一种精制他达拉非的方法
一种精制他达拉非的方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种精制他达拉非的方法。
[0002] 发明背景 他达拉非其化学名为（6R，12aR)-6-(l，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-2-甲基-2， 3，6，7，12，12a-六氢化吡嗪并[Γ，2'，1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，结 构式如下所示：
他达拉非结构式 他达拉非是第二代5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5抑制剂)，由美国礼来公司开发，主要 治疗男性性功能障碍，即通过抑制降解环磷酸鸟苷（cGMP)的5型磷酸二酯酶活性而增高 细胞内cGMP浓度，导致平滑肌松弛，使阴茎海绵体内动脉血流增加，产生勃起。从目前已 检索到的他达拉非合成路线来看，以D-色氨酸和胡椒醛为关键物料的合成路线因具有反 应简单、收率高、原料毒性小等优点而被广泛使用（参考专利：W02004011463、US7550479、 EP1546149B1)。
[0003] 通过W02004011463制得的他达拉非粗品，存在一些杂质，通常情况下杂质A(非对 映异构体）的含量最高，杂质A结构如下所示： 杂质A结构
该专利精制他达拉非的方法如下：在80°C下将他达拉非溶解在13倍质量的乙酸 (HOAc)中，将溶液浓缩至原体积的三分之一，然后冷却至室温。将晶体过滤，用甲基叔丁基 醚（MTBE)清洗，在80°C下真空干燥。该精制方法存在溶剂用量大，乙酸烘干温度高且容易 残留等缺点，生广成本尚。
[0004] W02006049986A1公开了制备他达拉非晶型I的溶剂包括酮、C3-C7酯、DMF、DMS0、 乙醇、乙腈、氯代烃、叔丁醇、乙酸乙酯、DMA、二氧六环，N-甲基吡咯的一种和几种溶剂。从 环保和经济成本来看，酮、酯、醇类溶剂是制备他达拉非晶型I的理想溶剂，但是上述溶剂 的体积与他达拉非的质量比较大，约为55-200mL/g。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种精制他达拉非的方法，包括以下步骤： (1) 将他达拉非粗品分散到特定的有机溶剂中，滴加盐酸调节PH值使粗品溶清，过滤； (2) 滴加氨水调节pH值使晶体逐渐析出，进一步冷却析晶； (3) 过滤，洗涤，干燥。
[0006] 步骤（1)所述有机溶剂为甲醇、乙醇，优选为甲醇。
[0007] 步骤（1)所述有机溶剂用量为他达拉非粗品质量的5~10倍，优选7倍。
[0008] 步骤（1)所述的盐酸优选为精制盐酸。
[0009] 步骤（1)优选调节pH值至1~3,优选为3。
[0010] 步骤（2)所述的氨水优选为浓氨水。
[0011] 步骤（2 )优选调节pH值至4~7，优选为5。
[0012] 步骤（1)和（2 )所述pH值调节过程均在室温下进行。
[0013] 步骤（2)所述冷却析晶条件优选为0°C下析晶1小时。
[0014] 步骤（3)所述洗涤溶剂优选与步骤（1)相同。
[0015] 步骤（3)所述干燥条件优选为常压70°C热风烘干12小时。
[0016] 本发明通过使用廉价的盐酸和氨水调节pH的方法来实现他达拉非的纯化的目 的，操作简单，有效降低溶剂用量，烘干温度降低，具有显著的经济效益和环保效益。
【具体实施方式】
[0017] 以下实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此： 参考实施例1 :他达拉非粗品的制备 参考专利W02004011463,制备他达拉非粗品，总收率58. 3%，纯度（HPLC) :99. 30%，杂质 A (HPLC) :0· 29%，其它最大单杂（HPLC) :0· 18%。
[0018] 实施例1 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 100g甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系PH值至3,物料逐渐溶清。过 滤，向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系PH值至4,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小 时，过滤，约5g甲醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非18. 7g，收率93. 5%，纯度 (HPLC) :99· 82%，杂质 A (HPLC) :0· 09%，其它最大单杂（HPLC) :0· 10%。
[0019] 实施例2 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 100g乙醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3,物料逐渐溶清，过滤。 向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系PH值至4,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小时，过 滤，约5g乙醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非18. 9g，收率94. 5%，纯度（HPLC): 99. 70%，杂质 A (HPLC) :0· 14%，其它最大单杂（HPLC) :0· 17%。
[0020] 实施例3 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 HOg甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3,物料逐渐溶清，过滤。 向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系pH值至4,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小时，过 滤，约5g甲醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非18. 6g，收率93. 0%，纯度（HPLC): 99. 99%，杂质 A (HPLC) :N. D，其它最大单杂（HPLC) :0· 01%。
[0021] 实施例4 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 200g甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3,物料逐渐溶清，过滤。 向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系PH值至4,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小时，过 滤，约5g甲醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非17. 8g，收率89. 0%，纯度（HPLC): 99. 99%，杂质 A (HPLC) :N. D，其它最大单杂（HPLC) :0· 01%。
