专利名称：1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种1(3甲基碳青霉烯类抗生素中间体的合成方法。
背景技术：
碳青霉烯类抗生素是一组新型的全合成P-内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性
菌和阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。自从1976年发现硫霉素以来，碳青霉烯类抗生素的研究有了很大的发展。特别是ip甲基碳青霉烯类抗生素，具有良好的化学稳定性，对(3-内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶稳定，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一，在临床上得到了越来越广泛的应用。
目前已经商品化的碳青霉烯类抗生素有美罗培南(III)
(4R， 5S， 6S， 8R2'S， 4'S) -3-[2-二甲胺羧基]卩比咯烷基硫]-4-甲基-6- (1-羟乙基)-1-杂氮双环[3， 2， 0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸(III)
比阿培南(IV)
(1R， 5S， 6S) -2-[ (6， 7-二氢-5H-吡唑并[1， 2-a][1， 2， 4]三氮唑铵-6-基)]硫-6-[R-l-羟乙基]-l-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(IV)<formula>formula see original document page 4</formula>多尼培南(V)
(+ ) - (4R， 5S， 6S) -6-[ (1R) -1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[ (3S， 5S)
-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯垸基]硫]-1-氮杂双环[3， 2， 0]庚-2-烯-2-
<formula>formula see original document page 5</formula>-3-[[(3S， 5S)-5-[[(3-羧苯基)氨基]酰基]-3-吡咯垸基]硫]-6-[( 1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3， 2， 0]庚-2-烯-2-羧酸
这些1(3甲基碳青霉烯类抗生素，文献报道的合成方法众多，但他们都有
一个共同特点。由ip甲基碳青霉烯母核(vn)与相应的侧链偶合，再经过脱
保护而得。
l卩甲基碳青霉烯母核的合成路线有多种，如深圳海滨制药有限公司的合成路线(CN1948312A) ; Sumitomo Pharmaceuticals Co.,Ltd的合成路线(USP4933333)以及Lederle Ltd.的合成路线(USP4990613)等。无论何种母核的合成路线，都必须涉及到中间体(I )的合成。<formula>formula see original document page 6</formula>目前专利文献报道的中间体(I )的合成都使用无水丙二酸单对硝基节酯 镁盐(简称镁试剂)为原料，经过一系列反应而得。当前合成所得的镁试剂都 带有两个分子的结晶水，如US5087734合成镁试剂是利用水溶性镁盐与丙二 酸单对硝基苄酯碱金属盐或铵盐反应，然后将所得溶液过滤、水洗、干燥，获 得两分子结晶水的丙二酸单对硝基苄酯镁盐。US5516934通过对硝基甲醇与丙 二酸在有机溶剂中反应，然后沉淀分离丙二酸，在碱性水溶液中提取获得丙二 酸单对硝基苄酯。带结晶水的镁试剂使用前需要使用大量溶剂经过长时间蒸馏 脱至无水后才能用于下一步的合成反应。这种脱水过程不仅需要消耗大量的溶 剂、水、电、汽、人工以及占用生产设备造成生产成本高，同时由于蒸馏过程 中溶剂大量挥发造成严重的空气污染。
发明内容
针对现有的技术的不足，本发明提供一种制备1(3甲基碳青霉烯类抗生素 中间体(I )的新方法。该制备方法无需使用无水丙二酸单对硝基苄酯镁盐(简 称镁试剂)，操作简便、产物不用分离可直接用于下一步反应、溶剂使用量少 减轻环保压力、设备利用率和劳动效率高、反应收率高、成本低、从而克服了 现有技术的不足。
本方明通过以下四个步骤制得含式(I )化合物的中间体溶液
(1 )将丙二酸单对硝基苄酯与无水氯化镁在碱催化条件下反应得到溶液
A;
(2) 将式(II )化合物(3S,4R) -3-[(1尺)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[ (1R) -l-甲基-l-羧乙基]-杂氮环丁-2-酮(4-BMA)与N，N-羰基二咪唑(CDI)反应得 到溶液，
