一种可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明公开了一种可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物及其制备方法和应用，属于抗肿瘤药物的合成的技术领域。本发明的技术方案要点为：一种可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物，包括9?腺嘌呤?L?丙氨酸和9?鸟嘌呤?L?丙氨酸，对应的化学结构式分别为和。本发明还具体公开了该9?腺嘌呤?L?丙氨酸和9?鸟嘌呤?L?丙氨酸的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明合成的嘌呤类丙氨酸衍生物结构形式新颖，与其它的嘌呤类氨基酸衍生物相比，取代位置与结构均有不同，且其产物产率较高，合成产率均在40%以上。
【专利说明】
一种可用于肿瘤治疗的嘌昤类丙氨酸衍生物及其制备方法和 应用
技术领域
[0001] 本发明属于抗肿瘤药物的合成技术领域，具体涉及一种可用于肿瘤治疗的嘌呤类 丙氨酸衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤一直是危害人类健康的最重要问题之一。目前，世界上大约有1/3的人患癌 症，并且有1/4的人死于癌症，因此肿瘤的防治工作一直是医药研究领域的重点。当前最常 用的治疗方法是放疗、化疗，但这些方法存在严重的弊端，放疗和化疗对致病细胞的选择性 不高，在杀伤致病细胞的同时，对正常细胞也存在很大的威胁。并且如果用外科手术方法， 费用高且对生命体本身具有伤害性，可能引发很多复杂的并发症。为了减少在肿瘤治疗过 程中对生命体带来的危害，抗肿瘤药物的研发与研制一直是现代生物医药领域的研究要 点。随着科技的发展，抗肿瘤药物的发展也表现出"药物使用从单一到联合、ADC类药物、免 疫治疗类靶向药物、基因治疗"4大趋势。所以，研制选择性更高、对癌症治疗更有效、无毒无 创伤的肿瘤特效药物是国际医药领域的重要研究方向。
[0003] 申请号为CN96192662.7的专利披露了 L-缬氨酸(2-[2_氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌 呤-9-基）甲氧基]乙酯盐酸盐（又称缬无环鸟苷盐酸盐）和其制备方法。申请号为 CN97192606.9的专利披露了 2-(2-氨基-1,6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)-甲氧基-1,3-丙二 醇的L-单缬氨酸和其药用盐的制备方法。申请号为CN200910102876.6的专利披露了一种用 于治疗乙型肝炎的嘌呤类衍生物的制备方法，其化学结构式如下：
其中R1为氨基，R2为非留类抗炎药阿司匹林酰基、布洛芬酰基或氟比洛芬酰基;R3为烃 基或氢原子。
[0004] 申请号为CN201310019385.1的专利披露了一种腺嘌呤类新化合物及其盐的制备 方法，其化学结构式如下：
其中n = l、2或3，R1= -Η及以下结构的酯基
、
[0005] 然而上述嘌呤类氨基酸衍生物的合成一定程度上存在工艺复杂和收率较低(一般 为10%-30%)的缺点。
【发明内容】
[0006] 本发明解决的技术问题是提供了一种可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物及 其制备方，该嘌呤类丙氨酸衍生物能够用于制备治疗肿瘤的药物，嘌呤类丙氨酸衍生物是 一种与DNA和RNA相似的化学物质，可进行人工合成，用以进行生物学研究或医学治疗。
[0007] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙 氨酸衍生物，其特征在于包括9-腺嘌呤-L-丙氨酸和9-鸟嘌呤-L-丙氨酸，对应的化学结构 式分别爻
[0008] 本发明所述的可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于9-腺嘌呤-L-丙氨酸的具体合成步骤为： (1)导入氨基保护基的L-丝氨酸在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦的作用下被亲核试剂 取代，同时与羟基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成Ν_(叔-丁氧羰基1)-L_丝氨酸-内 醋； (2) 将氢化钠加入到腺嘌呤的有机溶液中，所得悬液于0°C静置后加入氨基保护试剂， 然后用盐酸溶液中和，产生的固体产物经过滤，洗涤，干燥得到导入氨基保护基的腺嘌呤化 合物单体； (3) 在有机碱催化剂的作用下，步骤(2)所得产物与N-(叔-丁氧羰基1)-L-丝氨酸-内酯 化合反应生成腺嘌呤的丙氨酸衍生物； (4) 将步骤(3)反应所得产物脱去氨基保护基，经过滤，洗涤，干燥得到9-腺嘌呤-L-丙 氨酸。
