一种(1s,4s)?2,5?二氮杂二环[2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法

文档序号:10678116
一种(1s,4s)?2,5?二氮杂二环[2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种(1S,4S)?2,5?二氮杂二环[2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法,属于有机化学合成领域,该方法以5?羟基哌啶?2?甲酸酯(化合物II)为原料,通过对羟基和氨基的选择性保护,保证反应的高选择性,该方法获得的产物得率高、副产物低,适用于工业生产。
【专利说明】
_种(1 S, 4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷及其衍生物的合 成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及杂环有机化学合成领域,具体地说涉及一种(lS,4S)-2,5-二氮杂二环 [2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 近来发现一种选择性激活/刺激哺乳动物中α-7烟碱性受体的化合物,能治疗或预 防哺乳动物中由烟碱性乙酰胆碱受体传递功能障碍引起的疾病,在治疗患有精神疾病、涉 及胆碱能系统功能障碍的神经变性疾病和/或记忆和/或认知障碍病症的患者具有显著效 果,主要包括精神分裂症、焦虑症、狂躁症、抑郁症、狂躁抑郁症、图雷特综合症、帕金森氏 病、亨延顿氏病、阿尔兹海默氏病、路易体痴呆、肌萎缩性侧索硬化、记忆障碍、记忆丧失、认 知缺陷、注意力缺陷、注意缺陷障碍等,这些化合物是由2,5_二氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生 物与吲哚ΛΗ-吲哚/1,2_苯并异噁唑/1,2_苯并异噻唑等连接而得。
[0003] 目前专利申请W02005063767A1公开了以己二酸为原料的合成方法,路线如下:
[0005] 试剂和收率:(a)氯化亚砜,65°C,5 · 5h,收率:100% ; (b) i )Br2,85~95°C,7h; ii) 乙醇,-5°C,7天,收率:95%;(c)NaN3,乙醇,回流,18h,收率:81%;(d)铂炭,乙醇,盐酸,氢 气,室温,16h,收率 :85%;(幻丨)乙醇,醋酸,80°(:,211;^)三乙酰氧基硼氢化钠,室温,1611; iii)NaOH,水,0°C;iv)甲醇钠,乙醇,回流,16h,收率:47%;(f)硫酸,氢化铝锂,THF,fc,室 温,16h,收率:92% ;(8奸(1/(:,!12,室温,1611,收率:88%;(11)(8〇(3) 20,异丙醇/水,恥0!1,0°(:, 1.5h,收率:42%。
[0006] 该方法先经过酰化、溴代和酯化、叠氮基取代、还原、还原胺化和关环、氢化铝锂还 原、钯碳脱苄、上Boc基反应得到目标产物1。该方法共8步反应,总收率很低,只有10.45%, 不适合工业化生产。其原因主要在于:
[0007] 化合物3制备化合物4步骤:有很多单溴代的副产物,二溴代也会产生两种不同产 物,只有一半能关环得到产品,所以实际收率很低;
[0008] 化合物4制备化合物5步骤:会有很多消除的产品,收率很低;
[0009] 化合物6制备化合物8步骤:还原胺化并关环,选择性不好,工艺稳定性差;
[0010] 化合物8制备化合物9步骤:氢化铝锂活性高,操作危险性大;
[0011] 化合物10制备化合物1步骤:上单Boc的选择性差,损失较大。

【发明内容】

[0012] 发明目的:本发明的目的是提供一种适用于工业生产、收率高的(lS,4S)-2,5-二 氮杂二环[2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法。
[0013] 技术方案:为了实现上述发明目的,一种合成式I化合物的方法:
[0015] 其中,R1选自对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基的任意一种;
[0016] R2 选自 Boc、Cbz、Bn 的任意一种;
[0017] 其特征在于:该方法是利用化合物II为原料, "

[0019] 依次经过如下反应:
[0020] (1)先通过第一次磺酰化反应将化合物II的氮原子进行保护,得到化合物III,
[0022] (2)先将化合物III的羟基形成硅烷醚得到化合物IV,再分离获得反式结构化合物 V,再去保护获得反式结构的化合物VI,
[0024] (3)然后第二次磺酰化化合物VI哌啶环上的羟基得到化合物VII,通过叠氮取代得 到化合物VIII、再还原获得化合物IX,
[0026] (4)接着先保护化合物IX的氨基得到化合物X,再经第三次磺酰化反应获得化合物 XI,
[0028] (5)化合物XI通过关环反应获得化合物I;
[0029] 其中,R3选自甲基、乙基;
[0030] R4 选自 TBS、TMS 或 TBDPS;
[0031 ] R5选自甲磺酰基、对甲基苯磺酰基或苯甲酰基;
