-基磺酰胺基)辛基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 N-(苄氧基)-N- (8- (3-吡啶-4-基脲基)辛基)丙烷-2-磺酰胺、 N-(苄氧基)-N- (8- (3-吡啶-4-基硫脲基)辛基)丙烷-2-磺酰胺、 N- (8- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N- (3-吗啉代丙基)甲烷磺酰胺、 N-(8-(3，4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁 -I-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)甲烷磺酰胺、 N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 N- (8- (N- (3-吗啉代丙基)甲基磺酰胺基)辛基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 N- (3-吗啉代丙基)-N- (8- (3-吡啶-4-基硫脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 N- (8- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N- (3-吗啉代丙基)苯磺酰胺、 N-(8-(3，4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁 -I-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯磺酰胺、 N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)苯磺酰胺、 N-(8-(N-(3-吗啉代丙基)苯基磺酰胺基)辛基)-3-(批啶-3-基)丙烯酰胺、 N- (3-吗啉代丙基)-N- (8- (3-吡啶-4-基脲基)辛基)苯磺酰胺、 N- (3-吗啉代丙基)-N- (8- (3-吡啶-4-基脲基)辛基)苯磺酰胺、 草酸1-(7-环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基)-3-(卩比啶-4-基)硫脲、 草酸1-(7-环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基)-3-(卩比啶-4-基)脲、 (E)-N-(7-环己基(3-吗啉代丙基)氨基)庚基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 N- (6- (2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)己基)-N- (3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺、 N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-I-烯基氨基)己基-N-(3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺、 N-(3-吗啉代丙基)-N-￠-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)己基)环戊烷磺酰胺、 (E) -N- (6- (N- (3-吗啉代丙基)环戊烷磺酰胺基)己基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 N- (3-吗啉代丙基)-N- (6- (3-吡啶-4-基脲基)己基)环戊烷磺酰胺、 N- (3-吗啉代丙基)-N- (6- (3-吡啶-4-基硫脲基)己基)环戊烷磺酰胺、 N- (6- (2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)己基)-N- (3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺、 N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-I-烯基氨基)己基-N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺、 N-(3-吗啉代丙基)-N-￠-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)己基)环己烷磺酰胺、 (E)-N-^-(N-(3-吗啉代丙基)环己烷磺酰胺基)己基)-3-(卩比啶-3-基)丙烯酰胺、 N- (3-吗啉代丙基)-N- (6- (3-吡啶-4-基硫脲基)己基)环己烷磺酰胺、 N-(7-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)庚基)-1_苯基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺、 N- (7- (3,4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁 -I-烯基氨基)庚基)-I-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺、I-苯基-N-(7-(3-(批啶-3-基甲基)脲基)庚基)-N-(四氢-2H-吡喃_2_基氧基)甲烷磺酰胺、 (E)-N-(7-(I-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基磺酰胺基)庚基)_3_(批唳_3_基)丙烯酰胺、 I-苯基-N- (7- (3-吡啶-4-基硫脲基)庚基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺 N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)乙烷磺酰胺、 N-(环己基甲氧基)-N- (7- (3,4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁 -I-烯基氨基)庚基)乙烷磺酰胺、 N-(环己基甲氧基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)乙烷磺酰胺、 (E)-N-(7-(N-(环己基甲氧基)乙基磺酰胺基)庚基)-3-(卩比啶-3-基)丙烯酰胺、 N-(环己基甲氧基)-N-(7-(3-(吡啶-4-基)脲基)庚基)乙烷磺酰胺、 N-(环己基甲氧基)-N-(7-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)庚基)乙烷磺酰胺、 