一种制备(1s,4s)?2,5?二氮杂二环[2.2.1]庚烷或[2.2.2]辛烷衍生物的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备(1S，4S)?2，5?二氮杂二环[2.2.1]庚烷或[2.2.2]辛烷衍生物的方法，该方法先利用磺酰化试剂对五或六元氮杂环的羟基进行磺酰化反应，再用叠氮化物对磺酸酯进行SN2的取代反应，然后通过还原反应同时将叠氮基和酯基还原，最后闭环获得产物。本发明的合成路线相对于现有技术具有更高的选择性，精简了反应步骤，节省了原材料成本和时间成本，产物收率显著高于现有技术，易于纯化和放大生产、减少废弃物的排放。
【专利说明】
_种制备(1S, 4S) -2,5-二氮杂二环[2.2.1 ]庚焼或[2.2.2 ]辛 烷衍生物的方法
技术领域
[0001]本发明涉及有机化学领域和分子砌块领域，具体地说涉及一种制备（lS，4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1 ]庚烷或（1S，4S) -2，5-二氮杂二环[2.2.2 ]辛烷衍生物的方法。
【背景技术】
[0002] 杂环的合成是药物化学领域第二大频繁合成的反应，而含氮杂环的合成在这些反 应中的占比约为89%以上，这奠定了含氮杂环化合物在新药研发领域的重要性。目前发现 的一系列含二氮二环[2.2.1]庚烷结构的化合物在治疗阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症 以及与α7神经元烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂有关的认知缺陷疾病中得到广泛的应 用。
[0003] Corinne Beinat等在Tetrahedron Letters 54(2013)P5345_5347中公开了如下 合成路#·
[0004]
[0005] 其中涉及到的反应包括：
[0006] (&)]\^0!1，!1(：1，收率100%;(13)(8〇。）2〇』七31(。）1^8!14，两步收率 ：91%;((1)了8(：1， 吡啶；（e)TMSN3，TBAF，两步收率:53 % ; (f )MsCl，Et3N，收率:95 % ; (g)PPh3，H2O，收率:71 %。
[0007] 该反应线路从化合物1得到化合物6需要七步反应，反应步骤长，收率低，总收率只 有32.5%。其主要是因为化合物3中含有两个羟基，步骤(d)中在加入Ts(对甲苯磺酰基)时， 化合物3两个羟基上Ts的选择性不高，因此部分反应产物的两个羟基都上都有Ts，导致收率 较低，生成的废物也较多。所以本合成路线不适宜工业化生产。
【发明内容】
[0008] 发明目的：本发明的目的是提供一种节省成本和原料，提高合成选择性的（1S， 4S) -2，5-二氮杂二环[2.2.1 ]庚烷或（1S，4S) -2，5-二氮杂二环[2.2.2 ]辛烷衍生物的方法。
[0009] 技术方案:式1化合物即为（15,45)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷或[2.2.2]辛烷 衍生物，
[0010]
[0011] 式I中，X为1或2;
[0012] R2为苄基、8〇(：、0?、了8、叱的任意一种；
[0013] 对于制备上述式1化合物的方法，是将如下化合物作为原料，
[0014]
[0015] 式II中，R3为甲基或乙基；
[0016] 将母环上的羟基先进行磺酰化反应，接着用叠氮化物对磺酸酯基进行取代反应， 然后再经还原反应、闭环反应后获得。
[0017] 进一步地，所述还原反应将叠氮基还原为氨基，同时将母环上的酯基还原为羟甲 基。
[0018]因此，本发明合成路线中涉及到的起始原料包括但不限于苄基、Boc、Cbz、Ts、Ns等 基团保护的五或六元氮杂环衍生物。与现有技术相比，先利用磺酰化试剂对五或六元氮杂 环的羟基进行磺酰化反应，再用叠氮化物对磺酸酯进行SN 2的取代反应，然后通过还原反应 同时将叠氮基和酯基还原，最后闭环获得产物。该方法的反应步骤较现有技术要少，且叠氮 取代的副反应很少，节省了生产原料和成本。
[0019] 本发明主选酰氯法或酸酐法对羟基进行磺酰化，对于酰氯法磺酰化反应，是向化 合物II中加入磺酰化试剂：甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯的任意一种，并在碱性条件 下反应，获得式III化合物
