替比培南酯的制备方法
【专利摘要】本发明提供了替比培南酯的制备方法，涉及药物合成技术领域。替比培南酯的制备方法，以1?(4,5?二氢?2?噻唑基)氮杂环丁烷?3?硫醇盐酸盐和1β?甲基碳青霉烯双环母核为原料在二异丙基乙胺的存在下反应，用乙腈水溶液洗涤，得中间体Ⅰ；中间体Ⅰ与正丁醇水溶液、钯炭催化剂及碳酸氢钠混合反应，经处理得中间体Ⅱ；中间体Ⅱ与特戊酸氯甲酯在二异丙基乙胺和二甲基甲酰胺的存在下，经相转移催化剂的催化，反应得中间体Ⅲ；中间体Ⅲ与碳酸氢钠水溶液混合加入乙酸乙酯，反应精制得替比培南酯。本发明不仅明显提高了中间物的纯度和收率，而且终产物替比培南酯的纯度达到99.21~99.78%，收率达到88.7~92.1%。
【专利说明】
替比培南酯的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及替比培南酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 替比培南酯（reAijOe/jefflpirajriJ)为口服培南类新型广谱抗生素，由日本惠氏立达 公司原研开发，后于2002年3月转让给日本明治制果制药公司，2009年4月在日本获得厚生 省批准，并与2009年8月26日在日本首次上市。替比培南酯，化学名为（1R，5S，6S)-6_[1(R)-羟乙基]-1-甲基-2-[l-(2-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸 新戊酰氧基甲酯，其化学结构式为
分子式为:C22H31N3O6S2。
[0003] 替比培南酯的结构特点是C3位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，同时通过在 C2位羧酸形成匹伏酯形成前药，提高了 口服吸收性;其口服吸收性优于现在已经上市的大 多数β-内酰胺类抗生素。替比培南的作用机制为抑制细菌细胞壁合成，与各种细菌青霉素 结合蛋白，结合能力强，进而起到杀菌效果;对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗 菌活性，对葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌(包括PRSP )、卡他莫拉式菌、流感菌均表现强大 抗菌效果。特别对于引起儿童肺炎、中耳炎、副鼻腔炎的PRSP(耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP (耐红霉素肺炎链球菌），与目前已上市的口服抗生素相比，表现出了极强的抗菌效果。
[0004] 申请号为201210064656.0的专利公开了 一种替比培南酯的制备方法，具体步骤 为:将替比培南1.37g、N，N-二甲基甲酰胺11ml、碳酸钾0.5g、四丁基溴化铵0.03g，在-10°C 下反应〇.5h，在此温度下滴加特戊酸碘甲酯0.88g，反应完毕加入乙酸乙酯11ml滤去不溶 物，滤液用水22ml洗涤，水相用乙酸乙酯1 lml萃取一次，合并乙酸乙酯，水洗，乙酸乙酯相加 水11ml，用柠檬酸水溶液调至3.5,分相，水相用乙酸乙酯11ml洗涤，水相加入乙酸乙酯 22ml，用碳酸氢钠水溶液调至7.5,分相，乙酸乙酯相用水22ml洗涤，乙酸乙酯相加入无水硫 酸钠〇.5g、活性炭干燥脱色，滤液浓缩至一定体积，搅拌析晶，降温至0~5°C继搅拌析晶，过 滤，干燥，得白色固体〇.54g。该方法使用的特戊酸碘甲酯低温反应，工艺控制要求高，溶剂 使用量大，既增加成本又污染环境，且特戊酸碘甲酯不稳定，价格高，不适合工业化生产。