N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基氧基)-4-氟苯磺酰胺、 N-(环己基氧基)-N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁 _1_烯基氨基)庚基)~4~氟苯磺酰胺、 N-(环己基氧基)-4-氟-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)苯磺酰胺、 (E)-N-(7-(N-(环己基氧基)-4-氟苯基磺酰胺基)庚基)-3-(卩比啶-3-基)丙烯酰胺、 N-(环己基氧基)-4-氟-N-(7-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)庚基)苯磺酰胺、 N- (8- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N- (3-吗啉代丙基)苯甲酰胺、 N-(8-(3，4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁 -I-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺、 N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)苯甲酰胺、 (E) -N- (3-吗啉代丙基)-N- (8- (3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)辛基)苯甲酰胺、 N- (3-吗啉代丙基)-N- (8- (3-(吡啶-4-基)硫脲基)辛基)苯甲酰胺、 N- (8- (2-氰基-3-(吡啶-3-基)胍基)辛基)-N- (3-吗啉代丙基)苯甲酰胺、 3-环己基-1-(3-吗啉代丙基)-1-(8-(3-(卩比啶-4-基)硫脲基)辛基)脲、 3-(8-(节氧基(乙基)氨基)辛基氨基)-4-(卩比唳-4-基氨基)环丁 -3-烯-1, 2- 二酮、 N-(3-吗啉代丙基)-N-(7-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)庚基)环己烷磺酰胺草酸盐、 草酸1_ (8-(节氧基(乙基)氨基)羊基)-3-(卩比唳-4-基)硫服、 草酸1-(8-(节氧基(乙基)氨基)羊基)-3-(卩比唳-3-基甲基)服、 I-(8-(节氧基(乙基)氨基)辛基)-3-(卩比唳-4-基)脲、 N- (3-吗啉代丙基)-N- (7- (3-(吡啶-4-基)脲基)庚基)环己烷磺酰胺、 I-(8-(节氧基(乙基)氨基)辛基)-2-氰基-3-(批唳-4-基)胍、 1-(8-(节基(乙氧基)氨基)辛基)-2-氰基-3-(批唳-4-基)胍、 草酸2-氰基-1-(8-(乙基(2-吗啉代乙氧基)氨基)辛基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 2-氰基-I-(8- (3-吗啉代丙基氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)胍、2-氰基-1-(8-(( 二甲基磷酰基)(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-I-烯基氨基)辛基)_P，P-二甲基-N-(3-吗啉代丙基)次膦酸酰胺、 1_(8_(( 二甲基磷酰基)(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(卩比唳-3-基甲基)脲， (E) -N- (8- (( 二甲基磷酰基)(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(卩比唳-3-基)丙烯酰胺、 1_(8_(( 二甲基磷酰基)(3-吗啉代丙基)氨基)辛基)-3-(卩比唳-4-基)硫脲、 I-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-3-环己基-1-(吗啉代丙基)脲、 1-(8- (2-氰基-3-(卩比唳-4-基)狐基)羊基)-I- (3-吗啉代丙基)-3-苯基硫服、 N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)肼甲酰胺、 N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-I-烯基氨基)辛基)-N-(3-吗啉代丙基)肼甲酰胺、 N-(3-吗啉代丙基)-N-(8-(3-(卩比啶-3-基甲基)脲基)辛基)肼甲酰胺、 N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺、 N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-I-烯基氨基)庚基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺、 N-(2-氟乙基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)环己烷磺酰胺、 (E) -N-(7-(N-(2-氟乙基)环己烧磺酰胺基)庚基)-3-(卩比唳-3-基)丙烯酰胺、 N- (2-氟乙基)-N- (7- (3-卩比唳-4-基硫脲基)庚基)环己烧磺酰胺、 N-(7-(2-氰基-3-(卩比唳-4-基)胍基)辛基)-N_(2-氟乙基)环己烧磺酰胺、 N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-I-烯基氨基)辛基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺、 (E) -N-(7-(N-(2-氟乙基)环己烧磺酰胺基)辛基)-3-(卩比唳-3-基)丙烯酰胺、 N- (2-氟乙基)-N- (7- (3-卩比唳-4-基硫脲基)辛基)环己烧磺酰胺、 2-氰基-1-(8-(环己基甲氧基氨基)辛基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲基氧基)-2，2，2_三氟甲烷磺酰胺、 1-(8-(2-氰基-3-(卩比唳-4-基)狐基)羊基)-3-环己基-I-(环己基甲氧基)硫服、 2-氰基-1-(8-(环己基甲氧基氨基)己基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 2-氰基-1-(8-(环己基甲氧基氨基)庚基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)甲烷磺酰胺、 N-(6_ (2_氛基_3_ (卩比唳_4_基)狐基)己基)-N-(环己基甲氧基)-2, 2, 2_ 二氣乙烧磺酰胺、 