一种作为烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的脲类衍生物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】。发明提供了一种脲类衍生物及其药学上可接受的盐，该化合物的结构通式如式（I）所示。药理实验表明，本发明所述的化合物或盐，不仅对烟酰胺磷酸核糖转移酶具有很强的抑制活性，而且具有较强的体外抗肿瘤活性。本发明还提供了上述衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，以及在制备烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂或抗肿瘤药物中的应用。
【专利说明】一种作为烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的脲类衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种作为烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的脲类衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤等药物中的应用。
【背景技术】
[0002]烟酸胺憐酸核糖转移酶(nicotinamidephosphor ibosy I transferase, Namp t)又称为内脏脂肪素(visfatin)或前B细胞克隆增强因子(PBEF)。Nampt催化烟酰胺(nicotinamide, NAM)生成烟酸胺单核苷酸(nicotinaminde mononucleotide，NMN)，调控哺乳动物细胞必需能量物质NAD的水平，是NAD生成途径的限速酶，在细胞生理活动中起着至关重要 的作用(Galli，U.，et al.Medicinal Chemistry of NicotinamidePhosphoribosyltransferase (NAMPT) Inhibitors, J Med Chem2013，56，6279-96.)。 研究表明，Nampt与肿瘤的发生和发展密切相关，已经成为抗肿瘤药物研究中一个非常重要的新靶点。首先，肿瘤细胞具有很高的NAD消耗和代谢速率，肿瘤细胞比正常细胞对NAD的依赖性更强，更容易受到Nampt抑制剂的影响；其次，在肿瘤细胞中NAD作为必需的辅酶参与多种肿瘤必需物质的合成，而且，NAD能够显著降低环境中活性氧自由基(reactive oxygen species, R0S)水平，保护肿瘤细胞(Cerna，D.，et al.1nhibitionof nicotinamide phosphoribosyItransferase (NAMPT)activity by small moleculeGMX1778regulates reactive oxygen species (ROS)-mediated cytotoxicity in ap53_and nicotinic acid phosphoribosyItransferase I (NAPRTl)-dependent manner，J.Biol.Chem.2012，287，22408-17;Vander HeidenjM.G.，et al.Understandingthe Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation.Science2009，324，1029-33.);此外，Nampt在血管新生、诱导血管内皮生长因子生成中起到重要的作用(Adya，R.，et al.Visfatin induces human endothelial VEGF andMMP-2/9production via MAPK and PI3K/Akt signalling pathways:novel insightsinto visf at in-1nduced angiogenesis，Cardiovasc Res2008，78，356-65.)。这些特点表明Nampt是肿瘤细胞维持NAD水平的重要限速酶，开发Nampt抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的新方向。
[0003]目前有研究报道的Nampt 抑制剂有 FK866 (Hasmann, M.，et al.FK866，ahighlyspecific noncompetitive inhibitor of nicotinamide phosphoribosyItransferase,represents a novel mechanism for induction of tumor cell apoptosis，CancerRes2003，63，7436-42.)和 CHS-828 (Hjarnaa，P.J.，et al.CHS828，a novel pyridylcyanoguanidine with potent antitumor activity in vitro and in vivo, CancerResl999，59，5751-7.)，两者均已进入临床研究。
[0004]在前期研究中，发明人发现脲类化合物MS735，其化学结构式如式(II)所示，该化合物对烟酰胺磷酸核糖转移酶表现出较好的抑制活性，并已申请中国发明专利(专利申请号为CN201110447488.9，发明名称为一种脲类化合物的应用，申请公布号为CN102670625A)。但是，该化合物还存在水溶性差等缺点。
[0005]
【权利要求】
1.一种脲类衍生物及其药学上可接受的盐，该化合物的结构通式如式(I)所示:(I)
2.根据权利要求1所述的一种脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的一种脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐，不含结晶水，或含一个或一个以上分子的结晶水。
4.根据权利要求3所述的一种脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐含0.5-3.0分子的结晶水。
