一种制备(1s,4s)?2,5?二氮杂二环[2.2.1]庚烷或[2.2.2]辛烷衍生物的方法

文档序号:10713685
一种制备(1s,4s)?2,5?二氮杂二环[2.2.1]庚烷或[2.2.2]辛烷衍生物的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备(1S,4S)?2,5?二氮杂二环[2.2.1]庚烷或[2.2.2]辛烷衍生物的方法,该方法先利用磺酰化试剂对五或六元氮杂环的羟基进行磺酰化反应,再用叠氮化物对磺酸酯进行SN2的取代反应,然后通过还原反应同时将叠氮基和酯基还原,最后闭环获得产物。本发明的合成路线相对于现有技术具有更高的选择性,精简了反应步骤,节省了原材料成本和时间成本,产物收率显著高于现有技术,易于纯化和放大生产、减少废弃物的排放。
【专利说明】
_种制备(1S, 4S) -2,5-二氮杂二环[2.2.1 ]庚焼或[2.2.2 ]辛 烷衍生物的方法
技术领域
[0001]本发明涉及有机化学领域和分子砌块领域,具体地说涉及一种制备(lS,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1 ]庚烷或(1S,4S) -2,5-二氮杂二环[2.2.2 ]辛烷衍生物的方法。
【背景技术】
[0002] 杂环的合成是药物化学领域第二大频繁合成的反应,而含氮杂环的合成在这些反 应中的占比约为89%以上,这奠定了含氮杂环化合物在新药研发领域的重要性。目前发现 的一系列含二氮二环[2.2.1]庚烷结构的化合物在治疗阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症 以及与α7神经元烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂有关的认知缺陷疾病中得到广泛的应 用。
[0003] Corinne Beinat等在Tetrahedron Letters 54(2013)P5345_5347中公开了如下 合成路#·
[0004]
[0005] 其中涉及到的反应包括:
[0006] (&)]\^0!1,!1(:1,收率100%;(13)(8〇。)2〇』七31(。)1^8!14,两步收率 :91%;((1)了8(:1, 吡啶;(e)TMSN3,TBAF,两步收率:53 % ; (f )MsCl,Et3N,收率:95 % ; (g)PPh3,H2O,收率:71 %。
[0007] 该反应线路从化合物1得到化合物6需要七步反应,反应步骤长,收率低,总收率只 有32.5%。其主要是因为化合物3中含有两个羟基,步骤(d)中在加入Ts(对甲苯磺酰基)时, 化合物3两个羟基上Ts的选择性不高,因此部分反应产物的两个羟基都上都有Ts,导致收率 较低,生成的废物也较多。所以本合成路线不适宜工业化生产。

【发明内容】

[0008] 发明目的:本发明的目的是提供一种节省成本和原料,提高合成选择性的(1S, 4S) -2,5-二氮杂二环[2.2.1 ]庚烷或(1S,4S) -2,5-二氮杂二环[2.2.2 ]辛烷衍生物的方法。
[0009] 技术方案:式1化合物即为(15,45)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷或[2.2.2]辛烷 衍生物,
[0010]
[0011] 式I中,X为1或2;
[0012] R2为苄基、8〇(:、0?、了8、叱的任意一种;
[0013] 对于制备上述式1化合物的方法,是将如下化合物作为原料,
[0014]
[0015] 式II中,R3为甲基或乙基;
[0016] 将母环上的羟基先进行磺酰化反应,接着用叠氮化物对磺酸酯基进行取代反应, 然后再经还原反应、闭环反应后获得。
[0017] 进一步地,所述还原反应将叠氮基还原为氨基,同时将母环上的酯基还原为羟甲 基。
[0018]因此,本发明合成路线中涉及到的起始原料包括但不限于苄基、Boc、Cbz、Ts、Ns等 基团保护的五或六元氮杂环衍生物。与现有技术相比,先利用磺酰化试剂对五或六元氮杂 环的羟基进行磺酰化反应,再用叠氮化物对磺酸酯进行SN 2的取代反应,然后通过还原反应 同时将叠氮基和酯基还原,最后闭环获得产物。该方法的反应步骤较现有技术要少,且叠氮 取代的副反应很少,节省了生产原料和成本。