[0032]所述步骤(1)第一次磺酰化反应是将化合物II溶于溶剂,在碱性条件下与对甲苯 磺酰氯或2-硝基苯磺酰氯发生磺酰化反应得到化合物III;所述碱性条件来自碳酸钠、碳 酸钾或碳酸铯的任意一种;所述溶剂选自THF/水、乙腈/水、DMF/水、DMS0/水或二氧六环/水 的任意一种;该步骤是在0~50 °C反应2~24小时,优选在20~25°C下反应12~15小时;化合 物II、碱与对甲苯磺酰氯或者2-硝基苯磺酰氯的摩尔比为1:1~1.5:1~1.05。
[0033] 所述步骤(2)是通过TBSC1、TMSC1、TBDPSC1的任意一种与化合物III在碱性条件下 反应形成硅烷醚化合物IV;所述碱性条件来自咪唑、三乙胺、吡啶、DI PEA、DBU、DIPA的任意 一种;该步骤是在冰浴环境下,将化合物III溶于溶剂中,加入碱,再分批次加入前述TBSC1、 TMSC1、TBDPSC1的任意一种,于0~50°C下反应0.5~24小时,优选于20~25°C下反应2~3小 时。所述溶剂包括但不限于DMF、乙腈、THF、DMS0、二氧六环的任意一种,得到化合物IV;其中 化合物III、TBSC1/TMSC1/TBDPSC1与碱的摩尔比为1:1~3:1 · 5~5。
[0034]然后通过柱层析分离,获得具有反式结构的化合物V。
[0035]然后硅烷醚去保护是化合物V在溶剂中,加入浓盐酸、四丁基氟化铵、四乙基氟化 铵、稀硫酸、对甲苯磺酸中的任意一种,所述溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、THF、1,4-二氧六环、EA;于0~50 °C下反应0.5~24小时,优选于20~25 °C下反应2~3小时得到化合物 VI 〇
[0036]所述步骤(3)和(4)中的第二次磺酰化和第三次磺酰化反应是分别将化合物VI或 化合物X溶于溶剂,在碱性条件下与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯 磺酸酐、苯磺酸酐的任意一种发生磺酰化反应;所述碱性条件来自三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU 或DIPA的任意一种;所述溶剂选自001、01^』4、1'册或乙腈的任意一种。
[0037] 其中化合物VI或化合物X、碱与磺酰化试剂的摩尔比为1:1~3:1~2,优选为1:1.5 :1.1;温度为-10~25°c,优选为0~10°C ;时间为lOmin~3h,优选为0.5h。
[0038] 所述步骤(3)的叠氮取代为化合物VII在DMF中与叠氮化钠反应得到化合物VIII; 其中化合物VII与叠氮化钠的摩尔比为1:1~3,优选为1:1.5~2;温度为90~120°C,优选为 110°C ;时间为1~24h,优选为2~3h。
[0039] 所述步骤(3)的还原反应包括但不限于选用四氢铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠/碘、硼 氢化钾/氯化锂的任意一种作为还原试剂,同时将叠氮基和-COOR 3分别还原为氨基和_ CH20H;温度为0~50°C,优选为20~25°C ;时间为1~24h,优选为10~15h;化合物VIII与还 原试剂的摩尔比为1:1~2,优选为1:2。
[0040] 所述步骤(4)的保护化合物IX的氨基得到化合物X,是化合物IX溶于溶剂,在碱性 条件下与(Boc)20、CbzCl、苄氯中的任意一种反应,所述的碱性条件来自TEA、碳酸钠、碳酸 钾、碳酸铯、氢氧化钠、碳酸氢钠、吡啶、DIPEA、DBU中的任意一种;溶剂选自甲醇、乙醇、DMF、 1,4_二氧六环、THF、水中的一种或两种。
[0041] 所述步骤(5)的关环反应是将化合物XI溶于溶剂,与碱发生反应;所述的碱选自氢 化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、LDA、HMDSLi、HMDSNa、 HMDSK的任意一种;所述溶剂选自DMF或者THF;化合物XI与碱的摩尔比为1:1~3,优选为1: 1.2〇
[0042] 其中,所述化合物II是基于化合物XII经如下任意顺序步骤获得:
L〇〇44」(A)氢化:加入金属催化剂后通入高压氢气(1~7MPa),所述金属催化剂为钯碳、氢 氧化钯炭、二氧化铂、铑碳、铂碳、钌碳、镍的任意一种;
[0045] (B)酯化:在催化剂存在下与醇发生酯化反应,所述催化剂选自氯化亚砜或盐酸; 所述醇选自甲醇、乙醇的任意一种;原料与催化剂的摩尔比为1:0.5~3。
[0046] 也即是说,化合物XII或化合物II都可以作为本发明合成方法的起始原料。当用化 合物XII作为起始原料时,无论先氢化再酯化、先酯化再氢化都可以直接获得化合物II。
[0047] 制备化合物I的无机酸或有机酸铵盐的方法,在上述关环反应后,将化合物I溶于 醇溶液中,加入镁粉,超声引发,反应结束后加入MTBE、十水合硫酸钠搅拌、过滤,滤液干燥 浓缩后;冰浴下加入有机酸或无机酸的醇溶液,所述有机酸包括但不限于草酸、对甲苯磺 酸、酒石酸、富马酸的任意一种,所述无机酸选自盐酸或硫酸;所述醇溶液为甲醇或乙醇;其 中化合物I与镁粉的摩尔比为1:3~20。
[0048] 本发明的方法直接是基于5-羟基哌啶-2-甲酸酯(化合物II)或5-羟基吡啶-2-甲 酸(化合物XII)为原料进行合成,而后通过叠氮化增加第二个氮原子,而现有技术是在碳链 上通过先溴代后叠氮还原的方式同时增加两个杂氮原子进而反应获得,溴代的步骤副产物 过多,本发明从设计上进行了优化。现有技术最后一步上Boc选择性差,而本发明引入Boc 等基团时,另一个N原子已无取代位,从而保证了高选择性。而且本发明的方法每一步的目 标产品明确,操作方法简单,工艺稳定,收率高,纯化方便,易于放大生产。