(3) 将A、 B两种溶液混合反应得到溶液C;
(4) 除去溶液C中的杂质，获得含式(I)化合物的溶液。反应式如下
<formula>formula see original document page 7</formula>
(I)
所述步骤(1)，具体为将丙二酸单对硝基苄酯(单酸酯)加入到有机
溶剂中，搅拌下加入无水MgCl2，控制温度0 6(TC，边搅拌边滴加碱，碱滴
加完毕后，继续在0 6(TC搅拌反应2min 3h的溶液A。
在上述步骤(1)中，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、
二甲基甲酰胺(DMF)、 二氧杂环、二甲基亚砜(DMSO)的一种或多种，其
中优选乙腈或THF。
在上述步骤(1)中，温度控制在0 6(TC，优选20 45。C。 在上述步骤(1)中，所用碱选自K2C03、 Na2C03、 KHC03、 NaHC03、
KOH、 NaOH等无机碱，以及N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、四甲基
胍(TMG)等有机碱中的一种或多种，其中优选DIPEA或三乙胺。 在上述步骤(1)中，反应时间控制在2min 3h，优选20min lh。 在上述步骤(1)中，MgCl2与单酸酯的摩尔比通常是0.5 1.5，优选0.5
1.0。
在上述步骤(1)中，碱的用量与单酸酯的摩尔比通常是1.0 2.0，优选 1.0 1.5。所述歩骤(2)，具体为将CDI加入到有机溶剂中，搅拌使其溶解，加入
4BMA (11)，在0 50。C反应3 60min得溶液B。
在上述步骤(2)中，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、 二甲基甲酰胺(DMF)、 二氧杂环、二甲基亚砜(DMSO)的一种或多种，其 中优选乙腈或THF。
在上述步骤(2)中，反应温度为0 50。C，优选5 35。C。 在上述步骤(2)中，反应时间为3 60min，优选5 30min。 所述步骤(3)，具体为将上述A、 B两种溶液混合，控制温度在10 60°C 反应8小时以上，反应完毕，补加适量乙酸乙酯，依次用0.2 1N的酸洗涤反 应液、用2%到饱和浓度的盐水洗涤反应液、用2 15%碱洗涤反应液、最后 用2%到饱和浓度的盐水洗涤反应液至中性。弃水相，保留有机相。含有目标 物(I )的有机相溶液无需进行分离，即可用于下一步的反应。
在上述步骤(3)中，反应温度控制在10 60°C，优选20 45。C。 在上述步骤(3)中，反应时间控制在8小时以上，优选8 24小时。 在上述步骤(3)中，在反应完毕后所加有机溶剂选自可与水相分层的有
机溶剂，如乙酸乙酯、CH2Cl2等，优选乙酸乙酯。
在上述步骤(3)中，酸选自盐酸、H2S04、 HN03、 H3P04、甲酸等，优选 盐酸、H2S04或H3P04，酸的浓度为0.2 3N，优选0.5 2N。
在上述步骤(3)中，碱选自K2C03、 Na2C03、 KHC03、 NaHC03、 KOH、 NaOH、 Na2HP04等，优选K2C03或Na2C03。浓度2 15%，优选5 10%。
在上述步骤(3)中，所用盐水通常指NaCl的水溶液浓度从2%到饱和浓 度的氯化纳溶液，优选5% 8%。
在上述步骤(4)中所述除去杂质包括将获得的溶液C通过酸洗、碱洗以 及盐水洗等一系列后处理除杂后即得到含有目标物(I )的溶液。含有式(I) 化合物的溶液无需分离即可用于下一步的合成反应。
本发明制备中间体的方法不须获得无水丙二酸单对硝基苄酯镁盐结晶，在 溶液中直接进行反应，节约了生产成本，使得生产工艺大为简化。
具体实施方式
实施例1在一 500ml三口瓶中加入无水乙腈200ml，依次加入79.2g无水丙二酸单 对硝基苄酯(简称单酸酯，由我公司以丙二酸和对硝基节醇为主要原料自行制 备)和18.4g无水MgCl2，启动搅拌，隔绝空气，滴加DIPEA 43.2g，滴加完 毕后在室温搅拌反应40min得溶液A。
将另一 500ml三口瓶，用N2吹尽空气，加入加Oml乙腈，依次加入28.0g 的CDI和40.0g的4BMA (11)，在2(TC下搅拌反应20min，得溶液B。
将溶液A与溶液B混合，在室温下隔绝空气搅拌反应24小时。反应完 毕，补加600ml乙酸乙酯，加入800mllN的盐酸至白色浆状物消失，分相， 弃水相，有机相用3x400ml的10Q/。NaCl溶液洗涤，弃水相，有机相用500ml 5% K2C03溶液中和至中性，弃水相，有机相再用3x400ml的10% NaCl溶液 洗涤，分相，弃水相。有机相经HPLC外标测定含有目标产物61.0g，摩尔收 率99.6%。有机相无需分离可直接用于下一步脱保护基的反应，得到白色针状 的化合物(Wl)。
化合物(豐)的物理性质测定结果 —
IR隱職t(cm"):3431,3212,1745，1695，1607，1520.