I- (6- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-I-(环己基甲氧基)-3-乙基脲、 I- (6- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-I-(环己基甲氧基)-3-异丙基脲、 I-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-1-(环己基甲氧基)-3-甲基硫脲、 I-(6_ (2_氛基_3_ (卩比唳_4_基)狐基)己基)-3-环己基-I-(环己基甲氧基)硫服、 N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)甲烷磺酰胺、N-(7-(2-氰基-3-(卩比唳-4-基)狐基)庚基)-N-(环己基甲氧基)-2, 2, 2-二氟乙烧磺酰胺、 I-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)-3-乙基脲、 I-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)-3-异丙基脲、 I-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(环己基甲氧基)-3-甲基硫脲、 I-(7-(2-氰基-3-(卩比唳-4-基)狐基)庚基)-3-环己基-I-(环己基甲氧基)硫服、 N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲氧基)甲烷磺酰胺、 I-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲氧基)-3-乙基脲、 I- (8- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲氧基)-3-异丙基脲、 1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(环己基甲氧基)-3-甲基硫脲、 N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺、 N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-I-烯基氨基)己基)-N-(2-氟乙基)环己烷磺酰胺、 (E) -N-(6-(N-(2-氟乙基)环己烧磺酰胺基)己基)-3-(卩比唳-3-基)丙烯酰胺、 N- (2-氟乙基)-N- (6- (3-卩比唳-4-基硫服基)己基)环己烧横酸胺、 2-氰基-I-(7-吗啉代庚基)-3-(吡啶-4-基)胍、 3-(7-吗啉代庚基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2- 二酮、 1-(7-吗啉代庚基氨基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲、 (E) -N- (7-吗啉代庚基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 1-(7-吗啉代庚基)-3-(吡啶-4-基)硫脲、 N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)丙烷-2-磺酰胺、 N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)乙烷-2-磺酰胺、 N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)环丙烷-2-磺酰胺、 N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(环己基甲氧基)-1，1，1_三氟甲烷磺酰胺、 2-氰基-1-(5-(环己基甲氧基氨基)戊基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 3-(5-(环己基甲氧基氨基)戊基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)环丁-3-烯-1，2- 二酮、 N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-环己基甲氧基)甲烷磺酰胺、 N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-环己基甲氧基)乙烷磺酰胺、 I- (5- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-I-(环己基甲氧基)-3-异丙基脲、 I- (5- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-I-(环己基甲氧基)-3-乙基脲、、 I-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-1-(环己基甲氧基)-3-甲基硫脲、 N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-(环己基甲氧基)苯磺酰胺、 N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-(环己基甲氧基)丙烷-2-磺酰胺、 N-(苄氧基)-N- (8- (3-(吡啶-4-基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 N-(苄氧基)-N- (8- (3-(吡啶-4-基)硫脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 N-(苄氧基)-N- (6- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)甲烷磺酰胺、N-(苄氧基)-N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁 _1_烯基氨基)己基)甲烷磺酰胺、 N-(苄氧基)- N-(6-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)己基)甲烷磺酰胺、 N-(苄氧基)-N- (6- (3-(吡啶-4-基)硫脲基)己基)甲烷磺酰胺、 (E) -N-(苄氧基)甲基磺酰胺基)己基)3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 N-(苄氧基)-N- (6- (3-(吡啶-4-基)脲基)己基)甲烷磺酰胺、 N-(苄氧基)-N- (6- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)甲烷磺酰胺、 