[0049] 说明书中涉及到的反应试剂和缩写如下所示:
[0050] Boc 叔丁基氧羰基
[0051 ] TsCl 对甲磺酰氯
[0052] NsCl 2-硝基苯磺酰氯
[0053] TBSC1 叔丁基二甲基氯硅烷
[0054] TMSC1 三甲基氯硅烷
[0055] TBDPSC1叔丁基二苯基氯硅烷 [0056] MTBE 甲基叔丁基醚
[0057] THF 四氢呋喃
[0058] DMF N,N_二甲基甲酰胺
[0059] DMS0 二甲亚砜
[0060] DIPEA N,N-二异丙基乙胺
[0061] DBU 1,8-二氮杂二环 ^^一碳-7-烯
[0062] DIPA 二异丙胺
[0063] DCM 二氯甲烷
[0064] DME 乙二醇二甲醚
[0065] EA 乙酸乙酯
【具体实施方式】
[0066] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明。
[0067] 实施例1
[0069] 1.化合物XII制备化合物XIII-1
[0070] 将化合物XII(350.00g,2.516mol,1.0eq.)溶于水/甲醇(5L/1L)中,加入Pd(0H)2/ C(50.00g),置入高压釜,通入H2(3.5MPa)、65 °C反应24h。LC-Ms检测原料消失,出釜,过滤, 滤液浓缩并用甲苯多次带水得棕色液体365.22g,直接投下一步,(理论)收率:100%。
[0071] 2.化合物XII1-1制备化合物II-1
[0072] 将上一步骤获得的产物(365.228,2.516111〇1,1.069.)溶于]\^0!1(300011^)中。冰浴 下滴加 S0C12(448.99g,3.774mol,1.5eq.)滴加过程温度可升至回流,滴毕,回流2h。LC-Ms 检测反应完全;减压蒸除溶剂,得棕黄色液体489.8lg,(理论)收率:100 %。将其粗品直接投 入下一步。
[0073] 3.化合物II-1制备化合物II1-1
[0074] 将上一步骤获得的产物(400 · 50g,2 · 546mol,1 · Oeq ·)溶于THF/H20(3000mL/3000 mL)中,加入碳酸钠调节其pH=7左右,再向其中加入碳酸钠(400.04g,3.774mol,1.5eq.WP TsCl(479.68g,2.516mol,1.0eq.),加毕于25°C反应 15ΚΤΙΧ检测原料消失(PE:EA=l:l,Rf =0.50,UV+I2显色),反应液过滤、分液,水相用EA(1 OOOmL X 2)萃取,合并有机相并用饱和 食盐水(3000mL X 2)洗涤、干燥、浓缩、制砂、柱层析(PE : EA = 2 : 1~1:1)得黄色液体 624.00g,收率为 79 %。
[0075] 4 ·化合物II1-1制备化合物IV-1制备化合物V-1
[0076]冰浴下,将上一步骤获得的产物(624 · OOg,1 · 991mol,1 · Oeq ·)溶于DMF(5000mL) 中,加入咪唑(338.87g,4.978mol,2.5eq.),再分批加入TBSC1(420.12g,2.787mol, 1.4eq.),加毕,25°C反应3h。TLC检测反应完全(PE: EA = 5:1,Rf = 0.6)。将反应液倒入冰水 (5000mL)中,用MTBE(3000mLX4)萃取,合并有机相并用饱和食盐水(5LX4)洗涤、干燥、过 滤、浓缩、制砂、柱层析(PE: EA = 20:1~15:1)得无色液体345.00g,收率:57 %。
[0077] 5.化合物V-1制备化合物VI-1
[0078] 将上一步骤获得的产物(450 · 00g,1 · 052mol,1 · Oeq·)溶于Me0H(2000mL)中,加入 浓盐酸(150mL),放热,控制30~40°C,滴毕室温下(25°C)搅拌3h,TLC检测原料消失。反应液 减压蒸除溶剂,向残留物中加入DCM(2500mL),用饱和食盐水(2500mLX2)洗涤,再用饱和碳 酸氢钠溶液(2500mL X 1)洗涤、干燥、浓缩得到浅黄色油状液体360.00g,收率为90 %。
[0079] 6.化合物VI-1制备化合物VII-1
[0080]将上一步骤获得的产物(328 · 70g,1 · 049mo 1,1 · Oeq ·)溶于DCM(2000mL)中,加入 TEA(159·27g,l·574mol,l·5eq·),冰盐浴下T<-5°C,向其中滴加 MsCl(132·19g,l·154mol, 1. leq.),滴加过程放热,控制内温<10°C,滴毕搅拌反应20min,TLC检测原料消失(PE:EA = 1:1; Rf = 0.42)。向反应液中加入水(1000mL)充分搅拌后分液,水相用饱和食盐水(1000mL X 1)洗涤、干燥、滤液浓缩得棕色油状液体410.65g,(理论)收率:100 %,直接投入下一步。 [0081 ] 7.化合物VII-1制备化合物VII1-1
[0082] 将上一步骤获得的产物(410.658,1.049111〇1,1.069.)溶于01^(200011^)中,加入 恥吣(136.37 8,2.098111〇1,2.069.),加毕升温至110~120°(:,搅拌反应1511,孔(:检测原料消 失(PE: EA = 3:1,Rf = 0 · 52)。将反应液倒入冰水(3000mL)中,搅拌5 min;用MTBE(1200mL X 4)提取,合并MTBE层,并用饱和食盐水(3000mL X 3)洗涤、干燥、浓缩、制砂、柱层析(PE: EA = 6:1~3:1)得白色固体200.00g,收率为56%。
