一种厄他培南侧链的新型制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及的是一种碳青霉烯抗生素侧链的制备方法，具体涉及一种厄他培南侧 链的创新型制备方法。
【背景技术】
[0002] 厄他培南化1^&口6116111，]\0(-〇826儿-749，商品名111￥&1121：111)为美国]\161^1<:公司研发的 新型广谱长效1β_甲基碳青霉烯类抗生素，分别于2001年11月与2002年4月在美国和欧洲上 市。本品具有良好的抗菌活性和药代动力学特性，对革兰氏阳性与阴性需氧菌和厌氧菌都 有显著作用。
[0003]化合物1化学名称为3-[(2S，4S)_4-巯基吡咯烷-2-羰酰胺基]苯甲酸无机酸盐，为 厄他培南脱保护基侧链。
[0004]
[0005](其中)(代表(：1、8广1，优指(：1)
[0006] 现有化合物1的公开制备方法，如美国专利US5648501，欧洲专利W09902492以及JournalofOrganicChemistry，67( 14)，4771~4776报道，是以下述式V氨基保护的硫代 内酯为原料与间氨基苯甲酸反应，得到化合物2'，然后2'再通过HC1气体进行脱保护，得到 化合物1:反应路线如流程1所示。
[0007]
[0008] 流程 1
[0009](其中P'代表Boc、（iPr0)2P0)
[0010] 该方法的缺点在于，制备原料1'所用试剂较昂贵，原料1'制备工艺收率低(原料1' 现有制备方法见TetrahedronLett·，37(17)，2912-2922,1996和JournalofOrganic Chemistry，67(14)，4771~4776报道），故原料V较昂贵且不易得，从而使化合物1的成本较 高;而且该路线最后通过HC1气体脱保护基，操作较危险，不易于工业化大生产使用.
【发明内容】
[0011]为了克服现有技术中缺陷，本发明的主要目的在于提供一种简单、经济、安全且易 于工业化生产的改进的厄他培南侧链的制备方法；因此，本发明提供了一种厄他培南侧链 的创新型制备方法，所述方法包括以廉价易得的氨基保护的硫代内酯I为原料，在酸性条件 下，以改良的钯催化剂，进行氢化脱保护，得到化合物2,然后化合物2与间氨基苯甲酸反应， 得到化合物1，反应路线如流程2所示：
[0012]
[0013]流程 2
[0014] 其中P，X与上述相同
[0015] 所述方法，步骤（1)所选酸为无机酸、有机饱和羧酸，其以任何合适的浓度存在;无 机酸选自HC1，HBr，HI等酸溶液，优选为HC1溶液，HC1溶液可为浓盐酸，HC1/醇溶液;有机羧 酸选自甲酸，乙酸，丙酸等，优选为乙酸。优选地，所述酸的用量为原料I的2~4摩尔当量，优 选为2.2~3摩尔当量。
[0016] 步骤（1)中，催化剂以钯为活性成分，载体选自Si02,γ-Α12〇3,或其任意组合;活性 成分钯含量优选为5~10% ;催化剂的用量为原料I的10%~80%，优选为20%~50%，以重 量计。所述方法，步骤(1)中在Η2气氛下进行，Η2压力选自0.5~3MPa，优选为1.0~2.OMPa。 [0017] 所述方法，步骤（1)中，反应溶剂可以列举如：甲醇、乙醇、丙醇等饱和醇；THF或1， 4_二氧六环等醚类溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类溶剂;水。此外，还可以视需要使用它们 中的2种以上;优选为甲醇、THF。所述溶剂用量为原料I的5~40倍，优选为10~25倍，以重量 计。
[0018] 所述方法，步骤(1)反应温度选择-5~60°C，优选为30~50°C·
[0019] 反应时间选自30min~4h，优选lh~2 · 5h。
[0020] 所述方法，步骤（1)氢化反应完毕，对反应进行后处理，可经将氢化反应液过滤，然 后视需要可实施分液，洗涤，干燥，浓缩等，再进行结晶析出，得到化合物2的晶体;更优选将 氢化反应液过滤，在滤液中加入与反应溶剂互溶的析晶不良溶剂，进行析晶得到化合物2， 所述不良溶剂选择正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯中的一种或多种，优选为甲基 环己烧;不良溶剂的用量为滤液体积的1~5倍，优选为1.5~3倍;析晶温度为0~50°C，优选 为 10 ~30°C。
[0021 ]所述方法，步骤(2)中，间氨基苯甲酸的用量为化合物2的1~1.5摩尔当量，为保证 收率及产品纯度优选为1.02~1.1摩尔当量。
[0022]所述方法，步骤（2)中，反应溶剂可以列举例如：乙醇、丙醇、正丁醇等醇溶剂；乙 酸、丙酸等羧酸溶剂;水。此外还可以视需要使用它们中的2种以上;优选溶剂为丙醇;所述 溶剂用量为化合物2的10~50倍，优选为20~40倍，以重量计。
[0023] 所述方法，步骤(2)中，反应温度为20~80°C，优选40~60°C。
[0024] 反应时间为lh~10h，优选2h~4h。
[0025] 本发明以廉价易得的氨基保护的硫代内酯I为原料，在酸性条件下，以改良的钯催 化剂，进行氢化脱保护，得到化合物2,然后化合物2与间氨基苯甲酸反应，得到化合物1;解 决了现有技术中原料昂贵难得及HC1气体脱保护基的难题，经济、安全、环保更易于工业化 生产。
【具体实施方式】
[0026]下面以P代表PNZ的原料I结合实施例对本发明做进一步阐述，但这些实施例不多 本发明构成任何限制。
[0027]实施例1:化合物2的制备
[0028] 在500mL氢化釜中依次加入甲醇200g，原料I15.4g(0.05mol)，4MHCl甲醇溶液 30ml(0.12mol)，10%Pt/Si027.6g。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力 为1.5MPa，控温40°C，搅拌反应lh。停止搅拌，排出氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利 用;40°C向滤液中缓慢滴加甲基环己烷400ml，待有固体析出后，缓慢降温至10°C析晶2h，过 滤，真空干燥，得类白色固体化合物2 7.50g，摩尔收率90%。
[0029]1H-NMR(400MHz,D2〇)：52.12(maH)^2.94(maH)^3.30(maH)^3.64(maH)^3.72 (m，lH)、4.57(t，J= 8.4Hz，lH)、4.65(brs，lH)
[0030] 实施例2:化合物2的制备
[0031]