[0019] 本发明主选酰氯法或酸酐法对羟基进行磺酰化,对于酰氯法磺酰化反应,是向化 合物II中加入磺酰化试剂:甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯的任意一种,并在碱性条件 下反应,获得式III化合物
[0020]
[0021 ]式III中,R1为甲磺酰基、对甲苯磺酰基或苯磺酰基的任意一种。酰氯法磺酰化反 应中,化合物Π 、碱与磺酰化试剂的摩尔比为1.0:1.0~2.0:1.0~3.0,优选为1:1.2:1.05。
[0022] 对于酸酐法磺酰化反应,是向化合物II中加入磺酰化试剂:甲基磺酸酐、对甲苯磺 酸酐、苯磺酸酐的任意一种,并在碱性条件下反应,获得所述式III化合物。
[0023] 酸酐法磺酰化反应中,化合物II、碱与磺酰化试剂的摩尔比为1.0:1.0~2.0:1.0 ~3.0,优选为 1:1.5:1.2。
[0024] 上述磺酰化反应中的碱包括但不限于三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU、DIPA的任意一种, 优选为三乙胺碱溶液中加入甲磺酰氯反应。所用溶剂包括但不限于〇1^4六,1'册,乙腈的任 意一种。该步骤中反应温度在-10 °C到40 °C之间均可,以0 °C~10 °C最佳;反应时间为lOmin ~3h,优选为0.5h左右。
[0025] 磺酰化反应后,利用叠氮化钠对化合物III的磺酸酯基进行SN2取代反应获得式IV 化合物
[0026]
[0027] 上述SN2取代反应中,依次加入DMF、化合物III和叠氮化钠,升温至90°C~120°C反 应1~24小时,检测原料反应完全,降温至50°C后降温淬灭,乙酸乙酯萃取2~4次,合并有机 相,水洗、干燥、旋干获得褐色油状物。
[0028] 其中,化合物III与叠氮化钠的摩尔比为1:1~3,优选为1:1.5~2.0。化合物III和 DMF的体积比为1:3~10,优选为3倍体积的DMF。该步骤的反应温度优选在110°C,反应2~3 小时,化合物IV的收率不低于88.5%。
[0029] 所述还原反应为化合物IV与还原试剂反应,获得式V化合物
[0030] ?
?
[0031] 上述还原试剂包括但不限于硼氢化钾/氯化锂、硼氢化锂、硼氢化钠/碘、四氢铝锂 的任意一种;
[0032] 还原反应中将化合物IV分批加入到上述还原试剂和溶剂中,反应温度控制在0°C ~50°C,优选在20°C~25°C。反应结束后,缓慢加入NH4CI溶液淬灭,过滤、分层,乙酸乙酯萃 取2~4次,合并有机相,盐水洗,干燥、旋干获得淡黄色油状物。该步骤的收率至少不低于 82.6%〇
[0033] 所述闭环反应为化合物V在有机磷试剂和碱存在的条件下发生的分子内双分子亲 核取代反应;有机磷试剂选自PPh3或P(n-Bu) 3;碱为DIAD或DEAD;
[0034] 闭环反应中将化合物V溶于溶剂中,加入有机磷试剂,氮气保护下,滴加碱,化合物 V、有机磷试剂和碱的摩尔比为1:1~3:1~3;溶剂为THF,二氧六环或者DCM;控温在0 °C~40 °C;滴加完毕后,室温反应12小时。待检测反应完全后,加入冰水淬灭,浓盐酸调节pH至3左 右,分层,水相用乙酸乙酯萃取2~4次,水相调节pH至中性,用EA萃取2~4次,合并有机相, 干燥、旋干,获得白色固体。该步骤的收率至少不低于79.4%。
[0035] 说明书中涉及到的反应试剂和缩写如下所示:
[0036]
[0038] 本发明的实际步骤相对于现有技术要少,节约了原材料成本和时间成本。每一步 的选择性都比较单一,总收率可达55%,每步平均收率达到86 %左右,易于纯化和放大生 产,减少了废弃物的排放。使总收率明显提高,易于纯化和放大生产,在磺酰化反应步骤,由 于选择性高,减少了原料和辅料投入,降低了生产成本,减少了废弃物的排放。
【具体实施方式】
[0039] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明。
[0040] 实施例1制备(13,43)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]或[2.2.2]衍生物的方法 [0041 ]本实施例的合成路线如下所示:
[0042]
[0043] 该方法可制备化合物I,即氨基被保护下的2,5_二氮杂二环[2.2.1]庚烷或2,5_二 氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物。