[0005] 申请号为201310335102.4的专利公开了一种适合工业化制备替比培南酯的方法， 包括:将替比培南、溶剂I、盐、相转移催化剂混合，常温进行成盐反应，相同温度加入特戊酸 氯甲酯进行酯化反应，反应完毕，提取，浓缩，滴加溶剂Π 析晶，过滤，即得。该所采用的特戊 酸氯甲酯性质稳定，常温反应要求低，产品收率高，最高达到88%以上，合成得到的替比培南 酯纯度达到99.7%以上。但是该发明是以成品替比培南为原料直接进行反应，外界因素（例 如:储藏、运输、购买厂商)影响的可能性较大，对于产物性能的保持是不利的。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明的目的是，提供一种提高替比培南酯的纯度和收率，工艺稳定的 替比培南酯制备方法。
[0007] 为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是： 替比培南酯的制备方法，包括以下步骤： 步骤S1:将1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双 环母核加入二异丙基乙胺中，-20-25°C下搅拌反应，反应结束后加入纯水，升温至0~5°C， 过滤，滤饼用乙腈水溶液洗涤，干燥，得到中间体I; 步骤S2:所述中间体I依次与正丁醇水溶液、钯炭催化剂和碳酸氢钠混合，在氢气压力 IMPa、25~30 °C、转速500r/min的条件下反应，反应结束后，过滤，滤液调节至pH为5~6，分液， 得到水相和正丁醇相，所述水相中加入丙酮，5~10°C下搅拌析晶，过滤，干燥，得到中间体 Π ; 步骤S3:将所述中间体Π 与特戊酸氯甲酯混合后依次加入二异丙基乙胺、二甲基甲酰 胺和相转移催化剂，35°C下反应，反应结束后，降至25°C，加入乙酸乙酯水溶液搅拌并调节 pH为酸性，分液，得到第一水层和第一乙酸乙酯层;所述第一水层加入乙酸乙酯搅拌并调节 pH为弱碱性，二次分液，得到第二水层和第二乙酸乙酯层，所述第二水层采用丙烯酸乙酯萃 取一次，得到第三乙酸乙酯层，将所述第二乙酸乙酯层和第三乙酸乙酯层合并，依次用 2.5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，然后采用硫酸镁干燥、脱色，过滤，所 得滤饼在5~10°C下加入盐酸溶液，搅拌后过滤，滤饼干燥，无水乙醇精制，得到中间体m; 步骤S4:所述中间体m与2wt%碳酸氢钠水溶液混合后加入乙酸乙酯，搅拌，反应结束后 分液，得到水层和乙酸乙酯层，所述乙酸乙酯层干燥、浓缩，然后加入丙酮溶解，加入异丙醚 析晶，过滤，滤饼干燥，得到替比培南酯。
[0008] 优选地，步骤S1中所述1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双环母核的摩尔比为1.2~1.3:1。
[0009] 优选地，所述乙腈水溶液中乙腈与水的体积比为2:3,所述正丁醇水溶液中正丁醇 与水的体积比为3:1。
[0010] 优选地，步骤S2中所述中间体I、钯炭催化剂和碳酸氢钠的质量比为1:0.08~0.1: 1.2〇
[0011]优选地，步骤S2中所述水相中加入丙酮是在所述水相中加入所述水相的体积3~6 倍的丙酮。
[0012] 优选地，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵。
[0013] 优选地，所述中间体Π 、特戊酸氯甲酯和相转移催化剂的的质量比为1:1.2~1.3: 0.01~0.02，所述中间体Π 和二异丙基乙胺的质量体积比为lg: 5~6ml，所述中间体Π 和二甲 基甲酰胺的质量体积比为1 g: 〇. 8~0.9m 1。
[0014] 优选地，步骤S2所述滤液调节至pH为5~6是用4mol/l盐酸调节pH为5.4~5.6。
[0015] 优选地，步骤S3中所述调节pH为弱碱性是用碳酸氢钠调节pH为7~8。
[0016]本发明与现有技术相比，其有益效果如下： 1)本发明针对现有替比培南酯的制备方法收率低，纯度低，且工艺控制难度大的问题， 通过对原料、条件及工序的优化和改进，不仅明显提高了各步骤中间物的纯度和收率，而且 终产物替比培南酯的纯度达到99.21~99.78%，收率达到88.7~92.1%。