[0022] 实施例5 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 HOg甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至2,物料逐渐溶清，过滤。 向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系PH值至4,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小时，过 滤，约5g甲醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非18. 6g，收率93. 0%，纯度（HPLC): 99. 98%，杂质 A (HPLC) :N. D，其它最大单杂（HPLC) :0· 01%。
[0023] 实施例6 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 HOg甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至1，物料逐渐溶清，过滤。 向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系PH值至4,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小时，过 滤，约5g甲醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非18. 5g，收率92. 5%，纯度（HPLC): 99. 98%，杂质 A (HPLC) :N. D，其它最大单杂（HPLC) :0· 01%。
[0024] 实施例7 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 HOg甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3,物料逐渐溶清，过滤。 向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系PH值至5,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小时，过 滤，约5g甲醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非19. 2g，收率96. 0%，纯度（HPLC): 99. 99%，杂质 A (HPLC) :N. D，其它最大单杂（HPLC) :0· 01%。
[0025] 实施例8 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 HOg甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3,物料逐渐溶清，过滤。 向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系PH值至6,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小时，过 滤，约5g甲醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非19. 4g，收率97. 0%，纯度（HPLC): 99. 81%，杂质 A (HPLC) :0· 15%，其它最大单杂（HPLC) :0· 02%。
[0026] 实施例9 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 HOg甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3,物料逐渐溶清，过滤。 向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系PH值至7,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小时，过 滤，约5g甲醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非19. 5g，收率97. 5%，纯度（HPLC): 99. 64%，杂质 A (HPLC) :0· 23%，其它最大单杂（HPLC) :0· 05%。
【主权项】
1. 一种精制他达拉非的方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 将他达拉非粗品分散到特定的有机溶剂中，滴加盐酸调节PH值使粗品溶清，过滤； (2) 滴加氨水调节pH值使晶体逐渐析出，进一步冷却析晶； (3) 过滤，洗涤，干燥。2. 根据权利要求1所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（1)所述有机溶 剂为甲醇、乙醇。3. 根据权利要求2所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（1)所述有机溶 剂为甲醇。4. 根据权利要求1所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（1)所述有机溶 剂用量为他达拉非粗品质量的5~10倍，优选为7倍。5. 根据权利要求1所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（1)中调节所述 pH值至1~3。6. 根据权利要求5所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（1)所述调节所 述pH值至3。7. 根据权利要求1所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（1)所述的盐酸 为精制盐酸。8. 根据权利要求1所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（2)中调节所述 pH值至4~7。9. 根据权利要求8所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（2)调节所述pH 值至5。10. 根据权利要求1所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（2)所述的氨水 为浓氨水。
【专利摘要】本发明通过使用廉价的盐酸和氨水调节pH的方法来实现他达拉非的重结晶。本发明提供的工艺溶剂用量减小，烘干温度降低，有利于增加产能，提升经济效益。
【IPC分类】C07D471/14
【公开号】CN105061428
【申请号】CN201510529107
【发明人】金从阳, 刘洋, 张文灵, 王鹏
【申请人】浙江华海药业股份有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月26日
