嘌呤酮衍生物及其组合物的制备方法与用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗糖尿病药物，具体涉及一种嘿岭丽衍生 物及其组合物的制备方法与用途，特别是作为一种二肤基肤酶IV抑制剂用于治疗糖尿病。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因膜岛素分泌及/或 作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢奈乱。它可W分为膜岛素依赖型糖尿病（I型糖尿 病）和非膜岛素依赖型糖尿病（II型糖尿病)，其中II型糖尿病最为常见，占糖尿病病人的 90% W上。目前糖尿病治疗药物的研究多是针对型糖尿病展开的，该些药物主要有膜岛素分 泌促进剂(賴醜脈类、瑞格列奈)、膜岛素增敏剂(双脈类、喔哇焼二丽类）和a -葡萄糖巧酶 抑制剂（阿卡波糖)，但它们常具有不同程度的副作用，如低血糖、体重增加、也血管副作用 等。因此，为了避免传统抗糖尿病药物副作用，迫切需要开发新型的降糖药物。
[0003] 二肤基肤酶IV (Dipeptidyl peptidase- IV，DPP- IV)抑制剂是新一代的抗糖尿病 药物，是基于膜高血糖素样肤-UGlucagon-like P巧tide，GLP-l)的治疗药物，能够有效控 制血糖而不增加体重，不引起低血糖等副作用，为糖尿病的治疗带来了希望。
[0004] GLP-1是一种内源性激素，随着餐后血糖升高，小肠中的k细胞就会分泌产生 GLP-1，进而刺激膜岛素分泌，降低血糖。DPP- IV是一种W二聚体形式存在的高特异性丝氨 酸蛋白酶，可特异性识别GLP-1的N末端第2位的丙氨酸残基，并从此处切除二肤使GLP-1 快速失活。因此抑制DPP-IV酶可W延长GLP-1的作用，进而促进膜岛素的作用。目前已有 多个DPP-IV抑制剂被批准上市，如西他列汀（Sitagliptin)、阿格列汀（Alogliptin)等，其 结构式分别如下：
[0005]
【主权项】
1. 一种嘌呤酮衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，具有如下结构通 式I :
式中R1选自氢、CVltl烷基、C2_1(l烯基、C 2_1(l炔基、C3_7环烷基、Cpltl带取代基的烷基、C 2_1(l 带取代基的烯基、C2_1(l带取代基的炔基、C3_7带取代基的环烷基、任选取代的芳基、杂环芳基 或杂环烷基； 所述取代基为齒原子、氛基、硝基、氣基、二氣甲基、疏基、羟基、竣基、撰基、CV6烷基、 C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6烷氧基、Cp 6烷氧基羰基、-NH-中的一种或几种；所述芳基、杂环芳 基或杂环烷基上的取代基选自氢！、氣基、氛基、羟基、竣基、硝基、齒原子、Cp 6烷基、Cp6烧氧 基中的一种或几种。
2. 根据权利要求1所述的嘌呤酮衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型 物，其特征在于：所述的芳基、杂环芳基或杂环烷基上的取代基选自Cp 6烷氧基、Cp6烷基、 卤原子、硝基、羰基、氰基或氨基中的一种或几种；所述的卤原子为F、Cl、Br、I中的一种或 几种。
3. 根据权利要求1所述的嘌呤酮衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型 物，其特征在于：所述的结构通式I中，R1为苯基、喹唑啉基、苯并咪唑基、喹啉基、嘧啶基、 吲哚基、喹喔啉基、异喹啉或氮杂菲。
4. 根据权利要求1所述的嘌呤酮衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型 物，其特征在于：选自如下特征化合物及其互变异构体、光学异构体：
5.如权利要求1~5任一项的通式结构I的嘌呤酮衍生物或其药学上可接受的盐、溶 剂化物或多晶型物的制备方法，包括如下步骤： (1) 如式W的化合物与式VDI的化合物在碱性条件下，烷基化反应生成式VI的中间产物， 反应式如下：
(2) 中间产物VI在酸性条件下，脱除三苯甲基的保护得到式V的中间产物，反应式如 下：
(3) 中间产物V在碱性条件下，水解反应得到式IV的中间产物，反应式如下：
(4) 中间产物IV与1-溴-2-丁炔在碱性条件下，烷基化反应生成式III的中间产物，反应 式如下：
(5)中间产物III与（R)-3-氨基哌啶双盐酸盐，经烷基化反应得到式I的目标产物，反 应式如下：
或，中间产物III与（R)-3-Boc氨基哌啶，先经烷基化、后脱Boc保护，反应得到式I的目 标产物，反应式如下：