[0020]
[0021 ]式III中，R1为甲磺酰基、对甲苯磺酰基或苯磺酰基的任意一种。酰氯法磺酰化反 应中，化合物Π 、碱与磺酰化试剂的摩尔比为1.0:1.0~2.0:1.0~3.0,优选为1:1.2:1.05。
[0022] 对于酸酐法磺酰化反应，是向化合物II中加入磺酰化试剂：甲基磺酸酐、对甲苯磺 酸酐、苯磺酸酐的任意一种，并在碱性条件下反应，获得所述式III化合物。
[0023] 酸酐法磺酰化反应中，化合物II、碱与磺酰化试剂的摩尔比为1.0:1.0~2.0:1.0 ~3.0,优选为 1:1.5:1.2。
[0024] 上述磺酰化反应中的碱包括但不限于三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU、DIPA的任意一种， 优选为三乙胺碱溶液中加入甲磺酰氯反应。所用溶剂包括但不限于〇1^4六，1'册，乙腈的任 意一种。该步骤中反应温度在-10 °C到40 °C之间均可，以0 °C~10 °C最佳;反应时间为lOmin ~3h，优选为0.5h左右。
[0025] 磺酰化反应后，利用叠氮化钠对化合物III的磺酸酯基进行SN2取代反应获得式IV 化合物
[0026]
[0027] 上述SN2取代反应中，依次加入DMF、化合物III和叠氮化钠，升温至90°C~120°C反 应1~24小时，检测原料反应完全，降温至50°C后降温淬灭，乙酸乙酯萃取2~4次，合并有机 相，水洗、干燥、旋干获得褐色油状物。
[0028] 其中，化合物III与叠氮化钠的摩尔比为1:1~3,优选为1:1.5~2.0。化合物III和 DMF的体积比为1:3~10,优选为3倍体积的DMF。该步骤的反应温度优选在110°C，反应2~3 小时，化合物IV的收率不低于88.5%。
[0029] 所述还原反应为化合物IV与还原试剂反应，获得式V化合物
[0030] ?
?
[0031] 上述还原试剂包括但不限于硼氢化钾/氯化锂、硼氢化锂、硼氢化钠/碘、四氢铝锂 的任意一种；
[0032] 还原反应中将化合物IV分批加入到上述还原试剂和溶剂中，反应温度控制在0°C ~50°C，优选在20°C~25°C。反应结束后，缓慢加入NH4CI溶液淬灭，过滤、分层，乙酸乙酯萃 取2~4次，合并有机相，盐水洗，干燥、旋干获得淡黄色油状物。该步骤的收率至少不低于 82.6%〇
[0033] 所述闭环反应为化合物V在有机磷试剂和碱存在的条件下发生的分子内双分子亲 核取代反应;有机磷试剂选自PPh3或P(n-Bu) 3;碱为DIAD或DEAD;
[0034] 闭环反应中将化合物V溶于溶剂中，加入有机磷试剂，氮气保护下，滴加碱，化合物 V、有机磷试剂和碱的摩尔比为1:1~3:1~3;溶剂为THF，二氧六环或者DCM;控温在0 °C~40 °C;滴加完毕后，室温反应12小时。待检测反应完全后，加入冰水淬灭，浓盐酸调节pH至3左 右，分层，水相用乙酸乙酯萃取2~4次，水相调节pH至中性，用EA萃取2~4次，合并有机相， 干燥、旋干，获得白色固体。该步骤的收率至少不低于79.4%。
[0035] 说明书中涉及到的反应试剂和缩写如下所示：
[0036]
[0038] 本发明的实际步骤相对于现有技术要少，节约了原材料成本和时间成本。每一步 的选择性都比较单一，总收率可达55%，每步平均收率达到86 %左右，易于纯化和放大生 产，减少了废弃物的排放。使总收率明显提高，易于纯化和放大生产，在磺酰化反应步骤，由 于选择性高，减少了原料和辅料投入，降低了生产成本，减少了废弃物的排放。
【具体实施方式】
[0039] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明。
[0040] 实施例1制备（13,43)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]或[2.2.2]衍生物的方法 [0041 ]本实施例的合成路线如下所示：
[0042]
[0043] 该方法可制备化合物I，即氨基被保护下的2,5_二氮杂二环[2.2.1]庚烷或2,5_二 氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物。
[0044] 式中，R1为甲磺酰基或对甲苯磺酰基或苯磺酰基的任意一种;R2为苄基、Boc、Cbz、 Ts、Ns的任意一种;X为1或2; R3为甲基或乙基;具体合成步骤如下：
[0045] 1.化合物II-化合物III