[0009] 进一步优选，步骤(2)中溶解腺嘌呤的有机溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲 基亚砜。
[0010] 进一步优选，步骤（1)中的氨基保护基为节氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、荷甲 氧基(Fmoc)、稀丙氧羰基(Alloc)、三甲基娃乙氧羰基（Teoc)、甲氧羰基或乙氧羰基，步骤 (2)中的氨基保护试剂为氯甲酸苄酯(ClC02Bn)、氯甲酸-9-芴基甲酯(Fmoc-Cl)、氯甲酸烯 丙酯(Alloc-Cl)、N-[2-(三甲基硅基）乙氧羰氧基]琥珀酰亚胺(Teoc-OSu)或氯甲酸_2,2， 2_ 二氣乙醋（Troc-Cl) 〇
[0011] 进一步优选，步骤(3)中的有机碱催化剂为1，8-二氮杂二环(5，4，0 )-7-烯(DBU)或 四甲基胍(TMG)。
[0012] 本发明所述的可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于9-鸟嘌呤-L-丙氨酸的具体合成步骤为： (1) 导入氨基保护基的L-丝氨酸在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦的作用下被亲核试剂 取代，同时与羟基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成N_(叔-丁氧羰基1)-L-丝氨酸-内 酯； (2) 在有机碱催化剂的作用下，2-氨基-6-氯嘌呤与N-(叔-丁氧羰基1)-L-丝氨酸-内酯 化合反应生成鸟嘌呤的丙氨酸衍生物； (3) 将步骤(2)反应所得产物脱去氨基保护基，经过滤，洗涤，干燥得到9-鸟嘌呤-L-丙 氨酸。
[0013] 进一步优选，步骤（1)中的氨基保护基为节氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、荷甲 氧基(Fmoc)、稀丙氧羰基(Alloc)、三甲基娃乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基或乙氧羰基。
[0014] 进一步优选，步骤(2)中的有机碱催化剂为1，8_二氮杂二环(5,4,0)-7-烯(DBU)或 四甲基胍(TMG)。
[0015] 本发明所述的可用于肿瘤治疗的药物组合物，其特征在于该药物组合物由嘌呤类 丙氨酸衍生物或其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐和可药用辅料组成。
[0016] 本发明所述的可用于肿瘤治疗的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0017] 本发明合成的嘌呤类丙氨酸衍生物结构形式新颖，与其它的嘌呤类氨基酸衍生物 相比，取代位置与结构均有不同，且其产物产率较高，合成产率均在40%以上。
【具体实施方式】
[0018] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0019] 实施例1 合成9-腺嘌呤-L-丙氨酸的具体反应步骤包括： 步骤1)合成N-(叔-丁氧羰基1)-L-丝氨酸-内酯2:在三苯基膦（Ph3P)(6.3g， 24.00mmol)中逐滴加入无水四氢呋喃(THF)(100mL)，在-78°C氩气气氛下，搅拌超过lOmin， 再逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，得到的溶液搅拌lOmin。在N-(叔-丁氧羰基1)-L-丝 氨酸（5g，24.36mmol)中逐滴加入上述四氢咲喃混合溶液，搅拌超过20min。得到的溶液在-78°C条件下搅拌20min，然后常温条件下进一步搅拌2.5h。除去溶剂四氢呋喃，用层析柱(体 积比为3:1的乙烷/乙酸乙酯)纯化粗制品。最后在乙酸乙酯/正已烷中重结晶进一步纯化得 到白色固体化合物2( 2.4g，产率53%)。