N-(苄氧基)-N- (6- (3,4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁 -I-烯基氨基)庚基)甲烷磺酰胺、 N-(苄氧基)-N-(6-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)甲烷磺酰胺、 N-(苄氧基)-N- (6- (3-(吡啶-4-基)硫脲基)庚基)甲烷磺酰胺、 (E) -N-(苄氧基)甲基磺酰胺基)庚基)3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 N-(苄氧基)-N- (6- (3-(吡啶-4-基)脲基)庚基)甲烷磺酰胺、 N- (8- (2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)辛基)-N- (4-氟苄氧基)甲烷磺酰胺、 N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)环丁-I-烯基氨基)辛基)-N-(4-氟苄氧基)甲烷磺酰胺、 N-(4-氟苄氧基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 N- (8- (N- (4-氟苄氧基)甲基磺酰胺基)辛基-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 N- (4-氟苄氧基)-N- (8- (3-(吡啶-4-基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺，和 N- (4-氟节氧基)-N- (8- (3-(卩比唳-4-基)硫脲基)辛基)甲烧磺酰胺。
13.根据任一前述权利要求所述的化合物，用作药剂。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，用作治疗由烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)的水平升高和/或活性提高所引起的疾病或症状的药剂。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述疾病或症状是选自以下的一种或多种炎性和组织修复障碍，特别是糖尿病肾病、类风湿关节炎、炎性肠病、哮喘和CPOD(慢性阻塞性肺病)、骨关节炎、骨质疏松症和纤维化疾病；皮肤病，包括牛皮癣、特应性皮炎和紫外线引起的皮肤损伤；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、多发性硬化症、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、组织和器官排异反应、阿尔茨海默氏症、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、肾小球性肾炎、癌症，特别是其中的癌症选自乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、皮肤癌、CNS癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤或霍奇金病、恶病质、伴有感染及某些病毒性感染的炎症，包括获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、成人呼吸窘迫综合症、共济失调毛细血管扩张症。
16.一种抑制哺乳动物中烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)的酶活性的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用药学相关量的如权利要求1-12中任一项所定义的化合物的步骤。
17.一种治疗由哺乳动物中的烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)的水平升高所引起的疾病或症状的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用药学相关量的如权利要求1-12中任一项所定义的化合物的步骤。
18.根据权利要求17所述的方法，其中与DNA损伤剂组合施用所述化合物。
19.根据权利要求17-18中任一项所述的方法，其中所述疾病或症状是选自以下的一种或多种炎性和组织修复障碍，特别是糖尿病肾病、类风湿关节炎、炎性肠病、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)、骨关节炎、骨质疏松症和纤维化疾病；皮肤病，包括牛皮癣、特应性皮炎和紫外线引起的皮肤损伤；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、多发性硬化症、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、组织和器官排异反应、阿尔茨海默氏症、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、肾小球性肾炎、癌症，特别是其中的癌症选自乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、皮肤癌、CNS癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤或霍奇金病、恶病质、伴有感染及某些病毒性感染的炎症，包括获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、成人呼吸窘迫综合症、共济失调毛细血管扩张症。
全文摘要
本申请公开了式(I)化合物，其中Q是任选取代的吡啶基；p是0-6；Y是式(i)、(ii)和(iii)，其中X是＝O、＝S和＝N-CN，r是1-12，R是-Z-A，Z是单键、-S(＝O)2-、＞P＝O、＞C＝O、-C(＝O)NH-和-C(＝S)NH-；且A是氢、C1-12-烷基、C3-12-环烷基、-[CH2CH2O]1-10-(C1-6-烷基)、C1-12-烯基、芳基、杂环基和杂芳基；B是单键、-NRN-、-S(＝O)2-和-O-；其中RN选自氢、C1-12-烷基、C3-12-环烷基、-[CH2CH2O]1-10-(C1-6-烷基)、C1-12-烯基、芳基、杂环基和杂芳基；s是0-6；且Cy是芳基、环烷基、杂环基和杂芳基。该化合物适合用作治疗由烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)水平升高所引起的疾病或症状的药剂。
文档编号C07D213/40GK102639503SQ201080033228
公开日2012年8月15日 申请日期2010年6月9日 优先权日2009年6月9日
发明者F·彼优克林, M·K·克里斯坦森 申请人:顶标公司