[0046] 采用酰氯法或酸酐法对羟基进行磺酰化，磺酰化反应中加入磺酰化试剂为甲磺酰 氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲基磺酸酐、对甲苯磺酸酐、苯磺酸酐的任意一种，并在碱性 条件下反应，碱选用三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU、DIPA的任意一种，所用溶剂为DCM，DME，EA， THF，乙腈的任意一种。
[0047]磺酰化反应中化合物II、碱与磺酰化试剂三者的摩尔比为1.0:1.0~2.0:1.0~ 3.0，反应温度在-10 °C到40 °C之间，以0 °C~10 °C最佳，反应时间为1 Omin~3h。反应结束后， 加入盐水分液，水相DCM萃取2~4次，合并有机相，饱和食盐水洗2~4次后，有机相干燥、浓 缩，得到含有化合物ΠΙ的浅黄色固体，本步骤反应收率不低于95.0%。
[0048] 2.化合物III-化合物IV
[0049] 利用叠氮化钠对磺酸酯进行SN2的取代反应，加入DMF、化合物III和叠氮化钠，化 合物III与叠氮化钠的摩尔比为1:1~3，化合物III和DMF的体积比为1:3~10。升温至90 °C ~120°C反应1~24小时，检测原料反应完全，降温至50°C后加水淬灭，乙酸乙酯萃取2~4 次，合并有机相，水洗、干燥、旋干获得含有顺式化合物IV的褐色油状物。该步骤收率至少不 低于88.5%。
[0050] 3.化合物IV-化合物V
[0051] 本步骤的还原反应同时将化合物IV的叠氮基和酯基分别还原成氨基和羟甲基。具 体是:THF溶剂中加入还原试剂，然后分批加入原料化合物IV，搅拌反应;所述还原试剂为硼 氢化钾/氯化锂，硼氢化锂，硼氢化钠/碘、四氢铝锂中的一种，还原反应温度控制在〇°C~50 °C，反应结束后，缓慢加入NH 4C1溶液淬灭，过滤、分层，乙酸乙酯萃取2~4次，合并有机相， 盐水洗，干燥、旋干获得含有化合物V的淡黄色油状物。该步骤的收率至少不低于82.6%。
[0052] 4.化合物V-化合物I
[0053]闭环反应采用DIAD或DEAD的双分子亲核取代反应。是将化合物V溶于溶剂中，加入 有机磷试剂PPh3或P(n-Bu)3，氮气保护下，滴加碱DIAD或DEAD，化合物V、有机磷试剂和碱的 摩尔比为1:1~3:1~3;溶剂为THF，二氧六环或者DCM;控温在0°C~40°C ;滴加完毕后，室温 反应12小时。待检测反应完全后，加入冰水淬灭，浓盐酸调节pH至3左右，分层，水相用乙酸 乙酯萃取2~4次，水相调节pH至中性，用EA萃取2~4次，合并有机相，干燥、旋干，获得白色 固体。该步骤的收率至少不低于79.4%。
[0054]综上，上述步骤反应的总收率不低于55%。
[0055] 实施例2制备（15,45)-2-8〇(：-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷的方法
[0056]本实施例的合成路线如下所示：
[0057
[0058] 具体合成步骤如下：
[0059] 1.化合物II-化合物III
[0060] 将化合物II溶于DCM，加入到50L低温釜中，加入三乙胺，冷却至5°C，缓慢滴加 MsCl，滴加过程控制温度在25摄氏度以下，滴完25摄氏度反应2小时。其中化合物II、三乙胺 和MsCl的当量比为1:1.2:1.05。反应结束后，加入15L盐水，分液，水相用DCM萃取(5L X 3)， 合并有机相，饱和食盐水(15L)洗3遍，有机相干燥，浓缩，得到浅黄色固体，产率98.3%。 [0061 ] 2.化合物III-化合物IV
[0062] 向10L四口瓶中依次加入化合物III、叠氮化钠、DMF，化合物III和叠氮化钠摩尔比 为1:1，化合物ΠΙ和DMF的体积比为1:3。升温至90 °C反应3小时，检测原料反应完全，降温至 50°C后，倒入冰水中降温淬灭。用5L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，10L水洗3次、无水硫酸 钠干燥、旋干获得褐色油状物，获得含有化合物IV顺式异构体的产物，收率为95.2%。
[0063] 3.化合物IV-化合物V
[0064] 在20L THF中，加入KBH4,控温25°C左右分批次加入LiCl，加完后搅拌lh，分批加入 化合物IV，加完后控温25°C左右反应12小时。检测反应结束，缓慢加入NH4C1溶液中淬灭 (6.0kg NH4C1溶于15L水中），过滤、分层，水相用乙酸乙酯10L萃取3次，合并有机相，盐水 洗，无水硫酸钠干燥、旋干获得含有化合物V的淡黄色油状物，收率为90.7 %。