[0083] 8.化合物VII1-1制备化合物IX-1
[0084] 冰水浴下将LAH(44 · 86g,1 · 182mol,2 · Oeq ·)悬浮于THF(2000mL)中,向其中滴加上 一步骤获得的产物(200.00g,0.59lmo 1,1. Oeq.),滴加过程放热放气,控制温度< 25 °C,滴 毕,室温反应15h,TLC检测原料消失(PE: EA = 3:1,Rf = 0)。冰水浴下依次滴加水(44.86g), 15%Na0H(45mL)及水(120g)淬灭反应,充分搅拌30min;过滤,滤饼用THF(200mLX3)洗涤, 合并有机相,浓缩得白色固体168.07g,(理论)收率:100 %。
[0085] 9化合物IX-1制备化合物X-1
[0086] 将上一步骤获得的产物(168 · 07g,0 · 591mol,1 · Oeq·)溶于Me0H(1200mL)中,加入 TEA(89·76g,0·887mol,l·5eq·),冰水浴下,分批加入(Boc)20( 135·53g,0·621mol, 1.05eq.),该过程放热放气,控制温度<30°C,加毕搅拌反应4h,TLC显示原料消失。减压蒸 除溶剂,向残留物中加入EA(1500mL),用饱和食盐水(800mL X 2)洗涤、干燥、浓缩后向残留 物中加入PE(800mL)不停搅拌析出大量白色固体,过滤,烘干得白色固体173.70g,收率为 80% 〇
[0087] 10.化合物X-1制备化合物XI-1
[0088]将上一步骤获得的产物(173 · 70g,0 · 470mo 1,1 · Oeq ·)溶于DCM(2000mL)中,加入 TEA(59.22g,0.517mol,l .5eq.),冰盐浴下温度<-5°C,向其中滴加 MsCl(71.34g, 0.705mol,1. leq.),滴加过程放热,控制温度< 10°C,滴毕搅拌反应20min,TLC检测原料消 失(PE: EA = 1:1; Rf c = 0.80)。向反应液中加入水(1 OOOmL)充分搅拌后分液,水相用饱和食 盐水(1 OOOmLX 1)洗涤、干燥、滤液浓缩得棕色油状液体217.42g,(理论)收率:100%,直接 投入下一步。
[0089] 11.化合物XI-1制备化合物1-1
[0090] 将上一步骤获得的产物(217 · 42g,0 · 470mol,1 · Oeq ·)溶于DMF( 1200mL)中,冰水浴 下分批加入NaH(60 % ) (22.56g,0.564mol,1.2eq.),加入过程放热放气,控制温度<25°C搅 拌反应2h; TLC显示反应完毕。(PE:EA= 1:1,Rf c = 0.82)。将反应液倒入冰水(2000mL)中,搅 拌5min;用MTBE(1200mLX4)提取;合并MTBE用饱和食盐水(2000mLX3)洗涤、干燥、浓缩后 向残留物中加入PE:EA=10:l(300mL)充分搅拌析出大量白色固体,过滤、烘干得白色固体 130.50g,收率为 76%。
[0091] 所得化合物1-1可与镁粉反应脱去Ts保护后,再与其他酸形成各种铵盐形式,如盐 酸盐,草酸盐,对甲苯磺酸盐,硫酸盐,酒石酸盐,富马酸盐等。
[0092] 实施例2
[0094] 1.化合物XII制备化合物XIII-2
[0095] 将化合物XII (350 · 00g,2 · 516mol,1 · Oeq·)溶于Et0H(3000mL)中。冰浴下滴加浓 HC1 (127.5g,1.258mo 1,0.5eq.)滴加过程温度可升至回流,滴毕,回流6h。LC-Ms检测反应完 全;减压蒸除溶剂,得棕黄色液体491.56g,(理论)收率:100 %。将其粗品直接投入下一步。
[0096] 2 ·化合物XIII -2制备化合物II -2
[0097] 将上一步骤获得的产物(491.568,2.516111〇1,1.〇69.)溶于水/乙醇(517比)中,加 入Pd/C(50.00g),置入高压釜,通入H 2(7MPa)、65°C反应26ΚΙΧ-Μ8检测原料消失,出釜,过 滤,滤液浓缩并用甲苯多次带水最终得棕色液体446.21g,直接投下一步,(理论)收率: 100%〇
[0098] 3.化合物II-2制备化合物II1-2
[0099] 将上一步骤获得的产物(446.218,2.516!11〇1,1.069.)溶于乙腈/!120(400011117 4000mL)中,加入碳酸钾调节其pH = 7左右,再向其中加入碳酸钾(347.73g,2.516mol, l.Oeq.)和NsCl(557.60g,2.516mol,1.0eq·),加毕于 20°C 反应 121UTLC 检测原料消失,反应 液过滤、浓缩,用EA (1 OOOmL X 2)萃取,合并有机相并用饱和食盐水(3000mL X 2)洗涤、干燥、 浓缩、制砂、柱层析得黄色液体685.26g,收率为76 %。
[0100] 4.化合物III -2制备化合物IV-2制备化合物V-2
