专利名称：美罗培南中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及0R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-l-(对硝基苄氧羰基)-5-(二甲基氨基羰 基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-l-羟乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚 -2 -烯-2 -曱酸对硝基千酯的制备方法，该化合物作为碳青霉素烯抗生素 (carbapenem antibiotic)(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷 基]硫基]-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸 (美罗培南，meropenem， > 口《净厶)的合成中间体是很有用的。
背景技术：
以下述通式(l)[化l]表示的(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-l-(对硝基苄氧羰基)-5-(二曱基氨基羰 基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚 一2一烯_2-曱酸对硝基千酯，作为(4R,5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-鞋乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯 -2-曱酸(美罗培南)有用的合成中间体而已知(专利文献1)，美罗培南对广范围 的病原菌显示出良好的抗菌作用，而且在活体内稳定性良好，因而是最被关 注的碳青霉素烯抗生素。专利文献2公开了化合物(l)的分离方法，但从链烷酸烷基酯单独溶剂 中进行结晶化，分离的方法，即使在分离操作过程中添加不良溶剂也要在20°C，长时间搅拌72小时以上，工业规模实施起来很不满意。专利文献1:特开昭60-104088号公报 专利文献2:国际公开第2005/118586号小册子
发明内容
发明要解决的问题本发明要解决的问题为发现一种可以短时间、高效率对化合物(l)进行 分离，且操作方便容易、可得到化合物(l)的制备方法。解决问题的方法本发明者们针对化合物(l)的制备方法经过潜心研究，结果发现，通过 使不引起化合物(l)以油状物析出的量存在的不良溶剂，可进行固体迅速析 出，可在短时间内分离化合物(l)。而且通过本发明得到的固体，无需经长时 间分离步骤就可得到，处理容易，作为(4R,5S,6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二曱基氨基 羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0] 庚_2_歸_2_曱酸(美洛培南)的合成中间体非常有用。即，本发明涉及上述式(l)所示化合物的制备方法，其为从上述式(l)所 示的(4R，5S,6S)-3-[[(3S，5S)-l-(对硝基苄氧羰基)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯 烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-曱 酸对硝基千酯的良溶剂溶液和不良溶剂的混合液中，得到结晶度为99%以下 的上述式(l)所示化合物固体的方法。以下对本发明进行详细^又述。本发明包括步骤(A),步骤(A)为将下述通式(1):[化2](以下简称化合物(i》所示HR，ss々s)-:3-[[ps，ss)-i-(对硝基千氧羰
基)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-曱基-7-氧代 -1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸对硝基卡酯的良溶剂溶液与一定量不良溶 剂混合，得到结晶度为99%以下的上述式(1)所示化合物固体，所述不良溶剂 的量为，当与该良溶剂溶液混合时不使通式(l)所示化合物以油状物析出的量。
本发明化合物(l)所示化合物的"固体"只要是结晶度为99%以下的固体 即可，没有特别的限制，可以是不为液体状态的结晶，也可以是含有无定形 体的结晶。这样，化合物(l)的分离变得容易，而且化合物(l)易溶解或分散 于溶剂中，变换为美罗培南的反应迅速进行。优选结晶度0%以上，95%以 下的固体，更优选0%以上，90%以下的固体。这里所述结晶度的测定方法 没有特别的限制，例如通过X射线衍射装置进行衍射线测定，由所得衍射 图分为非晶质和结晶物质进行定量，由结晶物质的比例(百分率)可以算出结 晶度。没有特别限定，例如可通过以下的X线衍射装置及测定条件进行测定。