[0017] 2)本发明相对现有较多的三步反应来说，原料及工艺的控制更加精准化，每一步 骤原料性能及工艺参数的配合，都为终产物收率及纯度的提高打下了坚实的基础，而且每 一步骤的中间产物收率相比现有技术也都有明显的提高，这也反映出本发明的反应步骤协 调配合得当，前后工序独立而又紧密联系，共同实现本发明替比培南酯高纯度、高收率的目 的。
[0018] 3)本发明所用原料常规，市场供应稳定，加上本发明稳定、高效的合成工艺，为本 发明的工业化生产提供了有力的保障和依据。
[0019] 说明书附图 下面结合附图对本发明做进一步的详细说明。
[0020] 图1:本发明中间体I的制备工艺流程图； 图2:本发明中间体Π 的制备工艺流程图； 图3:本发明中间体m的制备工艺流程图。
【具体实施方式】
[0021] 参阅图1，本发明步骤S1中，在二异丙基乙胺的存在下，以1-(4,5-二氢-2-噻唑基） 氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双环母核(MAP)为反应原料，反应结束后加 入纯水，同时升高温度，抽滤后，将溶媒回收，以乙腈水溶液洗涤滤饼，洗液回收，该反应体 系提高了中间体I的纯度，纯度可以达到98.7~99.2%，收率为86.1%~88.5%，且溶剂回收率高 达99.5%以上，污染小。
[0022] 其中，1-(4,5_二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β_甲基碳青霉烯双 环母核的摩尔比为1.2~1.3:1; 1β-甲基碳青霉烯双环母核与二异丙基乙胺的质量体积比优 选为lg:2~3ml。
[0023]作为优选方案，步骤S1为： 将1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双环母核加 入二异丙基乙胺(DIPEA)中，-20~-25°C下搅拌反应3~4小时，反应结束后加入纯水，30分钟 内升温至0~5°C，过滤，滤饼用乙腈水溶液洗涤，干燥，得到中间体I; 所述1_(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双环母核 的摩尔比为1.2~1.3:1; 1β-甲基碳青霉烯双环母核与二异丙基乙胺的质量体积比优选为 lg: 2~3ml;所述乙腈水溶液中乙腈与水的体积比为2:3。
[0024]步骤S1的反应式如下：
I ' ?? , \ . 4S'：： ^ ___Ι ，其中，ΡΝΒ为
[0025]参阅图2,本发明步骤S2中，在正丁醇水溶液和碳酸氢钠的存在下，采用钯炭催化 剂进行催化，在氢气压力为lMPa、25~30°C、转速500r/min的条件下，中间体I脱除对硝基苯 甲基，并发生水解反应，再用盐酸酸化，分液后产物进入水相，水相析晶，过滤，干燥，得到中 间体Π ;该步骤S2所得中间体Π 杂质少，纯度为99.5~99.7%，收率为87.3~89.3%。
[0026] 在步骤S2中，分液得到的正丁醇相可以采用水洗回收正丁醇。
[0027] 作为优选方案，步骤S2为： 所述中间体I依次与正丁醇水溶液、钯炭(A//a)催化剂和碳酸氢钠混合，在氢气压力 lMPa、25~30°C、转速500r/min的条件下反应，反应结束后，过滤，滤液用4mol/l盐酸调节pH 为5.4~5.6，分液，得到水相和正丁醇相，5~10°C下，搅拌所述水相的同时缓慢加入其体积3~ 6倍的丙酮，溶液析晶，过滤，干燥，得到中间体Π ; 所述正丁醇水溶液中正丁醇与水的体积比为3:1;所述中间体I、钯炭催化剂和碳酸氢 钠的质量比为1: 〇. 08~0.1:1.2;所述中间体I与正丁醇水溶液的质量体积比优选为lg: 5~ 6ml 〇
[0028] 步骤S2的反应式如下：