[0020] 步骤2)合成N-CBZ-腺嘌呤6 :氢化钠（以60%的质量百分比溶在甘油中，2.36g， 59.2mmo 1)加入溶解在二甲基甲酰胺中的腺嘌呤(化合物5，2g，14.8mmo 1)溶液中。将所得悬 液放在0 °C下45min后逐滴加入氨基保护试剂ClC02Bn(88.7mL，622mmo 1)，滴加超过lh。所得 产物可在室温下进行搅拌，搅拌16h。产生的黄色溶液倒在冰水中，然后用盐酸溶液中和。由 此产生的固体产物进行过滤，用H 20和Et20洗涤后，进行干燥，得到的色粉未6(2.7g，产率 70%) 〇
[0021] 步骤3)合成N-叔丁基-β-(Ν6-苄氧羰基-9-腺嘌呤)-L-丙氨酸3:在氩气气氛下，将 二氮杂二环(DBU) (0 · 58g，3 · 8mmol)加入到N-CBC-腺嘌呤6 (1 · 44g，5 · 34mmol)的无水二甲基 甲酰胺(DMF)(5mL)溶液中。在15min内，化合物2(0.58,2.67!11111〇1)溶解在上述二甲基甲酰胺 溶液中。在真空条件下除去二甲基甲酰胺(DMF)，再用硅胶层析纯化粗产物(洗提液:DCM/ MeOH/AcOH=9:1:0 · 1)，获得化合物3( 270mg，产率:22%)。
[0022] 步骤4)合成9-腺噪呤-L-丙氨酸4:将化合物3(0.28,0.81111]1〇1)在苯甲硫醚(41]11]1〇1) 与三氟乙酸(TFA) (24mmo 1)中搅拌3h。反应完成后，在真空中除去溶剂，在盐酸的乙醚溶液 中析出产物。由此产生的固体被过滤和用乙醚洗涤以获得白色固体9-腺嘌呤-L-丙氨酸4 (50mg，产率 40%)。
[0023] 腺嘌呤丙氨酸单体的合成路线如下：
实施例2 合成9-鸟嘌呤-L-丙氨酸的具体反应步骤包括： 步骤1)合成N-(叔-丁氧羰基1)-L-丝氨酸-内酯2:在三苯基膦（Ph3P)(6.3g， 24.00mmol)中逐滴加入无水四氢呋喃(THF)(100mL)，在-78°C氩气气氛下，搅拌超过lOmin， 再逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，得到溶液搅拌lOmin。在N-(叔-丁氧羰基1)-L-丝氨 酸(5g，24.36mmol)中逐滴加入上述四氢呋喃混合溶液，搅拌超过20min。得到的溶液在-78 °C条件下搅拌20min。然后常温条件下进一步搅拌2.5h。除去溶剂，用层析柱(体积比为3:1 的乙烷/乙酸乙酯)纯化粗制品。最后在乙酸乙酯/正已烷中重结晶进一步纯化，得到白色固 体化合物2( 2.4g，产率53%)。
[0024] 步骤2)合成N-Boc-i3-(2-氨基-6-氯-9-嘌呤）-L-丙氨酸3:在二氮杂二环（DBU) (0.43 g，2.85 mmol)中加入2-氨基-6-氯噪呤(化合物5)(10.55g，3.35mmol)的二甲基甲酰 胺(DMF)(10mL)悬浮液。15min后加入化合物2(0.5g，2.6mmol)溶解在上述二甲基甲酰胺溶 液中，室温搅拌3h。在真空条件下除去溶剂，用硅胶层析柱纯化(洗提液:EtOAc/MeOH/AcOH =9:1:0.1)获得白色固体产物3(0.58g，产率63%)。
[0025] 步骤3)合成9-鸟嘌呤-L-丙氨酸4:把化合物3(0.38,0.6臟〇1)加入到了?4/!120混合 溶液(TFA与H20的体积比为3:1，4mL)中搅拌48h。反应完成后，加入甲苯，再使溶液蒸发。通 过溶剂法(盐酸摩尔浓度为lmol/L)进行反离子交换。由此得到的沉淀物过滤，再用乙醚洗 涤得到白色固体9-鸟嘌呤-L-丙氨酸4( 90mg，产率40%)。
[0026]鸟嘌呤丙氨酸单体的合成路线如下：
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在 不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发 明保护的范围内。
【主权项】