[0044] 式中,R1为甲磺酰基或对甲苯磺酰基或苯磺酰基的任意一种;R2为苄基、Boc、Cbz、 Ts、Ns的任意一种;X为1或2; R3为甲基或乙基;具体合成步骤如下:
[0045] 1.化合物II-化合物III
[0046] 采用酰氯法或酸酐法对羟基进行磺酰化,磺酰化反应中加入磺酰化试剂为甲磺酰 氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲基磺酸酐、对甲苯磺酸酐、苯磺酸酐的任意一种,并在碱性 条件下反应,碱选用三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU、DIPA的任意一种,所用溶剂为DCM,DME,EA, THF,乙腈的任意一种。
[0047]磺酰化反应中化合物II、碱与磺酰化试剂三者的摩尔比为1.0:1.0~2.0:1.0~ 3.0,反应温度在-10 °C到40 °C之间,以0 °C~10 °C最佳,反应时间为1 Omin~3h。反应结束后, 加入盐水分液,水相DCM萃取2~4次,合并有机相,饱和食盐水洗2~4次后,有机相干燥、浓 缩,得到含有化合物ΠΙ的浅黄色固体,本步骤反应收率不低于95.0%。
[0048] 2.化合物III-化合物IV
[0049] 利用叠氮化钠对磺酸酯进行SN2的取代反应,加入DMF、化合物III和叠氮化钠,化 合物III与叠氮化钠的摩尔比为1:1~3,化合物III和DMF的体积比为1:3~10。升温至90 °C ~120°C反应1~24小时,检测原料反应完全,降温至50°C后加水淬灭,乙酸乙酯萃取2~4 次,合并有机相,水洗、干燥、旋干获得含有顺式化合物IV的褐色油状物。该步骤收率至少不 低于88.5%。
[0050] 3.化合物IV-化合物V
[0051] 本步骤的还原反应同时将化合物IV的叠氮基和酯基分别还原成氨基和羟甲基。具 体是:THF溶剂中加入还原试剂,然后分批加入原料化合物IV,搅拌反应;所述还原试剂为硼 氢化钾/氯化锂,硼氢化锂,硼氢化钠/碘、四氢铝锂中的一种,还原反应温度控制在〇°C~50 °C,反应结束后,缓慢加入NH 4C1溶液淬灭,过滤、分层,乙酸乙酯萃取2~4次,合并有机相, 盐水洗,干燥、旋干获得含有化合物V的淡黄色油状物。该步骤的收率至少不低于82.6%。
[0052] 4.化合物V-化合物I
[0053]闭环反应采用DIAD或DEAD的双分子亲核取代反应。是将化合物V溶于溶剂中,加入 有机磷试剂PPh3或P(n-Bu)3,氮气保护下,滴加碱DIAD或DEAD,化合物V、有机磷试剂和碱的 摩尔比为1:1~3:1~3;溶剂为THF,二氧六环或者DCM;控温在0°C~40°C ;滴加完毕后,室温 反应12小时。待检测反应完全后,加入冰水淬灭,浓盐酸调节pH至3左右,分层,水相用乙酸 乙酯萃取2~4次,水相调节pH至中性,用EA萃取2~4次,合并有机相,干燥、旋干,获得白色 固体。该步骤的收率至少不低于79.4%。
[0054]综上,上述步骤反应的总收率不低于55%。
[0055] 实施例2制备(15,45)-2-8〇(:-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷的方法
[0056]本实施例的合成路线如下所示:
[0057
[0058] 具体合成步骤如下:
[0059] 1.化合物II-化合物III
[0060] 将化合物II溶于DCM,加入到50L低温釜中,加入三乙胺,冷却至5°C,缓慢滴加 MsCl,滴加过程控制温度在25摄氏度以下,滴完25摄氏度反应2小时。其中化合物II、三乙胺 和MsCl的当量比为1:1.2:1.05。反应结束后,加入15L盐水,分液,水相用DCM萃取(5L X 3), 合并有机相,饱和食盐水(15L)洗3遍,有机相干燥,浓缩,得到浅黄色固体,产率98.3%。 [0061 ] 2.化合物III-化合物IV
[0062] 向10L四口瓶中依次加入化合物III、叠氮化钠、DMF,化合物III和叠氮化钠摩尔比 为1:1,化合物ΠΙ和DMF的体积比为1:3。升温至90 °C反应3小时,检测原料反应完全,降温至 50°C后,倒入冰水中降温淬灭。用5L乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,10L水洗3次、无水硫酸 钠干燥、旋干获得褐色油状物,获得含有化合物IV顺式异构体的产物,收率为95.2%。
[0063] 3.化合物IV-化合物V