其中，X代表卤原子； R1选自氢、CVltl烷基、C2_1(l烯基、C 2_1(l炔基、C3_7环烷基、Cpltl带取代基的烷基、C 2_1(l带 取代基的烯基、C2_1(l带取代基的炔基、C3_7带取代基的环烷基、任选取代的芳基、杂环芳基或 杂环烷基；所述取代基为齒原子、氛基、硝基、氣基、二氣甲基、疏基、羟基、竣基、撰基、Cp 6烧 基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp 6烷氧基、Cp6烷氧基羰基、-NH-中的一种或几种；所述芳基、杂环 芳基或杂环烷基上的取代基选自氢!、氣基、氛基、羟基、竣基、硝基、齒原子、Cp 6烷基、Cp6烧 氧基中的一种或几种。
6. 根据权利要求5所述的嘌呤酮衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物 的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为-20°C至150°C ;所述的步骤（1)、步骤（2)、步 骤（4)和步骤（5)中反应试剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙 烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、 乙醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种；步骤（3)中反应溶剂选自水、 1，4-二氧六环、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种。
7. 根据权利要求6所述的嘌呤酮衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物 的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1)、步骤（2)、步骤（4)和步骤（5)中反应溶剂都选自 N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇中的一种或几种，步骤（3)中反应溶剂选自水、1，4-二 氧六环或其组合。
8. -种药物组合物，它包含药物有效量的权利要求1的通式I的嘌呤酮衍生物或其药 学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，以及药学上可接受的赋形剂或添加剂。
9. 如权利要求1~8任一项的通式结构I的嘌呤酮衍生物或其药学上可接受的盐、溶 剂化物或多晶型物在制备治疗或预防受益于DPP- IV抑制的疾病的药物中的应用。
10. 根据权利要求9所述的受益于DPP- IV抑制的疾病选自II型糖尿病、糖尿病性脂血 异常、葡萄糖耐量减低症、禁食血浆葡萄糖减低症、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节、肥胖症、 各种癌症、神经系统病症、免疫系统病症等，优选地包括II型糖尿病和肥胖症，更优选地为 II型糖尿病。
【专利摘要】本发明提供了一类嘌呤酮衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物及其制备方法；同时还提供包含药物有效量的所述嘌呤酮衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，以及药学上可接受的赋形剂或添加剂的药物组合物；并提供了该类化合物在制备治疗或预防受益于DPP-Ⅳ抑制的疾病的药物中的应用。本发明提供的嘌呤酮衍生物结构新颖、制备工艺简单、反应步骤少于对比文献，且原料易得，制备成本低，适合工业化大规模生产；并且经体外实验验证，本发明化合物对DPP-Ⅳ酶活性的抑制效果显著，且抑制作用要强于西他列汀、阿格列汀和对比文献的化合物18o，因此本发明提供的化合物具有可观的应用开发前景。
【IPC分类】C07D473-18, A61P37-00, A61P3-04, A61P3-10, A61P25-00, A61P3-08, A61P35-00, A61P3-06, A61K31-522, A61P3-00
【公开号】CN104725379
【申请号】CN201310719907
【发明人】单佳祺, 杨岚, 沈锡明, 冯飞玉, 肖楠楠, 刘振华, 吴春霞
【申请人】杭州民生药物研究院有限公司, 杭州民生药业有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2013年12月24日