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种精制他达拉非的方法。
[0002] 发明背景 他达拉非其化学名为（6R，12aR)-6-(l，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-2-甲基-2， 3，6，7，12，12a-六氢化吡嗪并[Γ，2'，1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，结 构式如下所示：
他达拉非结构式 他达拉非是第二代5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5抑制剂)，由美国礼来公司开发，主要 治疗男性性功能障碍，即通过抑制降解环磷酸鸟苷（cGMP)的5型磷酸二酯酶活性而增高 细胞内cGMP浓度，导致平滑肌松弛，使阴茎海绵体内动脉血流增加，产生勃起。从目前已 检索到的他达拉非合成路线来看，以D-色氨酸和胡椒醛为关键物料的合成路线因具有反 应简单、收率高、原料毒性小等优点而被广泛使用（参考专利：W02004011463、US7550479、 EP1546149B1)。
[0003] 通过W02004011463制得的他达拉非粗品，存在一些杂质，通常情况下杂质A(非对 映异构体）的含量最高，杂质A结构如下所示： 杂质A结构
该专利精制他达拉非的方法如下：在80°C下将他达拉非溶解在13倍质量的乙酸 (HOAc)中，将溶液浓缩至原体积的三分之一，然后冷却至室温。将晶体过滤，用甲基叔丁基 醚（MTBE)清洗，在80°C下真空干燥。该精制方法存在溶剂用量大，乙酸烘干温度高且容易 残留等缺点，生广成本尚。
[0004] W02006049986A1公开了制备他达拉非晶型I的溶剂包括酮、C3-C7酯、DMF、DMS0、 乙醇、乙腈、氯代烃、叔丁醇、乙酸乙酯、DMA、二氧六环，N-甲基吡咯的一种和几种溶剂。从 环保和经济成本来看，酮、酯、醇类溶剂是制备他达拉非晶型I的理想溶剂，但是上述溶剂 的体积与他达拉非的质量比较大，约为55-200mL/g。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种精制他达拉非的方法，包括以下步骤： (1) 将他达拉非粗品分散到特定的有机溶剂中，滴加盐酸调节PH值使粗品溶清，过滤； (2) 滴加氨水调节pH值使晶体逐渐析出，进一步冷却析晶； (3) 过滤，洗涤，干燥。
[0006] 步骤（1)所述有机溶剂为甲醇、乙醇，优选为甲醇。
[0007] 步骤（1)所述有机溶剂用量为他达拉非粗品质量的5~10倍，优选7倍。
[0008] 步骤（1)所述的盐酸优选为精制盐酸。
[0009] 步骤（1)优选调节pH值至1~3,优选为3。
[0010] 步骤（2)所述的氨水优选为浓氨水。
[0011] 步骤（2 )优选调节pH值至4~7，优选为5。
[0012] 步骤（1)和（2 )所述pH值调节过程均在室温下进行。
[0013] 步骤（2)所述冷却析晶条件优选为0°C下析晶1小时。
[0014] 步骤（3)所述洗涤溶剂优选与步骤（1)相同。
[0015] 步骤（3)所述干燥条件优选为常压70°C热风烘干12小时。
[0016] 本发明通过使用廉价的盐酸和氨水调节pH的方法来实现他达拉非的纯化的目 的，操作简单，有效降低溶剂用量，烘干温度降低，具有显著的经济效益和环保效益。
【具体实施方式】
[0017] 以下实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此： 参考实施例1 :他达拉非粗品的制备 参考专利W02004011463,制备他达拉非粗品，总收率58. 3%，纯度（HPLC) :99. 30%，杂质 A (HPLC) :0· 29%，其它最大单杂（HPLC) :0· 18%。
[0018] 实施例1 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 100g甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系PH值至3,物料逐渐溶清。过 滤，向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系PH值至4,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小 时，过滤，约5g甲醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非18. 7g，收率93. 5%，纯度 (HPLC) :99· 82%，杂质 A (HPLC) :0· 09%，其它最大单杂（HPLC) :0· 10%。
[0019] 实施例2 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 100g乙醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3,物料逐渐溶清，过滤。 向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系PH值至4,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小时，过 滤，约5g乙醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非18. 9g，收率94. 5%，纯度（HPLC): 99. 70%，杂质 A (HPLC) :0· 14%，其它最大单杂（HPLC) :0· 17%。
[0020] 实施例3 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 HOg甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3,物料逐渐溶清，过滤。 向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系pH值至4,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小时，过 滤，约5g甲醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非18. 6g，收率93. 0%，纯度（HPLC): 99. 99%，杂质 A (HPLC) :N. D，其它最大单杂（HPLC) :0· 01%。
[0021] 实施例4 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 200g甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3,物料逐渐溶清，过滤。 向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系PH值至4,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小时，过 滤，约5g甲醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非17. 8g，收率89. 0%，纯度（HPLC): 99. 99%，杂质 A (HPLC) :N. D，其它最大单杂（HPLC) :0· 01%。