测定装置(抹)理学电器制造旋转阳极靶(rotatingtarget，対陰極型)X线 衍射装置Geiger flex RAD-rA
使用X线Cu'Ka线
X线强度40kV、 100mA
角度范围20=3 80°
扫描速度2°/分
步长(sampling intervals): 0.02°
发散狭缝(divergence slit): 1.0°
才妄4丈狭it(receiving slit): 0.6mm防散射狭缝(scattering slit): 1.0°
本发明所说的不良溶剂是化合物(l)的溶解度低的溶剂，良溶剂是指化 合物(l)的溶解度高的溶剂高的溶剂。具体说，25°C， 100g溶剂中可溶解化 合物(l)lg以上时，该溶剂称为"良溶剂"，25°C, lOOg溶剂中溶解化合物(l) 小于lg时，该溶剂称为"不良溶剂"。
以下举具体溶剂进行说明。
作为不良溶剂没有特别的限制，可以举例，不含有卤素基团的烃类。作 为不含有卣素基团的烃类，可以举例，碳原子数5~20的脂肪烃类或碳原子 数5~20的脂环烃类、碳原子数6~20的芳香烃类。作为碳原子数5~20的脂 肪族或脂环族烃类，可以举例，戊烷、2-曱基戊烷、2,2-二甲基戊烷、正己 烷、异己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、正癸烷等脂肪族饱和烃类，环戊烷、 甲基环戊烷、乙基环戊烷、丙基环戊烷、环己烷、曱基环己烷、乙基环己烷、 丙基环己烷等脂环族饱和烃类，2-戊烯、l-己烯、环己烯等不饱和烃类等。 作为碳原子6~20的芳香烃类，可以举例苯、曱苯、邻二曱苯、对二曱苯、 间二曱苯等。可以单独使用这些溶剂，也可使用2种以上。其中，优选脂肪 族或脂环族饱和烃类，更优选碳原子数5 10的脂肪族或脂环族烃类或其混 合溶剂，特别优选正己烷、正庚烷。
作为良溶剂没有特别的限制，可以举例，卣代烃类、醚类、腈类、酯类 以及酮类。可以举例，作为卣代烃类，二氯曱烷、1,1-二氯乙烷、1，2-二氯乙 烷、l,l，l-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷；作为醚类，四氢呋喃、1，4-二逸烷、 叔丁基曱基醚；作为腈类，乙腈；作为酯类，乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正 丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸a又丁酯、 乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯；作为酮类，2-丁酮、3-曱基-2-丁酮、2-戊 酮、4-曱基-2-戊酮、2-己酮等。可以单独4吏用这些溶剂，也可以4吏用2种以 上。使用2种以上时，其混合比例没有特别限制。
其中，优选卣代烃类、醚类、酯类、酮类，特别优选卣代烃类、酯类、 酮类。作为卣代烃类，特别优选二氯曱烷。作为酯类，优选乙酸乙酯。作为 酮类，优选2-丁酮。
良溶剂溶液和不良溶剂的混合液可以为均匀溶液，只要不析出化合物 (1),也可以形成良溶剂和不良溶剂两相。优选均匀溶液。
良溶剂溶液和不良溶剂的混合液，在不产生坏影响的范围内也可以含有其它溶剂。例如良溶剂溶液与不良溶剂的混合液可以是含水溶液或水饱和
溶液，也可以是水和该混合液以二相分离状态存在。
下面，就化合物(l)的良溶剂溶液和不良溶剂混合液的制备方法进行说明。
首先，就化合物(l)的制备方法进行以下说明。
化合物(l)，可通过公知的方法制备。例如将下式(2): [化3]
(以下称化合物(3))所示化合物于有机溶剂中，在碱存在下进行反应的方 法，也可用其它方法制备。
化合物(2)的W为酰基。本说明书中所说的"酰基"是指通过将含氧酸的 一个以上羟基除去而生成的基团。因此，所说的"酰基，，并不限于狭义的由羧 酸衍生而成的酰基(RCO-),而是泛指由碳酸、磺酸、磷酸以及氨基曱酸、或 其衍生物除去一个以上羟基而生成的基团。作为R1的酰基，可以举例由羧 酸、碳酸、磺酸、磷酸以及氨基曱酸衍生的酰基，例如脂肪基取代酰基、脂 环基取代酰基、芳香基取代酰基、杂环基取代酰基、以及具有被芳香基或杂 环基取代的脂肪基的酰基。
所述酰基的具体例如下所示。作为脂肪基或脂环基取代酰基，可以举例，
(以下称化合物(2))所示化合物与下式(3): [化4]
H3C、 7CH3曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三曱基
