专利名称：一种培南类抗生素中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学合成领域，具体而言，涉及一种培南类抗生素中间体(3R, 4R) -4-乙酰氧基-3- [ (R)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]_1_甲氧苯基_2_氮杂环丁酮的制备方法。
背景技术：
培南类抗生素是迄今已知抗菌药物中抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素。这类抗生素能选择性地与细菌膜上的青霉素结合蛋白(PBP)结合，使之不能交联，而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞破裂而死亡。培南类抗生素对人体细胞的毒性很低，在其有效抗菌浓度内对人体细胞无影响。具有超广谱、半衰期长、高效能的抗菌活性和药代动力学特性。在培南类抗生素的制备中，关键母核4-AA占有非常重要的地位，其研发难度较大，工艺较复杂，其中(3R，4R) -4-乙酰氧基-3- [ (R)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]_1_甲氧苯基-2-氮杂环丁酮(结构式如式I所示)是用来制备4-AA的一个重要中间体。有关这一中间体的合成报道，大多采用由(3R，4R) -4-羧基-3- [ (R)-1-叔丁基二甲基硅氧代_乙基]-1-甲氧苯基-2-氮杂环丁酮(结构式如式II所示)经氧化脱羧，进而乙酰氧化制得。
权利要求
1.一种培南类抗生素中间体式I化合物的制备方法，其包括以下步骤:
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自高锰酸钾、溴酸钠或过硫酸铵时，其摩尔用量是式II化合物的1.05 3倍；所述氧化剂为双氧水时，其摩尔用量是式II化合物的6.0 9.0倍；所述催化剂的质量是式II化合物质量的0.05 0.25倍；所述助催化剂的摩尔用量是式II化合物的0.5 3.5倍。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自高锰酸钾、溴酸钠或过硫酸铵时，其摩尔用量是式II化合物的1.5 2.5倍；所述催化剂的质量是式II化合物的0.1 0.2倍；所述助催化剂的摩尔用量是式II化合物的1.2 2.8倍。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自高锰酸钾或双氧水；所述催化剂选自醋酸铜或二氧化锰；所述助催化剂为醋酸钠。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为40 65°C，所述反应的时间为0.5 3小时。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为45 55°C，所述反应的时间为I 2小时。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂为醋酸和选自四氯化碳、二氯甲烷、醋酸酐中的一种或多种的混合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂为醋酸和醋酸酐的混合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述醋酸和醋酸酐的体积比为1.5 10.0:1。
10.根据权利要求1或9所述的制备方法，其特征在于，进一步包括淬灭反应，所使用的淬灭试剂选自亚硫酸钠、多聚甲醛或硫脲。
全文摘要
本发明提供一种培南类抗生素中间体(3R,4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]-1-甲氧苯基-2-氮杂环丁酮的制备方法，其包括在催化剂和助催化剂存在下，由(3R,4R)-4-羧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]-1-甲氧苯基-2-氮杂环丁酮与氧化剂反应制得；所述氧化剂选自高锰酸钾、溴酸钠、双氧水或过硫酸铵；所述催化剂选自醋酸铜、醋酸锰、硝酸铈铵或二氧化锰；所述助催化剂选自醋酸钠或醋酸钾。本发明的制备方法采用常规试剂，不使用有毒金属或贵金属参与反应，活性高、选择性好，产物的收率和纯度高；反应时间短、反应条件温和，适合工业化生产。
文档编号C07F7/18GK103242361SQ201310195149
公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月23日 优先权日2013年5月23日
发明者潘庆华, 钱广, 唐鹤, 金则兵, 李洪明, 李维金 申请人:浙江海翔川南药业有限公司, 浙江海翔药业股份有限公司