[0101] 冰浴下,将上一步骤获得的产物(685.268,1.912!11〇1,1.069.)溶于乙腈(50001^) 中,加入TEA(290 · 20g,2 · 868mol,1 · 5eq ·),再分批加入TMSC1 (207 · 71g,1 · 912mol,1 · Oeq ·), 加毕,20°C反应2h。TLC检测反应完全(PE: EA = 5:1,Rf = 0 · 5)。将反应液倒入冰水(5000mL) 中,用MTBE(3000mLX4)萃取,合并有机相并用饱和食盐水(5LX4)洗涤、干燥、过滤、浓缩、 制砂、柱层析得无色液体535.14g,收率:65%。
[0102] 5.化合物V-2制备化合物VI-2
[0103] 将上一步骤获得的产物(535.148,1.243!11〇1,1.069.)溶于1'册(20001^)中,加入对 甲苯磺酸(321.00g,1.864mol,1.5eq.),放热,控制30~40°C,滴毕室温下(20°C )搅拌2h, TLC检测原料消失。反应液减压蒸除溶剂,向残留物中加入DCM(2500mL),用饱和食盐水 (2500mL X 2)洗涤,再用饱和碳酸氢钠溶液(2500mL X 1)洗涤、干燥、浓缩得到浅黄色油状液 体409.78g,收率为92 %。
[0104] 6.化合物VI-2制备化合物VII-2
[0105] 将上一步骤获得的产物(409.788丄143111〇1丄069.)溶于01^(20001^)中,加入吡 啶(90.418,1.143!11〇1,1.069.),控制温度-10°(:,向其中滴加了8(:1(218.0(^,1.143111〇1, 1. Oeq.),滴加过程放热,控制内温<25°C,滴毕搅拌反应3h,TLC检测原料消失。向反应液中 加入水(1 OOOmL)充分搅拌后分液,水相用饱和食盐水(1000mL X 1)洗涤、干燥、滤液浓缩得 棕色油状液体593.00g,(理论)收率:100 %,直接投入下一步。
[0106] 7.化合物VII-2制备化合物VII1-2
[0107]将上一步骤获得的产物(593.0(^,1.143111〇1,1.069.)溶于01^(20001^)中,加入 NaN3(74.30g,1.143mol,1. Oeq.),加毕升温至90 °C,搅拌反应24h,TLC检测原料消失。将反 应液倒入冰水(3000mL)中,搅拌5min;用MTBE (1200mL X 4)提取,合并MTBE层,并用饱和食盐 水(3000mL X 3)洗涤、干燥、浓缩、制砂、柱层析得白色固体284.80g,收率为65 %。
[0108] 8.化合物VII1-2制备化合物IX-2
[0109] 冰水浴下将硼氢化钾(40.07g,0.743mol,1.0eq.)悬浮于THF(2000mL)中,向其中 加入LiCl(31.50g,0.743mol,1 .Oeq.),搅拌30min;向其中滴加上一步骤获得的产物 (284.80g,0.743mol,1. Oeq.),滴加过程放热放气,控制温度<20°C,滴毕,50°C反应10h, TLC检测原料消失。冰水浴下依次滴加水(44.86g),15%Na0H(45mL)及水(120g)淬灭反应, 充分搅拌30min;过滤,滤饼用THF( 200mL X 3)洗涤,合并有机相,浓缩得白色固体238.23g, (理论)收率:100%。
[0110] 9化合物IX-2制备化合物X-2
[0111] 将上一步骤获得的产物(238.238,0.743111〇1,1.069.)溶于1'冊(120011^)和水 (1000mL)中,加入碳酸钾(154.00g,l. 114mol,1 · 5eq ·),冰水浴下,分批加入CbzCl (133.08g,0.780mol,1.05eq.),该过程放热,控制温度<30°C,加毕搅拌反应6h,TLC显示原 料消失。分层分液,水相用EA萃取2次,合并有机层,用饱和食盐水(800mL X 2)洗涤、干燥、浓 缩后向残留物中加入PE(800mL)不停搅拌析出大量白色固体,过滤,烘干得白色固体 283.87g,收率为 85 %。
[0112] 10.化合物X-2制备化合物XI-2
[0113] 将上一步骤获得的产物(283.878,0.631!11〇1,1.069.)溶于1'册(20001^)中,加入 DBU( 288 · 00g,1 · 893mol,3 · Oeq ·),冰盐浴下温度<-5 °C,向其中滴加 TsCl (240.60g, 1.262mol,2. Oeq.),滴加过程放热,控制温度< 10°C,滴毕搅拌反应20min,TLC检测原料消 失。向反应液中加入水(1 OOOrnL)充分搅拌后分液,水相用饱和食盐水(1 OOOrnL X 1)洗涤、干 燥、滤液浓缩得棕色油状液体385.22g,(理论)收率:100 %,直接投入下一步。
[0114] 11.化合物XI-2制备化合物1-2
[0115] 将上一步骤获得的产物(385.22g,0.63lmol,1. Oeq.)溶于DMF( 1200mL)中,冰水浴 下分批加入碳酸铯(206.00g,0.63lmo 1,1. Oeq.),加入过程放热,控制温度< 25 °C搅拌反 应3h; TLC显示反应完毕。将反应液倒入冰水(2000mL)中,搅拌5min;用MTBE(1200mL X 4)提 取;合并MTBE用饱和食盐水(2000mL X 3)洗涤、干燥、浓缩后向残留物中加入PE: EA = 10:1 (400mL)充分搅拌析出大量白色固体,过滤、烘干得白色固体223.44g,收率为82 %。
[0116] 所得化合物1-2可与镁粉反应脱去Ns保护后,再与其他酸形成各种铵盐形式,如盐 酸盐,草酸盐,对甲苯磺酸盐,硫酸盐,酒石酸盐,富马酸盐等。
