二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，特别是涉及二氮杂双环辛酮硫酸单酯及其 类似物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 自上世纪40年代使用第一个β -内酰胺类抗生素一青霉素以来，细菌对临床上广 泛应用的抗生素的耐药性问题已成为临床治疗的一大威胁。多年来，人们试图从多方面寻 找解决细菌产酶耐药性问题的方案，其中内酰胺酶抑制剂的作用机制是与细菌产生的 β-内酰胺酶结合，使之灭活，从而使细菌失去对β-内酰胺类抗生素的耐药性。这类酶抑 制剂与不耐酶的内酰胺类抗生素联合应用，充分发挥了原有抗生素的抗菌作用，这是 提高β-内酰胺类抗生素疗效的重要手段。
[0003] 二氮杂双环辛酮硫酸单酯是新型β -内酰胺酶抑制剂，它的抑酶谱比他唑巴坦， 舒巴坦和克拉维酸广。阿特维斯与阿斯利康联合研发了头孢他啶和阿维巴坦的复方制剂， 供注射使用，2015年首次在美国上市，阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物，化学名称为 [(IR, 2S，5R)-2-(氨基羰基）-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛-6-基]硫酸单酯。它 是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂，对多数嗜氧及厌氧的革兰氏阳性菌（G+)和革 兰氏阴性菌（G-)均有杀菌作用，适用于复杂腹腔内感染和复杂尿路感染（cUTI)，包括肾盂 肾炎。
[0004] 阿斯利康在其专利W02012172368中公开了该化合物的合成方法，见合成路线1。 他们以全保护的a-羰基脯氨酸为原料，通过^^一步反应合成二氮杂双环辛酮硫酸单酯1。 该路线在合成中间体18时会产生两个异构体，较难分离，并影响最终收率。
[0005]
[0006] W02012086241公开了以化合物21为原料，通过^^一步反应合成二氮杂双环辛酮 硫酸单酯1的方法，见合成路线2,该路线在合成中间体22时会产生两个异构体，较难分离， 并影响最终收率。
[0007]
[0008] W02014135930也公开了二氮杂双环辛酮硫酸单酯1的合成方法，见合成路线3,该 方法采用与专利W02012086241相同的方法合成化合物28,化合物20的合成采用氨水复合 物，降低成本。该路线的前面部分与专利W02012086241相同，因此，在合成中间体22时会 产生两个异构体，较难分离，并影响最终收率。
[0009]
【发明内容】
[0010] 基于此，本发明的目的在于提供一种二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法。
[0011] 为实现上述发明目的，具体技术方案如下：
[0012] -种二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法，合成路线如下： ?
[0014] 所述合成方法包括以下步骤：
[0015] (1)在有机溶剂中，谷氨酸内酰胺2在缩合剂的作用下和胺反应2-10小时得到化 合物3,反应温度为0°C -50°C，谷氨酸内酰胺2和胺的摩尔比为1. 0:1. 0-5 ;
[0016] (2)在有机溶剂中，化合物3和氨基保护试剂反应1-20小时，得到化合物4,反应 温度为〇°C -50°C，化合物3和氨基保护试剂的摩尔比为1. 0:1-5 ;
[0017] (3)在有机溶剂中，化合物4在碱的作用下与三甲基碘化亚砜反应1-30小 时，得到化合物5,反应温度为0 °C -50,化合物4、三甲基碘化亚砜和碱的摩尔比为 1. 0:1. 0-5:1. 0-5 ；
[0018] (4)在有机溶剂中，化合物5在酸的作用下发生关环反应，反应1-20小时得到化合 物6,反应温度为室温-50°C，化合物5和酸的摩尔比为1.0:0. 01-1 ;