[0022] 实施例5 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 HOg甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至2,物料逐渐溶清，过滤。 向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系PH值至4,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小时，过 滤，约5g甲醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非18. 6g，收率93. 0%，纯度（HPLC): 99. 98%，杂质 A (HPLC) :N. D，其它最大单杂（HPLC) :0· 01%。
[0023] 实施例6 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 HOg甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至1，物料逐渐溶清，过滤。 向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系PH值至4,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小时，过 滤，约5g甲醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非18. 5g，收率92. 5%，纯度（HPLC): 99. 98%，杂质 A (HPLC) :N. D，其它最大单杂（HPLC) :0· 01%。
[0024] 实施例7 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 HOg甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3,物料逐渐溶清，过滤。 向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系PH值至5,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小时，过 滤，约5g甲醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非19. 2g，收率96. 0%，纯度（HPLC): 99. 99%，杂质 A (HPLC) :N. D，其它最大单杂（HPLC) :0· 01%。
[0025] 实施例8 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 HOg甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3,物料逐渐溶清，过滤。 向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系PH值至6,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小时，过 滤，约5g甲醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非19. 4g，收率97. 0%，纯度（HPLC): 99. 81%，杂质 A (HPLC) :0· 15%，其它最大单杂（HPLC) :0· 02%。
[0026] 实施例9 室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品20g，加入到500mL四口瓶中。再加入 HOg甲醇，开启搅拌。向瓶内慢慢滴加精制盐酸，调节体系pH值至3,物料逐渐溶清，过滤。 向瓶内慢慢滴加浓氨水，调节体系PH值至7,晶体逐渐析出。缓慢降温至(TC析晶1小时，过 滤，约5g甲醇洗涤，常压70°C热风烘干12小时，得他达拉非19. 5g，收率97. 5%，纯度（HPLC): 99. 64%，杂质 A (HPLC) :0· 23%，其它最大单杂（HPLC) :0· 05%。
【主权项】
1. 一种精制他达拉非的方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 将他达拉非粗品分散到特定的有机溶剂中，滴加盐酸调节PH值使粗品溶清，过滤； (2) 滴加氨水调节pH值使晶体逐渐析出，进一步冷却析晶； (3) 过滤，洗涤，干燥。2. 根据权利要求1所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（1)所述有机溶 剂为甲醇、乙醇。3. 根据权利要求2所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（1)所述有机溶 剂为甲醇。4. 根据权利要求1所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（1)所述有机溶 剂用量为他达拉非粗品质量的5~10倍，优选为7倍。5. 根据权利要求1所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（1)中调节所述 pH值至1~3。6. 根据权利要求5所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（1)所述调节所 述pH值至3。7. 根据权利要求1所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（1)所述的盐酸 为精制盐酸。8. 根据权利要求1所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（2)中调节所述 pH值至4~7。9. 根据权利要求8所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（2)调节所述pH 值至5。10. 根据权利要求1所述的一种精制他达拉非的方法，其特征在于步骤（2)所述的氨水 为浓氨水。
【专利摘要】本发明通过使用廉价的盐酸和氨水调节pH的方法来实现他达拉非的重结晶。本发明提供的工艺溶剂用量减小，烘干温度降低，有利于增加产能，提升经济效益。
【IPC分类】C07D471/14
【公开号】CN105061428
【申请号】CN201510529107
【发明人】金从阳, 刘洋, 张文灵, 王鹏
【申请人】浙江华海药业股份有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月26日
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0181489... 来自[中国] 2020年07月15日 17:53进口他达拉非原料药——关注“佰药云”了解情况
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