1. 一种可用于肿瘤治疗的嚷岭类丙氨酸衍生物，其特征在于包括9-腺嚷岭丙氨酸 和9-鸟嚷岭丙氨酸，对应的化学结构式分别为2. -种权利要求1所述的可用于肿瘤治疗的嚷岭类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征 在于9-腺嚷岭丙氨酸的具体合成步骤为： (1) 导入氨基保护基的心丝氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被亲核试剂 取代，同时与径基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成N-(叔-下氧幾基1)A-丝氨酸-内 醋； (2) 将氨化钢加入到腺嚷岭的有机溶液中，所得悬液于(TC静置后加入氨基保护试剂， 然后用盐酸溶液中和，产生的固体产物经过滤，洗涂，干燥得到导入氨基保护基的腺嚷岭化 合物单体； (3) 在有机碱催化剂的作用下，步骤(2)所得产物与N-(叔-下氧幾基l)-k丝氨酸-内醋 化合反应生成腺嚷岭的丙氨酸衍生物； (4) 将步骤(3)反应所得产物脱去氨基保护基，经过滤，洗涂，干燥得到9-腺嚷岭-1^-丙 氨酸。3. 根据权利要求2所述的可用于肿瘤治疗的嚷岭类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征 在于:步骤(2)中溶解腺嚷岭的有机溶剂为二甲基甲酯胺、四氨巧喃或二甲基亚讽。4. 根据权利要求2所述的可用于肿瘤治疗的嚷岭类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征 在于:步骤（1)中的氨基保护基为卞氧幾基、叔下氧幾基、巧甲氧基、締丙氧幾基、Ξ甲基娃 乙氧幾基、甲氧幾基或乙氧幾基，步骤(2)中的氨基保护试剂为氯甲酸节醋、氯甲酸-9-巧基 甲醋、氯甲酸締丙醋、Ν-[2-(Ξ甲基娃基）乙氧幾氧基]班巧酷亚胺或氯甲酸-2,2,2-Ξ氯乙 醋。5. 根据权利要求2所述的可用于肿瘤治疗的嚷岭类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征 在于:步骤(3)中的有机碱催化剂为1,8-二氮杂二环(5,4,0)-7-締或四甲基脈。6. -种权利要求1所述的可用于肿瘤治疗的嚷岭类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征 在于:其特征在于9-鸟嚷岭丙氨酸的具体合成步骤为： (1) 导入氨基保护基的心丝氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被亲核试剂 取代，同时与径基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成N-(叔-下氧幾基1)A-丝氨酸-内 醋； (2) 在有机碱催化剂的作用下，2-氨基-6-氯嚷岭与N-(叔-下氧幾基l)-k丝氨酸-内醋 化合反应生成鸟嚷岭的丙氨酸衍生物； (3) 将步骤(2)反应所得产物脱去氨基保护基，经过滤，洗涂，干燥得到9-鸟嚷岭-1^-丙 氨酸。7. 根据权利要求6所述的可用于肿瘤治疗的嚷岭类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征 在于:步骤（1)中的氨基保护基为卞氧幾基、叔下氧幾基、巧甲氧基、締丙氧幾基、Ξ甲基娃 乙氧幾基、甲氧幾基或乙氧幾基。8. 根据权利要求6所述的可用于肿瘤治疗的嚷岭类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征 在于:步骤(2)中的有机碱催化剂为1,8-二氮杂二环(5,4,0)-7-締或四甲基脈。9. 一种可用于肿瘤治疗的药物组合物，其特征在于该药物组合物由权利要求1所述的 嚷岭类丙氨酸衍生物或其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐和可药用辅料组成。10. 权利要求9所述的可用于肿瘤治疗的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK106083856SQ201610413462
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月14日 公开号201610413462.5, CN 106083856 A, CN 106083856A, CN 201610413462, CN-A-106083856, CN106083856 A, CN106083856A, CN201610413462, CN201610413462.5
【发明人】徐霆, 赵茜怡, 张全义, 孟竺, 杨刚刚, 吕中原, 史世会, 王绪洋, 徐存拴
【申请人】河南师范大学, 河南新乡华星药厂