[0065] 4.化合物V-化合物I
[0066] 将化合物V溶于3.2L THF中，加入PPh3，氮气保护，滴加 DIAD，其中化合物V、PPh3与 DIAD摩尔比为1:1:1;控温25°C以下；滴加完毕后，室温(22°C)反应12小时。待检测反应完 全后，加入5IJ/K水中淬灭，浓盐酸调节pH至3左右，分层，水相用乙酸乙酯2L萃取3次，水相用 NaOH调节pH至中性，用3L EA萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、旋干，获得白色固体， 收率至少不低于80.6%。
[0067] 上述步骤反应的总收率不低于67.4%。
[0068] 实施例3制备（lS，4S)-2-Cbz-2,5-二氮二环[2.2.1]庚烷的方法 [0069]本实施例的合成路线如下所示：
[0070]
[0071] 具体合成步骤如下：
[0072] 1.化合物II-化合物III
[0073] 将化合物II溶于DME，加入到5L四口瓶中，加入吡啶，冷却至5°C，缓慢滴加对甲苯 磺酰氯，滴加过程控制温度在25摄氏度以下，滴完25摄氏度反应1小时。其中化合物II、三乙 胺和对甲苯磺酰氯的当量比为1:2.0:1.0。反应结束后，加入3L盐水，分液，水相用DCM萃取 (1L X 3次），合并有机相，饱和食盐水(2L)洗3遍，有机相干燥，浓缩，得到浅黄色固体，产率 96.2%〇
[0074] 2.化合物III-化合物IV
[0075]向2L四口瓶中依次加入化合物III、叠氮化钠、DMF，化合物III和叠氮化钠摩尔比 为1:3.0;化合物III和DMF的体积比为1:3。升温至100°C反应2小时，检测原料反应完全，降 温至50°C后，倒入冰水中降温淬灭。用1.5L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，3L水洗3次、无水 硫酸钠干燥、旋干获得褐色油状物，获得含有化合物IV顺式异构体的产物，收率为96.3%。 [0076] 3.化合物IV-化合物V
[0077] 在5L THF中，加入LiBH4,控温25°C左右分批加入化合物IV，加完后控温25°C左右 反应10小时。检测反应结束，缓慢加入3升NH4C1溶液中淬灭，过滤、分层，水相用乙酸乙酯2L 萃取3次，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥、旋干获得含有化合物V的淡黄色油状物，收 率为88.3%。
[0078] 4.化合物V-化合物I
[0079] 将化合物V溶于2LTHF中，加入PPh3，氮气保护，滴加 DEAD，其中化合物V、PPh3与DEAD 摩尔比为1:3:3;控温25°C以下；滴加完毕后，室温（22°C)反应10小时。待检测反应完全后， 加入2L冰水中淬灭，浓盐酸调节pH至3左右，分层，水相用乙酸乙酯2L萃取3次，水相用NaOH 调节pH至中性，用3L EA萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、旋干，获得白色固体，收率 至少不低于76.2%。
[0080] 上述步骤反应的总收率不低于61.8%。
[0081 ] 实施例4制备（13,43)-2-苄基-2,5-二氮二环[2.2.2]辛烷的方法
[0082]本实施例的合成路线如下所示：
[0083]
[0084] 具体合成步骤如下：
[0085] 1.化合物II-化合物III
[0086]将化合物II溶于乙腈，加入到5L四口瓶中，加入DIPEA，冷却至5°C，缓慢滴加苯磺 酰氯，滴加过程控制温度在25摄氏度以下，滴完25摄氏度反应1小时。其中化合物II、DIPEA 和苯磺酰氯的当量比为1:1.0:3.0。反应结束后，加入31^盐水，用001萃取(31^\4次），合并有 机相，饱和食盐水(2L)洗3遍，有机相干燥，浓缩，得到浅黄色固体，产率95.5%。
[0087] 2.化合物III-化合物IV
[0088]向2L四口瓶中依次加入化合物III、叠氮化钠、DMF，化合物III和叠氮化钠摩尔比 为1:1.5，化合物III和DMF的体积比为1:6。升温至100°C反应2小时，检测原料反应完全，降 温至50°C后，倒入冰水中降温淬灭。用1.5L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，3L水洗3次、无水 硫酸钠干燥、旋干获得褐色油状物，获得含有化合物IV顺式异构体的产物，收率为97.2%。 [0089] 3.化合物IV-化合物V