[0029] 参阅图3,本发明步骤S3优选为，将所述中间体Π 与特戊酸氯甲酯混合后依次加入 二异丙基乙胺、二甲基甲酰胺(DMF)和相转移催化剂，35°C下反应，反应结束后，降至25°C， 加入乙酸乙酯水溶液搅拌并用盐酸调节pH为3~4,分液，得到第一水层和第一乙酸乙酯层； 所述第一水层加入乙酸乙酯搅拌并用碳酸氢钠调节pH为7~8,二次分液，得到第二水层和第 二乙酸乙酯层，所述第二水层采用丙烯酸乙酯(EA)萃取一次，得到第三乙酸乙酯层，将所述 第二乙酸乙酯层和第三乙酸乙酯层合并，依次用2.5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐 水洗涤2次，然后采用硫酸镁干燥、脱色，过滤，所得滤饼在5~10°C下加入盐酸溶液，搅拌后 过滤，回收乙酸乙酯，滤饼干燥，无水乙醇精制精制，得到中间体m; 所述第一乙酸乙酯层采用少量水洗，回收乙酸乙酯，所得水层合并入第一水层中。
[0030] 所述乙酸乙酯水溶液中乙酸乙酯与水的体积比为5~6:1;所述中间体Π 、特戊酸氯 甲酯和相转移催化剂的质量比为1:1.2~1.3:0.01~0.02,所述中间体Π 和二异丙基乙胺的 质量体积比为1 g: 5~6m 1，所述中间体Π 和二甲基甲酰胺的质量体积比为1 g: 0.8~0.9m 1。 [0031]本发明中，相转移催化剂优选为苄基三乙基氯化铵(TEBA)。
[0032] 本发明中间体ΙΠ 的杂质含量少，纯度为99 · 3~99 · 7%，收率为87 · 3~89 · 1%。
[0033] 步骤S3的反应式如下：
，其 次，t-Bu为叔丁基。
[0034] 本发明步骤S4优选为：所述中间体m与2wt%碳酸氢钠水溶液混合后加入乙酸乙 酯，搅拌，反应结束后分液，得到水层和乙酸乙酯层，所述乙酸乙酯层干燥、浓缩，然后加入 丙酮溶解，异丙醚析晶，过滤，滤饼干燥，得到替比培南酯； 所述水层用乙酸乙酯萃取，有机相并入所述乙酸乙酯层中。
[0035] 所述中间体m与2wt%碳酸氢钠水溶液的质量体积比为1 g: 5~6ml;所述中间体m与 乙酸乙酯的质量体积比为1 g: 3~4ml。
[0036] 步骤S4的反应式如下：
[0037] 为了更详细地进一步阐明而不是限制本发明，给出下列实施例。
[0038] 本发明中，收率是指在制备过程中，投入单位数量原料获得的实际生产的产品产 量与理论计算的产品产量的比值，以百分率%表示。
[0039] 实施例1 中间体I的制备： 称取1-(4，5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐252.9g( 1.2mol)和1β-甲基碳 青霉烯双环母核594.5g(lmol)加入二异丙基乙胺1189ml中，-25°C下搅拌反应4小时，反应 结束后加入纯水600ml，30分钟内升温至2°C，抽滤，滤饼用乙腈水(V乙腈:V水=2: 3)溶液 297ml洗涤，干燥，得到中间体1457.4g，计算收率为88.3%，测定纯度为99.0%。
[0040] 实施例2 中间体I的制备： 称取1-(4，5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐274.0g( 1.3mol)和1β-甲基碳 青霉烯双环母核594·5g(lmol)加入二异丙基乙胺1783ml中，-20°C下搅拌反应3· 5小时，反 应结束后加入纯水900ml，30分钟内升温至0°C，抽滤，滤饼用乙腈水(V乙腈:V水=2:3)溶液 297ml洗涤，干燥，得到中间体1458.4g，计算收率为88.5%，测定纯度为99.2%。
[0041 ] 实施例3 中间体Π 的制备： 将实施例1所得228.7g中间体I依次与体积比正丁醇水溶液(正丁醇与水的体积比为3: 1) 1150ml、钯炭催化剂(0 · 5%钯）18 · 3g和碳酸氢钠274 · 5g混合，在氢气压力IMPa、25~30 °C、 转速500r/min的条件下反应4小时，反应结束后，抽滤，滤液用4mo 1/1盐酸调节pH为5.5,分 液，得到水相和正丁醇相；降温至5~6°C，搅拌所述水相的同时缓慢加入其体积6倍的丙酮， 溶液析晶，抽滤，干燥，得到中间体Π 150.3g，计算收率为88.9%，测定纯度为99.6%。
