一种他达拉非的新杂质及其合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种他达拉非新杂质及其合成方法。该杂质以β?咔啉化合物为起始原料，在碱存在下，与氯乙酸酯反应，再与甲胺发生环合反应得到。本发明属于首次报道该杂质，对他达拉非原料药的质量控制有着重要意义。
【专利说明】
一种他达拉非的新杂质及其合成方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种他达拉非新杂质及其合成方法。
【背景技术】
[0002] 他达拉非其化学名为(61?，12&1〇-6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-2,3， 6，7，12，12a-六氢化吡嗪并[Γ，2 '，1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，结构式如式I所示：
[0003]
[0004] 他达拉非是第二代5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5抑制剂），由美国礼来公司开发，主 要治疗男性性功能障碍，即通过抑制降解环磷酸鸟苷(cGMP)的5型磷酸二酯酶活性而增高 细胞内cGMP浓度，导致平滑肌松弛，使阴茎海绵体内动脉血流增加，产生勃起。
[0005] 从目前已检索到的他达拉非合成路线来看，以D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为关 键物料的合成路线因具有反应简单、收率高、原料毒性小等优点而被广泛使用（参考专利： 恥2004011463、1^75504794?154614981)。由式11所示的0-色氨酸甲酯盐酸盐和式111所示 的胡椒醛，经Pictet-Spengler反应得到式IV所示的中间体β-味啉化合物;化合物IV与氯乙 酰氯经酰胺化反应生成式V所示的中间体;化合物V再与甲胺发生环合反应得到他达拉非。
[0006] 合成路线如下所示：
[0007]
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种他达拉非合成相关的新杂质，其结构式如下式VI所示：
[0009]
[0010] 本发明还提供了一种用于合成上述杂质的中间体，其结构式如下式VII所示：
[0011]
[0012] 本发明的另一个目的是提供合成如式VI所示的他达拉非杂质的方法，包括以下步 骤：
[0013] (1)将化合物IV和C1CH2C00R在第一种有机溶剂中在碱存在下发生SN2反应得到式 VII所示的化合物，其中rS&-C4烷基；
[0014] (2)式VII所示的化合物再与甲胺在第二种有机溶剂中发生环合反应得到式VI所 示的他达拉非杂质。合成路线如下所示：
[0015
[0016] 具体制备式VI所示的他达拉非杂质包括以下步骤：
[0017] (1)将化合物IV和C1CH2C00R在第一种有机溶剂中在碱存在下反应得到化合物 VII，其中1?为&-〇4烷基；
[0018] (2)反应完成后，加入水洗去反应中生成的盐分；
[0019] (3)蒸馏除去有机溶剂；
[0020] (4)加入第二种有机溶剂和甲胺，升温反应完成后，降温析晶，抽滤；
[0021] (5)滤饼加入第二种有机溶剂打浆；
[0022] (6)抽滤，干燥。
[0023]优选的方案包括：
[0024] 所述R为甲基或乙基。
[0025]所述第一种有机溶剂为极性溶剂，优选THF、丙酮、DMF、二氯甲烷、氯仿或1，2_二氯 乙烷，进一步优选二氯甲烷。
[0026]所述碱为有机碱或无机碱，有机碱优选三乙胺、吡啶或DBU，无机碱优选Na2C03、 K2C〇3、Cs2C〇3、Na3P〇4、Na2HP〇4、K 3P〇4 或 K2HP〇4，进一步优选为三乙胺。
[0027]所述第二种有机溶剂为甲醇或乙醇，优选为甲醇。