[0090]在5L THF中，加入化合物IV，分批加入硼氢化钠，加完后，加入催化量的碘，加完后 控温25 °C左右反应10小时。检测反应结束，缓慢加入3升NH4C1溶液中淬灭，过滤、分层，水相 用乙酸乙酯2L萃取3次，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥、旋干获得含有化合物V的淡 黄色油状物，收率为87.5%。
[0091] 4 ·化合物V-化合物I
[0092] 将化合物V溶于2L THF中，加入P(n-Bu)3,氮气保护，滴加 DIAD，其中化合物V、P(n-Bu)3与DIAD摩尔比为1:2:2;控温25°(：以下；滴加完毕后，室温(22°(：)反应10小时。待检测反 应完全后，加入2L冰水中淬灭，浓盐酸调节pH至3左右，分层，水相用乙酸乙酯2L萃取3次，水 相用NaOH调节pH至中性，用3L EA萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、旋干，获得白色固 体，收率为83 %。
[0093] 上述步骤反应的总收率为67.4%。
[0094]以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人 员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 制备式I化合物的方法，式I为式I中，X为1或2; R2为苄基、Boc、Cbz、Ts、化的任意一种； 其特征在于:是将如下化合物作为原料，式II中，R3为甲基或乙基； 将母环上的径基先进行横酷化反应，接着用叠氮化物对横酸醋基进行取代反应，然后 再经还原反应、闭环反应后获得。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述还原反应将叠氮基还原为氨基，同时 将母环上的醋基还原为径甲基。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于:所述横酷化反应为向化合物II中加入横酷 化试剂，并在碱性条件下反应，获得式ΠI化合物式ΠΙ中，Ri为甲横酷基、对甲苯横酷基或苯横酷基的任意一种;R3为甲基或乙基； 所述横酷化试剂选自甲横酷氯、对甲苯横酷氯、苯横酷氯、甲横酸酢、对甲苯横酸酢、苯 横酸酢的任意一种。4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于:所述横酷化反应中，化合物II、碱与横酷化 试剂的摩尔比为1.0:1.0~2.0:1.0~3.0。5. 根据权利要求3~4任意一项所述的方法，其特征在于:所述横酷化反应中的碱为Ξ 乙胺、化晚、DIPEA、D脚、DIPA的任意一种。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:利用叠氮化钢对化合物ΙΠ 的横酸醋基进 行S化取代反应获得式IV化合物7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于:所述S化取代反应中化合物HI与叠氮化钢 的摩尔比为1:1~3。8. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述还原反应为化合物IV与还原试剂反 应，获得式V化合物所述还原试剂为棚氨化钟/氯化裡、棚氨化裡、棚氨化钢/舰、四氨侣裡的任意一种。9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述闭环反应为化合物V在有机憐试剂和 碱存在的条件下发生的分子内双分子亲核取代反应;所述有机憐试剂选自PPh3或P(n-Bu)3。10. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于:所述闭环反应中的碱为DIAD或DEAD;化合 物V、有机憐试剂和碱的摩尔比为1:1~3:1~3。
【文档编号】C07D487/08GK106083862SQ201610405962
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月8日
【发明人】李磊, 胡平专, 陆宇, 张雷亮, 刘贵华
【申请人】南京富润凯德生物医药有限公司