[0042] 实施例4 中间体Π 的制备： 将实施例2所得229.2g中间体I依次与体积比正丁醇水溶液(正丁醇与水的体积比为3: 1) 1370ml、钯炭催化剂(0 · 5%钯）27 · 4g和碳酸氢钠330 · 0g混合，在氢气压力IMPa、25~30 °C、 转速500r/min的条件下反应3小时，反应结束后，抽滤，滤液用4mo 1 /1盐酸调节pH为5.5，分 液，得到水相和正丁醇相；降温至7~8°C，搅拌所述水相的同时缓慢加入其体积5倍的丙酮， 溶液析晶，抽滤，干燥，得到中间体Π 151.3g，计算收率为89.3%，测定纯度为99.5%。
[0043] 实施例5 中间体m的制备 将实施例3所得134. lg中间体Π 与160.9g特戊酸氯甲酯混合后依次加入二异丙基乙胺 680ml、二甲基甲酰胺110ml和相转移催化剂1.3g，35°C下反应1.5小时，反应结束后，降温至 25°C，加入乙酸乙酯水溶液（乙酸乙酯与水的体积比为5:1) 1000ml搅拌并用盐酸调节pH为 3.5,分液，得到第一水层和第一乙酸乙酯层;所述第一水层加入乙酸乙酯搅拌并用碳酸氢 钠调节pH为7.2,二次分液，得到第二水层和第二乙酸乙酯层，所述第二水层采用丙烯酸乙 酯萃取一次，得到第三乙酸乙酯层，将所述第二乙酸乙酯层和第三乙酸乙酯层合并，依次用 2.5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，然后采用硫酸镁干燥、脱色，抽滤，所 得滤饼在5~6°C下加入盐酸溶液，搅拌后过滤，回收乙酸乙酯，滤饼干燥，无水乙醇精制，得 到中间体ΙΠ 133.5g，计算收率为88.5%，测定纯度为99.7%。
[0044] 实施例6 中间体m的制备 将实施例4所得135g中间体Π 与175.5g特戊酸氯甲酯混合后依次加入二异丙基乙胺 810ml、二甲基甲酰胺120ml和相转移催化剂2.7g，35°C下反应1小时，反应结束后，降温至25 °C，加入乙酸乙酯水溶液（乙酸乙酯与水的体积比为6:1) 1000ml搅拌并用盐酸调节pH为3~ 4,分液，得到第一水层和第一乙酸乙酯层;所述第一水层加入乙酸乙酯搅拌并用碳酸氢钠 调节pH为7.5,二次分液，得到第二水层和第二乙酸乙酯层，所述第二水层采用丙烯酸乙酯 萃取一次，得到第三乙酸乙酯层，将所述第二乙酸乙酯层和第三乙酸乙酯层合并，依次用 2.5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，然后采用硫酸镁干燥、脱色，抽滤，所 得滤饼在7~8°C下加入盐酸溶液，搅拌后过滤，回收乙酸乙酯，滤饼干燥，无水乙醇精制，得 到中间体ΙΠ 135.3g，计算收率为89.1%，测定纯度为99.4%。
[0045] 实施例7 将实施例5所得92.7g中间体ΙΠ 与2wt%碳酸氢钠水溶液470ml混合后加入乙酸乙酯 280ml，搅拌2.5小时，反应结束后分液，得到水层和乙酸乙酯层，所述乙酸乙酯层干燥、浓 缩，然后加入丙酮溶解，异丙醚析晶，过滤，滤饼干燥，得到替比培南酯68.9g，计算收率为 88.7%，测定纯度为99.78%。
[0046] 实施例8 将实施例6所得将94.0g中间体ΙΠ 与2wt%碳酸氢钠水溶液560ml混合后加入乙酸乙酯 370ml，搅拌2.5小时，反应结束后分液，得到水层和乙酸乙酯层，所述乙酸乙酯层干燥、浓 缩，然后加入丙酮溶解，异丙醚析晶，过滤，滤饼干燥，得到替比培南酯72.5g，计算收率为 92.1%，测定纯度为99.54%。
[0047] 对比例1 对于中间体I，本实施例采用下述方法进行制备： 取1-(4，5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐252.9g(l.2mol)、1β-甲基碳青 霉烯双环母核594.5g(lmol)、乙腈水溶液（乙腈与水的体积比为2:3)4756ml，混合搅拌，降 温至-25 °C，1小时内滴加二异丙基乙胺1189ml，反应3.5小时，反应结束后，加入纯水 1500ml，30分钟内升温至2°C，抽滤，滤饼用乙酸乙酯溶液（乙酸乙酯与水的体积比为5:1)洗 涤，干燥，得到中间体1355.9g，计算收率为68.7%，测定纯度为92.6%。