[0028]所述甲胺为甲胺水溶液或甲胺的乙醇溶液。
[0029] 本发明属于首次报道该杂质，同时提供的合成该杂质的工艺具有反应步骤短，副 产物少，收率良好，纯度高等优点。
[0030] 本发明报道的新杂质结构与他达拉非很相似，对成品的质量有明显的影响，在精 制工序中该杂质精制效果较差，容易导致他达拉非成品单个杂质超标。因此研究该杂质和 定向合成该杂质，对他达拉非原料药的质量控制有着重要意义。
【具体实施方式】
[0031] 下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但不对本发明构成任何限制。
[0032] 实施例1:
[0033] 向500mL四口瓶中加入250mL二氯甲烷、三乙胺（90g，0.89mol)、化合物IV(138g， 0.39mol)和氯乙酸甲酯(57.9g，0.53mo 1)，10~30°C反应2h，再升温至回流，继续反应至TLC 监测化合物IV完全消失(约6h)。
[0034] 反应完全后加入200mL水，搅拌10分钟，静置10分钟，分层。水层再加200mL二氯甲 烷提取，搅拌10分钟，静置10分钟，分层。合并有机层，蒸除二氯甲烷。取约O.lg物料，经柱层 析纯化，得化合物VII(R = Me)，4 MMR(DMS0-d6)δ : 2 · 75，3 · 00(ABq，2H)，3 · 32(s，2H)，3 ·86 (s，3H)，3.88(s，3H)，3.84(t，lH)，5.19(s，lH)，5.97(s，2H),6.80~6.91(m，5H)，7.51((1, 1H)，7·80(d，1H)，11·37ppm(br，1H);MS-ESI(m/z):[M+H]+423 · 1。
[0035] 剩余物料加入300mL甲醇搅拌，反应液转移至密闭反应罐中。再加入40%(w.t%) 甲胺水溶液145g，升温至60~70°C反应6~8h。冷却至-5~0°C，保温析晶1~2h。抽滤，滤饼 再投入到800mL甲醇中，升温至60~70°C打浆1~2h。冷却至20~30°C，保温析晶1~2h。抽 滤，烘干，得式VI杂质113g，为淡黄色粉末，收率73.7 %，纯度(HPLC): 98.67%，化合物IV残 留（HPLC) :0.23%，其它最大单杂（HPLC) :0.19% ,Η NMR(DMS0-d6)S:2.65,2.90(ABq，2H)， 3·20，3.30(ABq，2H)，3.22(s，3H)，3.95((1,lH)，5.19(s，1H)，5.97(s，2H),6.83~6.97(m, 5H) ,7.53((1,1H) ,7.82((1,1H) ,11.67ppm(br，lH) ;13C 匪R(DMS〇-d6)S :22.6,25.6,42.7， 66.4,69.1,101.2,106.5,111.1,112.1,113.9,118.8,119.8,121.7,122.1,127.3,129.3， 133·3，136·2，147·3，148·5，168·3，169·6;MS-ESI(m/z):[M+H]+390 · 1。
[0036] 实施例2:
[0037] 向500mL四口瓶中加入250mL二氯甲烷、三乙胺（90g，0.89mol)、化合物IV(138g， 0.39111〇1)和氯乙酸乙酯(65.(^，0.53111〇1)，10~30°(：反应211，再升温至回流，继续反应至1^ 监测化合物IV完全消失(约8h)。
[0038] 反应完全后加入200mL水，搅拌10分钟，静置10分钟，分层。水层再加200mL二氯甲 烷提取，搅拌10分钟，静置10分钟，分层。合并有机层，蒸除二氯甲烷。取约O.lg物料，经柱层 析纯化，得化合物VII(R = Et)，咕 NMR(DMS〇-d6)δ : 1 · 21 (t，3H)，2 · 68，2 · 98(ABq，2H)，3 · 30 (s，2H)，3.65(s，3H)，3.84(s，lH)，4.16(q，2H)，5.16(s，lH)，5.95(s，2H),6.81~6.95(m, 5H)，7.52(d，lH)，7.79(d，lH)，11.26ppm(br，lH) ;MS-ESI(m/z):[M+H]+437.1。