[0019] (5)在有机溶剂中，化合物6和还原剂反应1-10小时，得到还原产物化合物7,反 应温度为-20_30°C，化合物6和还原剂的摩尔比为I. 0 :1. 0-5 ;
[0020] (6)在有机溶剂中，化合物7和磺酰氯反应1-15小时，得到化合物8,反应温度 为-20°C -50°C，化合物7和磺酰氯的摩尔比为I. 0 :1. 0-5 ;
[0021] (7)在有机溶剂中，化合物8和苄氧基胺或Boc保护的苄氧基胺反应1-20小时，得 到化合物9,反应温度为(TC _50°C，化合物8和苄氧基胺或Boc保护的苄氧基胺的摩尔比为 1. 0 :1. 0-5 ;
[0022] (8)在有机溶剂中，化合物9在酸作用下反应1-10小时，脱除Boc保护基得到化合 物10,反应温度为〇°C -40°C，化合物9和酸的摩尔比为I. 0 :1. 0-5 ;
[0023] (9)在有机溶剂中，化合物10和三光气反应1-8小时，得到得到化合物11，反应温 度为(TC -50°C，化合物10和三光气的摩尔比为1.0:1.0-5 ;
[0024] (10)在混合溶剂中，化合物11在催化剂作用下和氢气反应1-30小时，得到化合物 12,反应温度为0°C -60°C，化合物11和催化剂的摩尔比为I. 0 :0. 01-1 ;
[0025] (11)在有机溶剂中，化合物12和三氧化硫吡啶反应10-48小时，得到化合物13， 反应温度为〇°C -50°C，化合物12和三氧化硫吡啶的摩尔比为1. 0:1. 0-10 ;
[0026] (12)在有机溶剂中，化合物13和碱反应1-10小时，得到化合物1二氮杂双环辛酮 硫酸单酯，反应温度为〇°C -30°C，化合物13和碱的摩尔比为I. 0 :1. 0-2。
[0027] 在其中一些实施例中，步骤1所述反应的反应时间为2-4小时，反应温度为 20°C -30°C，谷氨酸内酰胺和胺的摩尔比为1:1-2 ;步骤2所述反应的反应时间为10-15小 时，反应温度为20°C -30°C，化合物3和氨基保护试剂的摩尔比为1:1-2 ;步骤3所述反应 的反应时间为10-15小时，反应温度为20°C -30°C，化合物4、三甲基碘化亚砜和碱的摩尔比 为1:1. 5-2. 5:1. 5-2. 5 ;步骤4所述反应的反应时间为10-15小时，反应温度为70°C_90°C， 化合物5和酸的摩尔比为1 :0. 03-0. 05 ;步骤5所述反应的反应时间为1-2小时，反应温度 为-20°C -0°C，化合物6和还原剂的摩尔比为1:1-2 ;步骤6所述反应的反应时间为3-8小 时，反应温度为20°C -30°C，化合物7和磺酰氯的摩尔比为1:1-2 ;步骤7所述反应的反应 时间为8-12小时，反应温度为20°C -30°C，化合物8和苄氧基胺或Boc保护的苄氧基胺的 摩尔比为1:1-2 ;步骤8所述反应的反应时间为6-10小时，反应温度为30°C -40°C，化合物 9和酸的摩尔比为1:1-2 ;步骤9所述反应的反应时间为1-3小时，反应温度为20°C -30°C， 化合物10和三光气的摩尔比为1:1-2 ;步骤10所述反应的反应时间为8-12小时，反应温 度为40 °C -60 °C，化合物11和催化剂的摩尔比为1:0. 01-1 ;步骤11所述反应的反应时间 为22-26小时，反应温度为20°C -30°C，化合物12和三氧化硫吡啶的摩尔比为1:3-4 ;步 骤12所述反应的反应时间为1-3小时，反应温度为0°C -KTC，化合物13和碱的摩尔比为 1:1-2〇
[0028] 在其中一些实施例中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二 甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、石油醚、 2, 2, 2-三氟乙醇、正己烷或乙醚。