NMR5(CDC13):1.22 ( 3H ， d) ,3.65(2H，s),5.27(2H,s),6.13(lH,bs),7.53(4H aromatic ring proton),8.24(4H aromatic ring proton).D28:-34。 (C4.0,丙酮)实施例2
在一 500ml三口瓶中加入无水乙腈200ml，依次加入79.2g无水丙二酸单 对硝基苄酯(简称单酸酯，由我公司以丙二酸和对硝基苄醇为主要原料自行制 备)和18.4g无水MgCl2，启动搅拌，隔绝空气，滴加DIPEA 43.2g，滴加完 毕后在室温搅拌反应40min得溶液A。
将另一 500ml三口瓶，用N2吹尽空气，加入200ml乙腈，依次加入22g 的CDI和40.0g的4BMA (11)，在2(TC下搅拌反应20min，得溶液B。
将溶液A与溶液B混合，在室温下隔绝空气搅拌反应24小时。反应完 毕，补加600ml乙酸乙酯，加入800ml IN的盐酸至白色浆状物消失，分相， 弃水相，有机相用3x400ml的10y。NaCl溶液洗涤，弃水相，有机相用500ml 5% K2C03溶液中和至中性，弃水相，有机相再用3x400ml的10% NaCl溶液 洗涤，分相，弃水相。有机相经HPLC外标测定含有目标产物60.0g，摩尔收率98.0%。有机相无需分离可直接用于下一步脱保护基的反应，得到白色针状 的化合物(，)。
化合物(Wl)的物理性质测定结果
IRmax"eat(cm-'):3431,3212， 1745,1695,1607,1520.
NMR5(CDC13):1.22 ( 3H ， d) ，3.65(2H,s),5.27(2H，s),6.13(lH,bs),7.53(4H aromatic ring proton),8.24(4H aromatic ring proton)D28:-34° (C4.0,丙酮)实施例3
在一 500ml三口瓶中加入无水乙腈200ml，依次加入47.6g无水丙二酸单 对硝基苄酯(简称单酸酯，由我公司以丙二酸和对硝基苄醇为主要原料自行制 备)和11.0g无水MgCl2，启动搅拌，隔绝空气，滴加DIPEA25.6g，滴加完毕 后在室温搅拌反应40min得溶液A。
将另一 500ml三口瓶，用N2吹尽空气，加入200ml乙腈，依次加入25.6g 的CDI和40.0g的4BMA (n)，在20。C下搅拌反应20min，得溶液B。
将溶液A与溶液B混合，在室温下隔绝空气搅拌反应24小时。反应完 毕，补加600ml乙酸乙酯，加入800mllN的盐酸至白色浆状物消失，分相， 弃水相，有机相用3x400ml的10。/oNaCl溶液洗涤，弃水相，有机相用500ml 5% K2C03溶液中和至中性，弃水相，有机相再用3x400ml的10。/。NaCl溶液 洗涤，分相，弃水相。有机相经HPLC外标测定含有目标产物56.7g，摩尔收 率92.6%。有机相无需分离可直接用于下一步脱保护基的反应，得到白色针状 的化合物(Wl)。
化合物(環)的物理性质测定结果 IR丽neat(cm-'):3431，3212，1745，1695，1607,1520.
NMRS(CDC13):1.22 ( 3H ， d) ，3.65(2H,s)，5.27(2H,s),6.13(lH,bs)，7.53(4H aromatic ring proton),8.24(4H aromatic ring proton)D28:-34° (C4.0,丙酮)实施例4
在一 500ml三口瓶中加入无水乙腈200ml，依次加入79.2g无水丙二酸单 对硝基苄酯(简称单酸酯，由我公司以丙二酸和对硝基苄醇为主要原料自行制 备)和16.4g无水MgCl2，启动搅拌，隔绝空气，滴加DIPEA 43.0g，滴加完毕后在室温搅拌反应40min得溶液A。
将另一 500ml三口瓶，用N2吹尽空气，加入200ml乙腈，依次加入22.5g 的CDI和40.0g的4BMA (n)，在20。C下搅拌反应20min，得溶液B。
将溶液A与溶液B混合，在室温下隔绝空气搅拌反应24小时。反应完 毕，补加600ml乙酸乙酯，加入800mllN的盐酸至白色浆状物消失，分相， 弃水相，有机相用3x400ml的10。/。NaCl溶液洗涤，弃水相，有机相用500ml 5% K2C03溶液中和至中性，弃水相，有机相再用3x400ml的10% NaCl溶液 洗涤，分相，弃水相。有机相经HPLC外标测定含有目标产物53.8g，摩尔收 率87.9%。有机相无需分离可直接用于下一步脱保护基的反应，得到白色针状 的化合物(WI)。
化合物(WI)的物理性质测定结果
IR鹏neat(cm"):34313212，1745,1695,1607,1520.