[0117] 实施例3
[0119] 1.化合物XII制备化合物XIII-3
[0120] 将化合物父11(350.0(^,2.516111〇1,1.069.)溶于水/甲醇(51711^)中,加入肋/〇 (50.00g),置入高压釜,通入H2(lMPa)、70°C反应18h。LC-Ms检测原料消失,出釜,过滤,滤液 浓缩并用甲苯多次带水得棕色液体365.22g,直接投下一步,(理论)收率:100%。
[0121] 2.化合物XIII -3制备化合物II -3
[0122] 将上一步骤获得的产物(365.228,2.516111〇1,1.069.)溶于]\^0!1(300011^)中。冰浴 下滴加 S0C12(898.00g,7.548mol,3. Oeq.)滴加过程温度可升至回流,滴毕,回流lh。LC-Ms 检测反应完全;减压蒸除溶剂,得棕黄色液体489.8lg,(理论)收率:100 %。将其粗品直接投 入下一步。
[0123] 3.化合物II-3制备化合物II1-3
[0124] 将上一步骤获得的产物(400.5(^,2.516111〇1,1.〇69.)溶于1,4-二氧六环/!12〇 (3000mL/3000mL)中,加入碳酸铯调节其pH = 7左右,再向其中加入碳酸铯(1229.6g, 3.774mol,1.5eq.)和TsCl(503.6g,2.642mol,1.05eq·),加毕于50°C反应51UTLC检测原料 消失,反应液过滤、分液,水相用EA(1000mL X 2)萃取,合并有机相并用饱和食盐水(3000mL X 2)洗涤、干燥、浓缩、制砂、柱层析得黄色液体615.00g,收率为78 %。
[0125] 4 ·化合物III -3制备化合物IV-3制备化合物V-3
[0126] 冰浴下,将上一步骤获得的产物(615.0(^,1.962111〇1,1.〇69.)溶于1,4-二氧六环 (5000mL)中,加入DIPEA( 1267 · 94g,9 · 810mol,5 · Oeq·),再分批加入TBDPSCI (1617 · 86g, 5.886mol,3. Oeq.),加毕,50°C反应0.51UTLC检测反应完全。将反应液倒入冰水(5000mL) 中,用MTBE(3000mLX4)萃取,合并有机相并用饱和食盐水(5LX4)洗涤、干燥、过滤、浓缩、 制砂、柱层析得无色液体671.20g,收率:62%。
[0127] 5.化合物V-3制备化合物VI-3
[0128] 将上一步骤获得的产物(671 · 20g,1 · 216mol,1 .Oeq.)溶于 1,4_二氧六环(2000mL) 中,加入TBAF(636 · 10g,2 · 432mol,2 · Oeq ·),放热,控制30~40°C,滴毕50°C搅拌0 · 5h,TLC检 测原料消失。反应液减压蒸除溶剂,向残留物中加入DCM(2500mL),用饱和食盐水(2500mL X 2 )洗涤,再用饱和碳酸氢钠溶液(2500mL X 1)洗涤、干燥、浓缩得到浅黄色油状液体 354.40g,收率为 93 %。
[0129] 6.化合物VI-3制备化合物VII-3
[0130] 将上一步骤获得的产物(354.4(^,1.131111〇1,1.069.)溶于1'册(20001^)中,加入 01卩厶(226.0(^,1.696111〇1,1.569.),冰盐浴下1'<-5°(:,向其中滴加甲磺酸酐(216.72 8, 1.244mol,1. leq.),滴加过程放热,控制内温< 10°C,滴毕搅拌反应20min,TLC检测原料消 失。向反应液中加入水(1 OOOrnL)充分搅拌后分液,水相用饱和食盐水(1 OOOrnL X 1)洗涤、干 燥、滤液浓缩得棕色油状液体442.75g,(理论)收率:100 %,直接投入下一步。
[0131] 7.化合物VII -3制备化合物VIII -3
[0132] 将上一步骤获得的产物(442.75g,1.131mol,1. Oeq.)溶于DMF(2000mL)中,加入 NaN3 (220.60g,3.393mo 1,3 . Oeq.),加毕升温至110~120 °C,搅拌反应5h,TLC检测原料消 失。将反应液倒入冰水(3000mL)中,搅拌5min;用MTBE(1200mL X 4)提取,合并MTBE层,并用 饱和食盐水(3000mL X 3)洗涤、干燥、浓缩、制砂、柱层析得白色固体229.63g,收率为60 %。
[0133] 8.化合物VII1-3制备化合物IX-3
[0134] 冰水浴下将硼氢化锂(22.17g,1.018mol,1 · 5eq.)悬浮于THF(2000mL)中,向其中 滴加上一步骤获得的产物(229.63g,0.679mol,1. Oeq.),滴加过程放热放气,控制温度<25 °C,滴毕,50°C反应lh,TLC检测原料消失。冰水浴下依次滴加水(44.86g),15%Na0H(45mL) 及水(120g)淬灭反应,充分搅拌30min;过滤,滤饼用THF (200mL X 3)洗涤,合并有机相,浓缩 得白色固体193.10g,(理论)收率:100%。
[0135] 9化合物IX-3制备化合物X-3
[0136] 将上一步骤获得的产物(193.1(^,0.679111〇1,1.(^.)溶于1,4-二氧六环(12001^) 和水(1000mL)中,加入碳酸氢钠(85.55g,1.018mol,1.5eq.),冰水浴下,分批加入节氯 (90.24g,0.713mol,1.05eq.),该过程放热,控制温度<30°C,加毕搅拌反应8h,TLC显示原 料消失。减压蒸除溶剂,向残留物中加入EA(1500mL),用饱和食盐水(800mL X 2)洗涤、干燥、 浓缩后向残留物中加入PE(800mL)不停搅拌析出大量白色固体,过滤,烘干得白色固体 200.90g,收率为 79 %。