[0029] 在其中一些实施例中，步骤（1)、（6)、（8)和（9)中所述有机溶剂为二氯甲烷，步骤 ⑵中所述有机溶剂为乙腈，步骤⑶中所述有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，步骤 ⑷和（5)中所述有机溶剂为甲苯，步骤（7)中所述有机溶剂为二甲基乙酰胺，步骤（10)中 所述有机溶剂为甲醇，步骤（11)中所述有机溶剂为四氢呋喃，步骤（12)中所述有机溶剂为 2, 2, 2_二氣乙醇。
[0030] 在其中一些实施例中，步骤（1)中所述胺为叔丁胺或苄胺，所述缩合剂为2-(7-偶 氮苯并三氮唑）_四甲基脲六氟磷酸酯（HATU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑）-四甲基脲六氟磷 酸（HBTU)或碳化二亚胺（EDCI)。
[0031] 在其中一些实施例中，步骤（2)中所述氨基保护试剂为溴苄、苯甲酰溴或二碳酸 二叔丁酯。
[0032] 在其中一些实施例中，步骤（3)所述反应在惰性气体保护的条件下进行，所述碱 为钠氢，叔丁醇钾，叔丁基锂，咪唑，三乙胺，二异丙基乙胺，哌啶，二甲基吡啶，六甲基二硅 基胺基钠（NaHMDS)，六甲基二硅基胺基钾（KHMDS)，N-甲基吗啉，1，4-二氮杂二环[2. 2. 2] 辛烷（DABCO)或吡啶。
[0033] 在其中一些实施例中，步骤（4)所述酸为：氯化铱二聚物，三氟乙酸，三氯化铝，盐 酸，对甲苯磺酸，硫酸或硝酸；步骤（5)中所述还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、二 异丙基氢化铝、四氢铝锂。
[0034] 在其中一些实施例中，步骤(6)中所述磺酰氯为苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯 或甲磺酰氯；步骤8所述酸为氯化铱二聚物，对甲苯磺酸，三氟乙酸，盐酸，硫酸或硝酸。
[0035] 在其中一些实施例中，步骤（10)所述催化剂为钯/碳。
[0036] 在其中一些实施例中，步骤（12)所述碱为氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾，碳酸 钠，碳酸钾，碳酸氢钠。
[0037] 本发明所述的二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法，操作简便，中间体稳定，环保 经济，反应容易控制，所述方法可以用来合成二氮杂双环辛酮硫酸单酯的相关类似物。与现 有技术相比，本发明所述方法在合成中间体7时，不会产生异构体，产物容易分离，最终产 物的收率高。
【具体实施方式】
[0038] 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。
[0039] 下述实施例中，常规后处理方法是：反应完成后，在反应液中加入适量水，分离有 机相和水相，合并有机相。如有需要，有机相依次使用饱和食盐水洗涤，然后用无水NaSO 4 干燥，过滤之后减压旋干，得到粗产物，再经过柱层析分离纯化之后得到最终产物。
[0040]
[0041] 向L-焦谷氨酸（20g，155mmol)的二氯甲烷（300ml)溶液中加入 EDCI(35.7g，186mmol，1.2eq)、H0BT(1. lg，7.8mmol，0.05eq)和叔丁胺（16.3ml，155mmol， leq)，室温反应2h，用饱和氯化铵溶液（100mL)淬灭反应，浓缩，加入正丁醇（200ml)和水 (100mL)，静置分层，水相用正丁醇（200ml*2)萃取，饱和食盐水（100mL)洗涤，无水硫酸钠 干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯（100mL)重结晶得白色固体化合物3(26. 3g，92%)。1HNMRG 00MHz，CDCl3) : δ 5. 23 (d，J = 12. 2Hz，1H)，5. 18 (d，J = 12. 2Hz，1H)，4. 46 (dd，J = 9. 3Hz，J =2. 4Hz, 1H), 2. 55 (m, 1H),