[0064] 在20L THF中,加入KBH4,控温25°C左右分批次加入LiCl,加完后搅拌lh,分批加入 化合物IV,加完后控温25°C左右反应12小时。检测反应结束,缓慢加入NH4C1溶液中淬灭 (6.0kg NH4C1溶于15L水中),过滤、分层,水相用乙酸乙酯10L萃取3次,合并有机相,盐水 洗,无水硫酸钠干燥、旋干获得含有化合物V的淡黄色油状物,收率为90.7 %。
[0065] 4.化合物V-化合物I
[0066] 将化合物V溶于3.2L THF中,加入PPh3,氮气保护,滴加 DIAD,其中化合物V、PPh3与 DIAD摩尔比为1:1:1;控温25°C以下;滴加完毕后,室温(22°C)反应12小时。待检测反应完 全后,加入5IJ/K水中淬灭,浓盐酸调节pH至3左右,分层,水相用乙酸乙酯2L萃取3次,水相用 NaOH调节pH至中性,用3L EA萃取3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥、旋干,获得白色固体, 收率至少不低于80.6%。
[0067] 上述步骤反应的总收率不低于67.4%。
[0068] 实施例3制备(lS,4S)-2-Cbz-2,5-二氮二环[2.2.1]庚烷的方法 [0069]本实施例的合成路线如下所示:
[0070]
[0071] 具体合成步骤如下:
[0072] 1.化合物II-化合物III
[0073] 将化合物II溶于DME,加入到5L四口瓶中,加入吡啶,冷却至5°C,缓慢滴加对甲苯 磺酰氯,滴加过程控制温度在25摄氏度以下,滴完25摄氏度反应1小时。其中化合物II、三乙 胺和对甲苯磺酰氯的当量比为1:2.0:1.0。反应结束后,加入3L盐水,分液,水相用DCM萃取 (1L X 3次),合并有机相,饱和食盐水(2L)洗3遍,有机相干燥,浓缩,得到浅黄色固体,产率 96.2%〇
[0074] 2.化合物III-化合物IV
[0075]向2L四口瓶中依次加入化合物III、叠氮化钠、DMF,化合物III和叠氮化钠摩尔比 为1:3.0;化合物III和DMF的体积比为1:3。升温至100°C反应2小时,检测原料反应完全,降 温至50°C后,倒入冰水中降温淬灭。用1.5L乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,3L水洗3次、无水 硫酸钠干燥、旋干获得褐色油状物,获得含有化合物IV顺式异构体的产物,收率为96.3%。 [0076] 3.化合物IV-化合物V
[0077] 在5L THF中,加入LiBH4,控温25°C左右分批加入化合物IV,加完后控温25°C左右 反应10小时。检测反应结束,缓慢加入3升NH4C1溶液中淬灭,过滤、分层,水相用乙酸乙酯2L 萃取3次,合并有机相,盐水洗,无水硫酸钠干燥、旋干获得含有化合物V的淡黄色油状物,收 率为88.3%。
[0078] 4.化合物V-化合物I
[0079] 将化合物V溶于2LTHF中,加入PPh3,氮气保护,滴加 DEAD,其中化合物V、PPh3与DEAD 摩尔比为1:3:3;控温25°C以下;滴加完毕后,室温(22°C)反应10小时。待检测反应完全后, 加入2L冰水中淬灭,浓盐酸调节pH至3左右,分层,水相用乙酸乙酯2L萃取3次,水相用NaOH 调节pH至中性,用3L EA萃取3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥、旋干,获得白色固体,收率 至少不低于76.2%。
[0080] 上述步骤反应的总收率不低于61.8%。
[0081 ] 实施例4制备(13,43)-2-苄基-2,5-二氮二环[2.2.2]辛烷的方法
[0082]本实施例的合成路线如下所示:
[0083]
[0084] 具体合成步骤如下:
[0085] 1.化合物II-化合物III
[0086]将化合物II溶于乙腈,加入到5L四口瓶中,加入DIPEA,冷却至5°C,缓慢滴加苯磺 酰氯,滴加过程控制温度在25摄氏度以下,滴完25摄氏度反应1小时。其中化合物II、DIPEA 和苯磺酰氯的当量比为1:1.0:3.0。反应结束后,加入31^盐水,用001萃取(31^\4次),合并有 机相,饱和食盐水(2L)洗3遍,有机相干燥,浓缩,得到浅黄色固体,产率95.5%。
[0087] 2.化合物III-化合物IV