[0137] 10.化合物X-3制备化合物XI-3
[0138] 将上一步骤获得的产物(200 · 90g,0 · 536mol,1 · Oeq ·)溶于乙腈(2000mL)中,加入 DIPEA(104.00g,0.804mol,1.5eq.),冰盐浴下温度<-5°C,向其中滴加苯磺酰氯(104.13g, 0.590mol,1. leq.),滴加过程放热,控制温度< 10°C,滴毕搅拌反应20min,TLC检测原料消 失。向反应液中加入水(1 OOOrnL)充分搅拌后分液,水相用饱和食盐水(1 OOOrnL X 1)洗涤、干 燥、滤液浓缩得棕色油状液体275.86g,(理论)收率:100 %,直接投入下一步。
[0139] 11.化合物XI-3制备化合物1-3
[0140] 将上一步骤获得的产物(275.868,0.536111〇1,1.069.)溶于1'册(120011^)中,-30 1€ 下缓慢滴加 LDA( lmol/L) (1607mL,1 · 607mol,3 · Oeq ·),加入过程放热,控制温度<-30°C搅 拌反应2h; TLC显示反应完毕。将反应液倒入冰水(2000mL)中,搅拌5min;用MTBE(1200mL X 4)提取;合并MTBE用饱和食盐水(2000mLX3)洗涤、干燥、浓缩后向残留物中加入PE:EA=10 :1 (300mL)充分搅拌析出大量白色固体,过滤、烘干得白色固体149.00g,收率为78%。
[0141] 所得化合物1-3可与镁粉反应脱去Ts保护后,再与其他酸形成各种铵盐形式,如盐 酸盐,草酸盐,对甲苯磺酸盐,硫酸盐,酒石酸盐,富马酸盐等。
[0142] 实施例4
[0144] 将化合物1-1 (130 · 50g,0 · 356mol,1 · Oeq ·)加热溶于甲醇(500mL)中,加入镁粉 (1 · 44g),超声引发,然后分批加入镁粉(84 · 00g,共3 · 56mol,10 · Oeq ·),继续超声反应。加 毕,TLC检测反应完全,浓缩反应液,向残留物中加入MTBE(lOOOmL)、十水合硫酸钠 (286·76g,0·890mol,2·5eq·)搅拌40min,过滤,滤饼用MTBE(1000mLX3)洗涤,合并滤液后 干燥,浓缩至约800mL,降温至0°C左右,加入草酸(22.44g,0.178mol,0.5eq.)的乙醇 (200mL)溶液,有大量白色固体析出,继续搅拌30min,过滤,滤饼干燥得白色固体78.88g,收 率:86%。
[0145] 实施例5
[0147] 将化合物1-2(215.0(^,0.498111〇1,1.069.)加热溶于乙醇(6001^)中,加入镁粉 (1.86 8),超声引发,然后分批加入镁粉(34.0(^,共1.494111〇1,3.(^.),继续超声反应。加 毕,TLC检测反应完全,浓缩反应液,向残留物中加入MTBE(lOOOmL)、十水合硫酸钠 (401 · 00g,1 · 245mol,2 · 5eq·)搅拌40min,过滤,滤饼用MTBE( 1000mL X 3)洗涤,合并滤液后 干燥,浓缩至约800mL,降温至0 °C左右,加入HC1的乙醇溶液(1.5mo 1/L) (332mL,0.498mo 1, 1. Oeq.),有大量白色固体析出,继续搅拌30min,过滤,滤饼干燥得白色固体115.50g,收率: 82%〇
[0148] 实施例6
[0150] 将化合物1-3 (178 · 24g,0 · 500mol,1 · Oeq ·)加热溶于甲醇(500mL)中,加入镁粉 (5.008),超声引发,然后分批加入镁粉(235.0(^,共10.000111〇1,20.06卩.),继续超声反应。 加毕,TLC检测反应完全,浓缩反应液,向残留物中加入MTBE(lOOOmL)、十水合硫酸钠 (402.7(^,1.25111〇1,2.569.)搅拌401^11,过滤,滤饼用肌^(10001111^3)洗涤,合并滤液后干 燥,浓缩至约800mL,降温至0°C左右,加入草酸(22 · 51g,0 · 25mol,0 · 5eq·)的乙醇(200mL)溶 液,有大量白色固体析出,继续搅拌30min,过滤,滤饼干燥得白色固体105.11 g,收率:85 %。
[0151] 实施例7
[0153] 将化合物1-1 (183 · 24g,0 · 500mol,1 · Oeq ·)加热溶于甲醇(500mL)中,加入镁粉 (5.00g),超声引发,然后分批加入镁粉(115.00g,共5. OOOmol,10.0 eq.),继续超声反应。加 毕,TLC检测反应完全,浓缩反应液,向残留物中加入MTBE(lOOOmL)、十水合硫酸钠 (402 · 70g,1 · 25mo 1,2 · 5eq ·)搅拌40min,过滤,滤饼用MTBE(1000 mL X 3)洗涤,合并滤液后 干燥,浓缩至约800mL,降温至0°C左右,加入酒石酸(37 · 52g,0 · 25mol,0 · 5eq ·)的乙醇 (200mL)溶液,有大量白色固体析出,继续搅拌30min,过滤,滤饼干燥得白色固体129.30g, 收率:90%。