乙酰基、己酰基等烷酰基；曱磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、 丁磺酰基、异丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基等烷磺酰基；曱基氨基曱酰基、 乙基氨基曱酰基等N-烷基氨基曱酰基；曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基 羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等烷氧基羰基；乙烯氧基羰基、烯丙氧基 羰基等链烯氧基羰基；丙烯酰基、曱基丙烯酰基、巴豆酰基等链烯酰基；环 丙烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基等环烷羰基；二乙氧基磷酰基等二烷氧 基磷酰基等。
作为芳香基取代酰基，可以举例，苯酰基、曱苯酰基、二曱苯酰基等芳 酰基；N-苯基氨基曱酰基、N-曱苯基氨基曱酰基、N-萘基氨基曱酰基等N -芳基氨基曱酰基；苯磺酰基、曱苯磺酰基等芳烃磺酰基；二苯氧磷酰基等 二芳氧磷酰基等。
作为杂环基取代酰基，可以举例，呋喃曱酰基、噻吩甲酰基、烟酰基、 异烟酰基、瘗唑基羰基、噻二唑基羰基、四唑基羰基等杂环基取代羰基等。
作为芳香基取代的脂肪酰基，可以举例，苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯 基己酰基等芳烷酰基；千氧羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；苯氧基乙 酰基、苯氧基丙酰基等芳氧基烷酰基等。
作为杂环基取代的脂肪酰基，可以举例，噻吩基乙酰基、咪唑基乙酰基、 呋喃基乙酰基、四唑基乙酰基、噻唑基乙酰基、p塞二哇基乙酰基、噻吩基丙 酰基、p塞二唑基丙酰基等杂环基取代的烷酰基等。
这些酰基还可被l个以上的适当取代基取代，所述取代基选自曱基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、戊J^、己基等低级烷基；氯、溴、碘、氟等卤素； 曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等低级烷氧 基；曱石危基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等低级 烷基硫基；硝基等。作为具有该取代基的酰基，优选氯乙酰基、溴乙酰基、 二氯乙酰基、三氟乙酰基等单(或二或三)卣代烷酰基；氯甲氧基羰基、二氯 曱氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等单(或二或三)卣代烷氧基羰基；硝基 千氧基羰基、氯千氧基羰基、曱氧基千氧基羰基等硝基、卣素或低级烷氧基 芳烷氧基羰基；氟曱基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟曱基磺酰基、三氯甲 基磺酰基等单(或二或三)卣代烷基磺酰基等。上述酰基优选二芳氧基磷酰基或二烷氧基磷酰基，特别优选二苯氧基磷 酰基基。
化合物(2)与化合物(3)的反应，通常可在有机碱或无机碱存在下进行。
作为所使用的有枳"喊或无积J威，可以举例，锂、钠、钾等石咸金属；钩等 碱土金属；氢化钠等碱金属氢化物；氢化钩等碱土金属氪化物；氢氧化钠、 氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、 碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；曱醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属烷氧化物； 醋酸钠等链烷酸的碱金属盐；碳酸镁、碳酸钓等碱土金属碳酸盐；三曱基胺、 三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、N,N-二异丙基胺等二或三烷基胺；吡啶、 曱基吡啶、二曱基吡啶、三曱基吡啶、N,N-二曱基氨基吡啶之类的N,N-二烷基氨基吡啶等吡啶化合物；喹啉；N-曱基吗啉等N-烷基吗啉；N,N-二曱基千基胺等N，N-二烷基千基胺；1，1,3，3-四曱基胍；1,8-重氮杂双环 [5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU); 1,5-重氮杂双环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN); 1，4-重氮杂 双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
上述碱中，优选有机碱，更优选胺类。作为胺类，优选三烷基胺，特别 优选三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺。
上述碱的使用量通常的比例为，相对于l摩尔式(2)化合物可使用1.0~5.0 摩尔、优选1.0 4.0摩尔，但这并不是临界值。
关于化合物(3)的使用量，通常以下述比例使用，l摩尔式(2)化合物可 4吏用0.9~3.0摩尔、伊C选0.95 2.0摩尔、更<尤选0.99~1.5摩尔。
