专利名称：一种碳青霉烯抗生素的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种碳青霉烯抗生素的制备方法，具体涉及一种泰比培南酯及其类似物的制备方法。
背景技术：
碳青霉烯抗生素是20世纪70年代发展起来的一类广谱抗生素，其抗菌活性强，对需氧菌与厌氧菌均有良好抗菌作用，对内酰胺酶稳定，特别适用于多种细菌，尤其是需氧菌和厌氧菌混合感染，且对静止状态细菌亦有杀灭作用。此外由于此类药物不良反应较少，应用时间较短，抗药性还没明显加强，因此有时被用做是对抗细菌的最后-道防线，在医院重症感染治疗中有着重要作用。目前，上市的碳青霉烯抗生素品种有7种，其中亚胺培南、美罗培南等6种均为注射剂，仅有泰比培南酯为口服剂型。泰比培南酯(Tebipenem Pivoxi 1，结构如式1所示)，化学名为(1R，5S，6S) 甲基-6- [ (IR)-1-羟乙基]-2- [1- (1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷_3_基]硫代-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸特戊酸甲酯，是由日本Wyeth Lederle研制，2002年3月授权于日本明治制果株式会社，由其研制的泰比培南酯细粒剂于2009年8月在日本首次上市。作为碳青霉烯类抗生素的第一支口服制剂产品，大大提高了临床用药的顺应性；具有抗菌活性强、 抗菌谱广的特点；相对于其它高端抗生素，具有较低的抑菌浓度，不易导致细菌耐药性的出现；副作用小，用药安全性高，可用于治疗儿童感染。因而，泰比培南酯具有良好的临床应用价值和广阔的市场前景。
权利要求
1.一种式I所示的碳青霉烯化合物酯的制备方法，
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述式I所示的碳青霉烯化合物酯选自I-I新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-I-羟乙基]_2-[1_(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，1-2 1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，1-3环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6- [ (R)-1-羟乙基]_2_ [1- (1，3-塞唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，1-4 1_(环己基碳酸氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(ΙΟ-1-羟乙基]-2-[1-(1， 3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，1-5新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羟乙基]-2-[l-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，1-6 1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，1-7环己基乙酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-I-羟乙基]_2-[1-(4_氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，1-8异戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羟乙基]-2-[l-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，1-9正癸酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羟乙基]-2-[l-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，1-10 1_(正己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)_1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，I-Il 1_(乙酰氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羟乙基]-2-[l-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，1-12 1_(异丙基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)_1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，1-13 1_(环己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)_1-羟乙基]-2-[l-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于X为Cl、Br、I。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于调节PH所用碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、 碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾，或它们的水溶液。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于调节PH所用碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述式II所示的碳青霉烯化合物盐是以式III所示的碳青霉烯化合物与式IV所示的酯直接反应制备得到的，
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述式III所示的碳青霉烯化合物选自III-I (1R，5S，6S)-1-甲基-6- [ (R)-1-羟乙基]_2_ [1- (1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，III-2(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-I-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述式IV所示的酯选自
9. 一种式I所示的碳青霉烯化合物酯的制备方法，
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述式III所示的碳青霉烯化合物选自III-I (1R，5S，6S)-1-甲基-6-[ (R)-1-羟乙基]_2_[1- (1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，III-2(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-I-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸。
11.如权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于X为Cl、Br、I。
12.—种碳青霉烯化合物盐，选自11-1，新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羟乙基]-2-[l-(l，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，11-1” 新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羟乙基]-2-[l-(l，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，II-2 1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6Q-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_ (1， 3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，11-2，1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_ (1， 3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，11-2” 1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_ (1， 3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，II-3环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[ (R)-1-羟乙基]_2_[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，11-3，环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_ (1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，11-3”环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，11-4 1_(环己基碳酸氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羟乙基]-2-[1-(1， 3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，11-4’ 1-(环己基碳酸氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_(1， 3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，11-4”1-(环己基碳酸氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_(1， 3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，11-5，新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，11-5”新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，11-6 1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_ (4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，11-6，1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，II-6”1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，II-7环己基乙酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[ (R)-1-羟乙基]_2-[1_ (4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，11-7，环己基乙酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，11-7”环己基乙酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，11-8异戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6- [ (R)-1-羟乙基]-2- [1- (4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，11-8，异戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，11-8”异戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，11-9正癸酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6- [ (R)-1-羟乙基]-2- [1- (4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，11-9，正癸酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，11-9”正癸酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基_6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，II-10 1_(正己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)_1-羟乙基]-2- [1- (4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，11-10，1_(正己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)_1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐， 11-10” 1-(正己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)-1-羟乙基]-2- [1- (4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐， II-Il 1-(乙酰氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羟乙基]-2-[l-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，11-11，1-(乙酰氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基 _6_[ (R)-1-羟乙基]-2_[1_(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，11-11”1-(乙酰氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-l-羟乙基]-2-[l-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，11-12，1_(异丙基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)-1-羟乙基]-2- [1- (4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐， 11-12” 1-(异丙基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)-1-羟乙基]-2- [1- (4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐， 11-13，1_(环己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)-1-羟乙基]-2- [1- (4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐， 11-13” 1-(环己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6_[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐。
全文摘要
本发明涉及一种泰比培南酯及其类似物的制备方法。该方法是以式II碳青霉烯化合物盐为原料，在碱作用下，得到式I碳青霉烯化合物酯，所述式II碳青霉烯化合物盐是以式III碳青霉烯化合物与式IV所示的酯直接反应制备得到的。根据本发明，可以制备高产率和高纯度的泰比培南酯及其类似物的盐，进而无需进行柱色谱即可得到高产率和高纯度的泰比培南酯或其类似物，因此，本发明方法更适合于工业规模化大生产。
文档编号C07D477/08GK102558181SQ201010599058
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月15日 优先权日2010年12月15日
发明者刘洋, 史颖, 周付刚, 底辉锋, 张志宝, 张雅然, 李园园, 贾铭, 马玉秀 申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司