[0088]向2L四口瓶中依次加入化合物III、叠氮化钠、DMF,化合物III和叠氮化钠摩尔比 为1:1.5,化合物III和DMF的体积比为1:6。升温至100°C反应2小时,检测原料反应完全,降 温至50°C后,倒入冰水中降温淬灭。用1.5L乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,3L水洗3次、无水 硫酸钠干燥、旋干获得褐色油状物,获得含有化合物IV顺式异构体的产物,收率为97.2%。 [0089] 3.化合物IV-化合物V
[0090]在5L THF中,加入化合物IV,分批加入硼氢化钠,加完后,加入催化量的碘,加完后 控温25 °C左右反应10小时。检测反应结束,缓慢加入3升NH4C1溶液中淬灭,过滤、分层,水相 用乙酸乙酯2L萃取3次,合并有机相,盐水洗,无水硫酸钠干燥、旋干获得含有化合物V的淡 黄色油状物,收率为87.5%。
[0091] 4 ·化合物V-化合物I
[0092] 将化合物V溶于2L THF中,加入P(n-Bu)3,氮气保护,滴加 DIAD,其中化合物V、P(n-Bu)3与DIAD摩尔比为1:2:2;控温25°(:以下;滴加完毕后,室温(22°(:)反应10小时。待检测反 应完全后,加入2L冰水中淬灭,浓盐酸调节pH至3左右,分层,水相用乙酸乙酯2L萃取3次,水 相用NaOH调节pH至中性,用3L EA萃取3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥、旋干,获得白色固 体,收率为83 %。
[0093] 上述步骤反应的总收率为67.4%。
[0094]以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出:对于本技术领域的普通技术人 员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 制备式I化合物的方法,式I为式I中,X为1或2; R2为苄基、Boc、Cbz、Ts、化的任意一种; 其特征在于:是将如下化合物作为原料,式II中,R3为甲基或乙基; 将母环上的径基先进行横酷化反应,接着用叠氮化物对横酸醋基进行取代反应,然后 再经还原反应、闭环反应后获得。2. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述还原反应将叠氮基还原为氨基,同时 将母环上的醋基还原为径甲基。3. 根据权利要求2所述的方法,其特征在于:所述横酷化反应为向化合物II中加入横酷 化试剂,并在碱性条件下反应,获得式ΠI化合物式ΠΙ中,Ri为甲横酷基、对甲苯横酷基或苯横酷基的任意一种;R3为甲基或乙基; 所述横酷化试剂选自甲横酷氯、对甲苯横酷氯、苯横酷氯、甲横酸酢、对甲苯横酸酢、苯 横酸酢的任意一种。4. 根据权利要求3所述的方法,其特征在于:所述横酷化反应中,化合物II、碱与横酷化 试剂的摩尔比为1.0:1.0~2.0:1.0~3.0。5. 根据权利要求3~4任意一项所述的方法,其特征在于:所述横酷化反应中的碱为Ξ 乙胺、化晚、DIPEA、D脚、DIPA的任意一种。6. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于:利用叠氮化钢对化合物ΙΠ 的横酸醋基进 行S化取代反应获得式IV化合物7. 根据权利要求6所述的方法,其特征在于:所述S化取代反应中化合物HI与叠氮化钢 的摩尔比为1:1~3。8. 根据权利要求2所述的方法,其特征在于:所述还原反应为化合物IV与还原试剂反 应,获得式V化合物所述还原试剂为棚氨化钟/氯化裡、棚氨化裡、棚氨化钢/舰、四氨侣裡的任意一种。9. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述闭环反应为化合物V在有机憐试剂和 碱存在的条件下发生的分子内双分子亲核取代反应;所述有机憐试剂选自PPh3或P(n-Bu)3。10. 根据权利要求9所述的方法,其特征在于:所述闭环反应中的碱为DIAD或DEAD;化合 物V、有机憐试剂和碱的摩尔比为1:1~3:1~3。
【文档编号】C07D487/08GK106083862SQ201610405962
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月8日
【发明人】李磊, 胡平专, 陆宇, 张雷亮, 刘贵华
【申请人】南京富润凯德生物医药有限公司
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