[0039] 剩余物料加入300mL甲醇搅拌，反应液转移至密闭反应罐中。再加入40% (w.t%) 甲胺水溶液145g，升温至60~70°C反应6~8h。冷却至-5~0°C，保温析晶1~2h。抽滤，滤饼 再投入到800mL甲醇中，升温至60~70°C打浆1~2h。冷却至20~30°C，保温析晶1~2h。抽 滤，烘干，得该杂质1 l〇g，为淡黄色粉末，收率71.7%，纯度(HPLC):98.51 %，化合物IV残留 (HPLC): 0.25%，其它最大单杂(HPLC): 0.23%。经结构确认得到化合物式VI。
[0040] 实施例3:
[0041] 向500mL四口瓶中加入250mL THF、K2C〇3(123g，0.89mol)、化合物IV(138g， 0.39mol)和氯乙酸甲酯(57.9g，0.53mo 1)，10~30°C反应2h，再升温至回流，继续反应至TLC 监测化合物IV完全消失(约l〇h)。
[0042] 反应完全后蒸除THF，加入200mL水，搅拌10分钟。加200mL二氯甲烷提取，搅拌10分 钟，静置10分钟，分层。水层再加200mL二氯甲烷提取一次。合并有机层，蒸除二氯甲烷。 [0043]蒸毕，加入300mL乙醇搅拌，反应液转移至密闭反应罐中。再加入33 % (w. t % )甲胺 的乙醇溶液176g，升温至60~70°C反应6~8h。冷却至-5~0 °C，保温析晶1~2h。抽滤，滤饼 再投入到800mL乙醇中，升温至60~70°C打浆1~2h。冷却至20~30°C，保温析晶1~2h。抽 滤，烘干，得式VI杂质108g，为淡黄色粉末，收率60.4%，纯度(HPLC) :95.12%，化合物IV残 留(HPLC): 0.18%，其它最大单杂(HPLC): 1.49%。经结构确认得到化合物式VI。
【主权项】
1. 一种他达拉非新杂质，其结构式如下式VI所示：2. -种用于合成式VI所示化合物的中间体，其结构式如下式νΠ 所示：I 其中R为C1-C4烷基。3. -种制备如式VI所示的他达拉非杂质的方法，包括W下步骤： (1) 将化合物IV和C1C此COOR在第一种有机溶剂中在碱存在下反应得到式VII所示的化 合物，其中R为C广C4烷基； (2) 式VII所示的化合物再与甲胺在第二种有机溶剂中反应得到式VI所示的他达拉非 杂质，合成路线如下所示：4. 根据权利要求3所述的方法，包括W下步骤： (1) 将化合物IV和C1C出COOR在第一种有机溶剂中在碱存在下反应得到化合物VII，其中 R为C广C4烷基； (2) 反应完成后，加入水洗去反应中生成的盐分； (3) 蒸馈除去有机溶剂； (4) 加入第二种有机溶剂和甲胺，升溫反应完成后，降溫析晶，抽滤； (5) 滤饼加入第二种有机溶剂打浆； (6) 抽滤，干燥。5. 根据权利要求3所述的方法，所述R为甲基或乙基。6. 根据权利要求3所述的方法，所述第一种有机溶剂为极性溶剂。7. 根据权利要求6所述的方法，所述极性溶剂选自：THF、丙酬、DMF、二氯甲烧、氯仿或1， 2-二氯乙烧，优选二氯甲烧。8. 根据权利要求3所述的方法，所述碱为有机碱或无机碱，有机碱选自Ξ乙胺、化晚或 DBU，无机碱选自 Na2C〇3、K2CO3、Cs2C〇3、Na3P〇4、Na2HP〇4、K3PO4 或K2HPO4，优选Ξ 乙胺。9. 根据权利要求3所述的方法，所述第二种有机溶剂为甲醇或乙醇，优选为甲醇。10. 根据权利要求3所述的方法，所述甲胺为甲胺水溶液或甲胺的乙醇溶液。
【文档编号】C07D471/04GK106083852SQ201610458801
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月22日
【发明人】金从阳, 郭永刚, 高雨, 张文灵, 王鹏
【申请人】浙江华海药业股份有限公司