NMRS(CDC13):1.22 ( 3H ， d) ,3.65(2H,s),5.27(2H,s),6.13(lH,bs),7.53(4H aromatic ring proton),8.24(4H aromatic ring proton) [a]D28:-34° (C4.0，丙酮)
权利要求
1、一种1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体的合成方法，包括下述步骤(1)将丙二酸单对硝基苄酯与无水氯化镁于在碱催化条件下反应得到溶液A；(2)将式(II)化合物(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-杂氮环丁-2-酮与N，N-羰基二咪唑反应得到溶液B；(3)将A、B两种溶液混合后反应得到溶液C；(4)除去溶液C中的杂质获得含有式(I)化合物的溶液，该溶液作为制备1β甲基碳青霉烯类抗生素的中间体直接用于合成反应；制备路线为
2、 如权利要求1所述的合成方法，其中步骤(1)和(2)的反应在有机溶液中进行，所述有机溶剂选自乙腈、THF、乙酸乙酯、DMF、 二氧杂环和DMSO的一种或多种。
3、 如权利要求2所述的合成方法，其中所述的有机溶剂为乙腈或THF。
4、 如权利要求1所述的合成方法，其中步骤(1)中所述的碱选自K2C03、Na2C03、 KHC03、 NaHC03、 KOH、 NaOH、 N,N-二异丙基乙胺、三乙胺和四甲基胍的一种或多种。
5、 如权利要求4所述的合成方法，其中所述的碱为N，N-二异丙基乙胺或三乙胺。
6、 如权利要求1所述的合成方法，其中步骤.(l)中反应温度为0 60°C，反应时间为2分钟 3小时，碱与丙二酸单对硝基苄酯的摩尔比为1.0 2.0，无水氯化镁与丙二酸单对硝基苄酯的摩尔比为0.5 1.5。
7、 如权利要求6所述的合成方法，其中反应温度为20 45"C，反应时间为20分钟 1小时，碱与丙二酸单对硝基节酯的摩尔比为1.0 1.5，无水氯化镁与丙二酸单对硝基苄酯的摩尔比为0.5 1.0。
8、 如权利要求1所述的合成方法，其中步骤(2)的反应温度为0 50°C，反应时间为3 60分钟。
9、 如权利要求8所述的合成方法，其中步骤(2)的反应温度为5 35'C，反应时间为5 30分钟。
10、 如权利要求1所述的合成方法，其中步骤(4)反应在室温下进行，反应时间为8 24小时。
11、 如权利要求1所述的合成方法，其中步骤(4)中所述除去溶液C中杂质的方法包括有机溶剂洗涤、酸洗、碱洗和/或盐水洗的步骤。
12、 如权利要求11所述的合成方法，其中除去杂质的步骤包括反应完毕后，补加适量乙酸乙酯，依次用0.2 0.3N的酸洗涤反应液、用2%到饱和浓度的氯化纳溶液洗涤反应液、用2 15%碱洗漆反应液、最后用2%到饱和浓度的氯化纳溶液洗涤反应液至中性，分离获得有机相。
13、 制备1(3甲基碳青霉烯类抗生素的方法，包括下述步骤(1) 将丙二酸单对硝基苄酯与无水氯化镁于在碱催化条件下反应得到溶液A;(2) 将式(II )化合物(3S,4R) -3-[(111)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[ (1R)_1_甲基_1_羧乙基]_杂氮环丁-2-酮与N,N-羰基二咪唑反应得到溶液B;(3) 将A、 B两种溶液混合后反应得到溶液C;(4) 除去溶液C中的杂质获得含有式(I )化合物的溶液；(5) 将步骤(4)获得的溶液直接用于合成反应制备1(3甲基碳青霉烯类抗生素。
全文摘要
本发明涉及一种1β甲基碳青霉烯类抗生素重要中间体的合成方法。步骤为(1)丙二酸单对硝基苄酯与无水氯化镁在碱催化条件下于有机溶剂中反应得到溶液A；(2)4BMA(II)与CDI在有机溶剂中反应得到溶液B；(3)将A、B两种溶液混合后，室温反应8小时以上得到溶液C，(4)溶液C通酸洗、碱洗、盐水洗等一系列后处理除杂得到含有目标物(I)的溶液。本发明操作简便、产物不用分离可直接用于下一步反应、溶剂使用量少、减轻环保压力、设备利用率和劳动效率高、收率高、节约成本，从而克服了现有技术的不足。其反应式如上。
文档编号C07D477/02GK101560219SQ20081006671
公开日2009年10月21日 申请日期2008年4月14日 优先权日2008年4月14日
发明者张恒利, 苏昌明, 鹏 赵 申请人:深圳市海滨制药有限公司