[0048] 由对比例1与实施例1或2的对比可以看到，在反应物质相同的情况下，溶剂及其使 用时机的不同会显著影响产物的收率及纯度。通过优化和改进工艺步骤及路线可以显著提 高产物的收率。
[0049] 对比例2 对于中间体Π ，本实施例中，将实施例1所得228.7g中间体I依次与体积比正丁醇水溶 液1830ml、钯炭催化剂(3%钯）18.3g和碳酸氢钠228.7g混合，在氢气压力lMPa、25~30°C、转 速500r/min的条件下反应5小时，反应结束后，抽滤，滤液用4mol/l盐酸调节pH为5.5，分液， 得到水相和正丁醇相;降温至5~6°C，搅拌所述水相的同时缓慢加入其体积6倍的丙酮，溶液 析晶，抽滤，干燥，得到中间体Π 124.2g，计算收率为73.2%，测定纯度为89.3%。
[0050] 在本实施例中，所述正丁醇水溶液中正丁醇与水的体积比为2:1;所述中间体I、钯 炭催化剂和碳酸氢钠的质量比为1:0.08:1;所述中间体I与正丁醇水溶液的质量体积比为 lg:8ml〇
[0051] 该对比例2中，本发明将原料及其用量进行了调整，其余工艺步骤与实施例3相同， 但是产物收率明显由88.9%下降为75.2%，比实验的预期要差很多。
[0052] 对比例3 对于中间体m的制备，本实施例采用下述方法进行： 将实施例3所得134. lg中间体Π 与312. lg特戊酸氯甲酯混合后依次加入二异丙基乙胺 110ml、二甲基甲酰胺670ml和相转移催化剂13.4g，35°C下反应1.5小时，反应结束后，降温 至25°C，加入乙酸乙酯水溶液（乙酸乙酯与水的体积比为7:l)1000ml搅拌并用柠檬酸调节 pH为4.0,分液，得到第一水层和第一乙酸乙酯层;所述第一水层加入乙酸乙酯搅拌并用碳 酸氢钾调节pH为7.6,二次分液，得到第二水层和第二乙酸乙酯层，所述第二水层采用丙烯 酸乙酯萃取一次，得到第三乙酸乙酯层，将所述第二乙酸乙酯层和第三乙酸乙酯层合并，依 次用水洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，然后采用硫酸镁干燥、脱色，抽滤，所得滤饼在5~6 °C 下加入盐酸溶液，搅拌后过滤，回收乙酸乙酯，滤饼干燥，无水乙醇精制，得到中间体m 106.5g，计算收率为70.6%，测定纯度为93.6%。
[0053]该对比例与实施例5相比，所述中间体Π 与相转移催化剂的质量比为1:0.1，所述 中间体Π 和二异丙基乙胺的质量体积比为lg:0.8ml，所述中间体Π 和二甲基甲酰胺的质量 体积比为lg:5ml;以柠檬酸代替盐酸调节酸度；以碳酸氢钾代替碳酸氢钠调节碱度；"依次 用水洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次"代替"依次用2.5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐 水洗涤2次"。在不改变工艺顺序的条件下，将本领域常用的一些物质代替本发明所用，通过 原料及参数的替代和/或改变，所得中间体ΙΠ 的收率却仅为7 0.6 %，远远低于本发明的 88.5%〇
[0054]最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域普通 技术人员对本发明的技术方案所做的其他修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案 的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
【主权项】