5.根据权利要求1所述的一种脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的脲类衍生物为 1-[4-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基磺酰基)_苯基]-3-(3-吡啶甲基)硫脲、 1- (4-(1-哌嗪基磺酰基)-苯基)-3- (3-吡啶甲基)硫脲、 N-苯基-4-[3-(3-吡啶甲基)硫脲基]苯磺酰胺、 1-[4-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)_苯基]-3-(3-吡啶甲基)硫脲、 1-[4-(4-甲酰基-1-哌嗪基磺酰基)_苯基]-3-(3-吡啶甲基)硫脲、 1- {4- [4- (2-吡啶基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲、1-[4-(4-苄基-1-哌嗪基磺酰基)-苯基]-3-(3-吡啶甲基)硫脲、 1-[4-(4-环己烷-1-哌嗪基磺酰基)_苯基]-3-(3-吡啶甲基)硫脲、 1-(3-吡啶甲基)-3-[4-(1-吡咯烷基磺酰基)_苯基]硫脲、 N-苄基-4- [3- (3-吡啶甲基)硫脲基]苯磺酰胺、 1-[4-(N-吗啉磺酰基)-苯基]-3- (3-吡啶甲基)硫脲、 2-(1-甲酸乙酯基)-1-(3-吡啶甲基)-3-[4-(1-哌啶磺酰基)-苯基]胍、 1- [4-(1-哌啶甲酰基)-苯基]-3- (3-吡啶甲基)脲、 1-[4-(1-哌啶磺酰基)-苯基]-3- (3-吡啶甲基)脲、 1- [4- (1-哌啶甲酰基)-苯基]-3- (3-吡啶甲基)硫脲、 [4-(1-哌啶甲酰基)_苯基]氨基甲酸-3-吡啶甲酯、 [4-(1-哌啶磺酰基)_苯基]氨基甲酸-3-吡啶甲酯、 1-[4-(1-哌啶磺酰基)-苯基]-3- (3-吡啶甲基)胍、 1-[4-(1-哌啶甲酰基)-苯基]-3- (3-吡啶甲基)胍、 [4-(1-哌啶甲酰基)-苯基]氨基硫代甲酸乙酯、 2-氰基-1-(3-吡啶甲基)-3-[4-(1-吡咯烷磺酰基)-苯基]胍、 1- {4- [4- (4-氟苄基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲、 1- {4-[4- (2，6- 二氟苄基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲、 1- {4- [4- (3-氟苄基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲、 1- {4- [4- (2-氟苄基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲、 1-{4-[4-(4-甲基苄基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基}-3-(3-吡啶甲基)硫脲、 1-{4-[4-(2-甲基苄基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基}-3-(3-吡啶甲基)硫脲、 1-{4-[4-(3-甲基苄基)-1-哌嗪基磺酰基] -苯基}-3-(3-吡啶甲基)硫脲、 1- {4- [4- (3-氯苄基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲、 1- {4- [4- (2-氯苄基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲、 1- {4- [4- (4-氯苄基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲、 1-{4-[4-(4-溴苄基)-1_哌嗪基磺酰基]-苯基}-3-(3-吡啶甲基)硫脲、 1- {4-[4- (2-萘甲基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲、 1- {4- [4- (4-三氟甲基苄基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3-(3-吡啶甲基)硫脲、 1-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基}-3-(3-吡啶甲基)硫脲、1- {4-[4- (4-正丁基苄基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲、 1-{4-[4-(4-硝基苄基)-1_哌嗪基磺酰基]-苯基}-3-(3-吡啶甲基)硫脲、 1- {4- [4- (4-氨基苄基)-1_哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲、 1-{4-[4-(2-1Η-苯并[d]咪唑)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基}-3-(3-吡啶甲基)硫脲、 1- {4- [4- (3-呋喃甲基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲、 1- {4- [4- (3-噻吩甲基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲、 1- {4- [4- (2-呋喃甲基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲、 1- {4- [4- (2-噻吩甲基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲、 1- {4-[4- (4-吡啶甲基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲、 1- {4-[4- (3-吡啶甲基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲、1-{4-[4-(4-甲苯基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基}-3-(3-吡啶甲基)硫脲，或 1- {4-[4- (2-吡啶甲基)-1-哌嗪基磺酰基]-苯基} -3- (3-吡啶甲基)硫脲。
6.一种如权利要求1所述的脲类衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其反应流程选自以下反应式一至四，所述的药学上可接受的盐的反应流程还包括反应式五: 反应式一:
7.—种如权利要求1-5任一所述的脲类衍生物及其药学上可接受的盐在制备烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂中的应用。
8.—种如权利要求1-5任一所述的脲类衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的脲类衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肝癌、肺癌、肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌。
【文档编号】C07D213/30GK103709096SQ201310723814
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月24日 优先权日:2013年12月24日
【发明者】缪朝玉, 盛春泉, 徐添颖, 董国强, 张赛龙 申请人:中国人民解放军第二军医大学