[0154]以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出:对于本技术领域的普通技术人 员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种合成式I化合物的方法,其中,R1选自对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基的任意一种; R2选自Boc、Cbz、Bn的任意一种; 其特征在于:该方法是利用化合物II为原料,依次经过如下反应: (1) 先通过第一次磺酰化反应将化合物II的氮原子进行保护,得到化合物III,(2) 先将化合物III的羟基形成硅烷醚得到化合物IV,再分离获得反式结构化合物V,再 去保护获得反式结构的化合物VI,(3) 然后第二次磺酰化化合物VI哌啶环上的羟基得到化合物VII,通过叠氮取代得到化 合物VIII、再还原获得化合物IX,(4) 接着先保护化合物IX的氨基得到化合物X,再经第三次磺酰化反应获得化合物XI,(5)化合物XI通过关环反应获得化合物I; 其中,R3选自甲基、乙基; R4 选自 TBS、TMS 或 TBDPS; R5选自甲磺酰基、对甲基苯磺酰基或苯甲酰基。2. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤(2)是通过TBSC1、TMSC1、TBDPSC1 的任意一种与化合物III在碱性条件下反应形成硅烷醚化合物IV;所述碱性条件选自咪唑、 三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU、DIPA的任意一种;化合物III、TBSC1/TMSC1/TBDPSC1与碱的摩尔 比为1:1~3:1.5~5。3. 根据权利要求2所述的方法,其特征在于:所述步骤(2)中通过柱层析分离,获得反式 结构的化合物V。4. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤(1)中第一次磺酰化反应是将化 合物II溶于溶剂,在碱性条件下与对甲苯磺酰氯或者2-硝基苯磺酰氯的任意一种发生磺酰 化反应;所述碱性条件来自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的任意一种;所述溶剂选自THF/水、乙 腈/水、DMF/水、DMSO/水或二氧六环/水的任意一种;化合物II、碱与对甲苯磺酰氯或者2-硝 基苯磺酰氯的摩尔比为1:1~1.5:1~1.05。5. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤(3)和(4)中第二次磺酰化和第三 次磺酰化反应是分别将化合物VI或化合物X溶于溶剂,在碱性条件下与磺酰化试剂发生磺 酰化反应;所述碱性条件来自三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU或DIPA的任意一种;所述溶剂选自 DCM、DME、EA、THF或乙腈的任意一种;化合物VI或化合物X、碱与磺酰化试剂的摩尔比为1:1 ~3:1~2; 所述磺酰化试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、苯 磺酸酐的任意一种。6. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤(3)的还原反应选用四氢铝锂、硼 氢化锂、硼氢化钠/碘、硼氢化钾/氯化锂的任意一种作为还原试剂,同时将叠氮基和-COOR 3 分别还原为氨基和-CH2OH;化合物VIII与还原试剂的摩尔比为1:1~2。7. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤(5)的关环反应是将化合物XI溶 于溶剂,与碱发生反应;所述的碱选自氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔 丁醇钾、正丁基锂、〇^、圓031^、圓03似、圓031(的任意一种 ;所述溶剂选自01^或者1'册;化合 物XI与碱的摩尔比为1:1~3。8. 根据权利要求1~7任意一种所述的方法,其特征在于,所述化合物II是基于化合物 XII经如下任意顺序步骤获得:(A) 氢化:加入金属催化剂后通入高压氢气,所述金属催化剂为钯碳、氢氧化钯炭、二氧 化铂、铑碳、铂碳、钌碳、镍的任意一种; (B) 酯化:在催化剂存在下与醇发生酯化反应,所述催化剂选自氯化亚砜或盐酸;所述 醇选自甲醇、乙醇的任意一种;原料与催化剂的摩尔比为1: 〇. 5~3。9. 通过权利要求1所述方法制备化合物I的无机酸或有机酸铵盐的方法,其特征在于: 将化合物I溶于醇溶液中,与镁粉反应后,脱去R 1保护基;再与有机酸或无机酸成盐;所述有 机酸选自草酸、对甲苯磺酸、酒石酸、富马酸的任意一种,所述无机酸选自盐酸或硫酸;所述 醇溶液为甲醇或乙醇。10. 根据权利要求9所述的方法,其特征在于,化合物I与镁粉的摩尔比为1:3~20。
【文档编号】C07D471/08GK106045999SQ201610402860
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月8日
【发明人】石响, 刘贵华, 练华文
【申请人】南京富润凯德生物医药有限公司
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