1. 替比培南酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤S1:将1-(4,5-二氢-2-噻唑基）氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双 环母核加入二异丙基乙胺中，-20-25°C下搅拌反应，反应结束后加入纯水，升温至0~5°C， 过滤，滤饼用乙腈水溶液洗涤，干燥，得到中间体I; 步骤S2:所述中间体I依次与正丁醇水溶液、钯炭催化剂和碳酸氢钠混合，在氢气压力 IMPa、25~30 °C、转速500r/min的条件下反应，反应结束后，过滤，滤液调节至pH为5~6，分液， 得到水相和正丁醇相，所述水相中加入丙酮，5~10°C下搅拌析晶，过滤，干燥，得到中间体 Π ; 步骤S3:将所述中间体Π 与特戊酸氯甲酯混合后依次加入二异丙基乙胺、二甲基甲酰 胺和相转移催化剂，35°C下反应，反应结束后，降至25°C，加入乙酸乙酯水溶液搅拌并调节 pH为酸性，分液，得到第一水层和第一乙酸乙酯层;所述第一水层加入乙酸乙酯搅拌并调节 pH为弱碱性，二次分液，得到第二水层和第二乙酸乙酯层，所述第二水层采用丙烯酸乙酯萃 取一次，得到第三乙酸乙酯层，将所述第二乙酸乙酯层和第三乙酸乙酯层合并，依次用 2.5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，然后采用硫酸镁干燥、脱色，过滤，所 得滤饼在5~10°C下加入盐酸溶液，搅拌后过滤，滤饼干燥，无水乙醇精制，得到中间体m; 步骤S4:所述中间体m与2wt%碳酸氢钠水溶液混合后加入乙酸乙酯，搅拌，反应结束后 分液，得到水层和乙酸乙酯层，所述乙酸乙酯层干燥、浓缩，然后加入丙酮溶解，加入异丙醚 析晶，过滤，滤饼干燥，得到替比培南酯。2. 如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于:步骤S1中所述1-(4，5-二 氢-2-噻唑基）氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双环母核的摩尔比为1.2~ 1.3：1〇3. 如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于:所述乙腈水溶液中乙腈与 水的体积比为2:3，所述正丁醇水溶液中正丁醇与水的体积比为3:1。4. 如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于:步骤S2中所述中间体I、钯 炭催化剂和碳酸氢钠的质量比为1: 〇. 08~0.1:1.2。5. 如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于:步骤S2中所述水相中加入 丙酮是在所述水相中加入所述水相的体积3~6倍的丙酮。6. 如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于:所述相转移催化剂为苄基 三乙基氯化铵。7. 如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于:所述中间体Π 、特戊酸氯 甲酯和相转移催化剂的的质量比为1:1.2~1.3:0.01~0.02,所述中间体Π 和二异丙基乙胺 的质量体积比为1 g: 5~6m 1，所述中间体Π 和二甲基甲酰胺的质量体积比为1 g: 0.8~0.9m 1。8. 如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于:步骤S2所述滤液调节至pH 为5~6是用4mol/l盐酸调节pH为5.4~5.6。9. 如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于:步骤S3中所述调节pH为弱 碱性是用碳酸氢钠调节pH为7~8。
【文档编号】C07D477/06GK106083858SQ201610534975
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月8日
【发明人】李健, 王峰, 周小旭, 朱俊丽, 徐冰, 陈军
【申请人】河南全宇制药股份有限公司