反应温度没有特别的限制，其下限值优选为-40。C以上、更优选为-30。C 以上。上限优选3(TC以下，更优选20。C以下。
反应时间没有特别的限制，通常为5分钟~ 3 0小时，优选10分钟 20 小时。
反应压力没有特别的限制，通常可以在1个大气压(1.013xl(^Pa)进行。 此外，上述反应所用的惰性有机溶剂，可以使用选自以下的适当溶剂 甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、正戊醇等醇类；四氬^^喃、 二乙基醚、二魂烷等醚类；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙脂、 乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯等酯类；二氯曱烷、氯 仿、四氯化碳等卣代烃类；曱苯等芳香烃类；丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、 2-戊酮、4-曱基-2-戊酮、2-己酮等酮类；N,N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等酰胺类；乙腈等腈类的溶剂
或其混合溶剂。
上述溶剂中可优选使用四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、2-丁酮、 4-甲基-2-戊酮、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷 酮、N-乙基吡咯烷酮、乙腈或其混合溶剂，更优选腈类和/或酰胺类。具体 说，乙腈、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、 N-乙基吡咯烷酮或其混合溶剂。其中特别优选乙腈、N,N-二曱基曱酰胺、 N，N-二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
上述反应使用溶剂的量没有特别的限制，通常，相对于式(2)化合物的重 量，其重量比例为1~30倍量，优选2 20倍量。
通过上述反应可得到化合物(l)的有机溶剂溶液。可将所得有机溶剂溶液 浓缩，得到粗化合物(l)，也可用硅胶色谱等进行精制。此外，工业实施时， 由于使用硅胶色谱精制很繁瑣而且成本高，因此没有必要进行。
下面针对化合物(l)良溶剂溶液的制备方法进行说明。化合物(l)的良溶 剂溶液可将化合物(1)力。入前述良溶剂中而制备，也可使用以前述方法等公知 的方法合成的化合物(l)的粗反应液，通过向该粗反应液中加入新的良溶剂而 制备。此外，化合物(l)的良溶剂溶液，可通过用水(可含有酸、碱、盐等)洗 净或浓缩进行浓度调整。
在不产生负面影响的范围内，化合物(l)的良溶剂溶液可含有其它溶剂。 例如，该溶液可以是含水溶液或水饱和溶液，也可以是水与溶液呈二相分离 状态。
化合物(l)良溶剂溶液的浓度，因所使用良溶剂不同而不同，优选化合物 (l)为过饱和，考虑到生产性、回收率等，通常优选为5 30wt%,更优选 10~25wt%。良溶剂溶液不为过饱和时，可通过添加不良溶剂而达到过饱和。 此时，重要的是不要使化合物(l)作为油状物析出。
化合物(l)的良溶剂溶液与不良溶剂的混合液可通过以下方法制备向溶 解有化合物(l)的良溶剂溶液中添加不良溶剂的方法、向不良溶剂中添加化合 物(l)的良溶剂溶液的方法、将两者交互混合的方法等。化合物(l)的良溶剂 溶液与不良溶剂混合时的液体温度优选-30~40°C ，更优选-25 30。C ,特别优 选-20 0。C。化合物(l)的良溶剂溶液与不良溶剂混合的方法没有特别的限制，可以一 起添加也可以逐次添加。逐次添加可以将不良溶剂或良溶剂溶液进行连续添 加，也可以将不良溶剂或良溶剂溶液分为几份，并将其依次进行添加。逐次 添加所需的时间依添加时的温度、浓度、搅拌状态而异，从生产性等观点考
虑，通常上限为2小时以内，优选在l小时以内进行，更优选在30分以内 进行。
由于不良溶剂的添加量因使用的良溶剂和不良溶剂的组合、使用的化合 物(l)在良溶剂溶液中的浓度而异，在化合物(l)不作为油状物析出的量的范 围内，设定最佳量。通常，相对于化合物(l)的良溶剂溶液，下限优选为0.01v/v 倍量以上，更优选为0.02v/v倍量以上，特别优选为0.03v/v倍量以上。上限 优选小于lv/v倍量，更优选为0.5v/v倍量以下，特别优选'0.3v/v倍量以下。
将不良溶剂混合后，可以添加晶种。相对于化合物(l),晶种的用量可在 0.0001 0.1w/w倍量的范围进行选择，优选0.0005 0.05w/w倍量。
通常，边搅拌边进行化合物(l)良溶剂溶液与不良溶剂的混合。此时，关 于搅拌强度，作为单位体积所需搅拌动力，通常为0.05kW/iT^以上，优选 0. lkW/m3以上，更优选0.3kW/m3以上。
上述条件设定为使得制备良溶剂溶液与不良溶剂混合液后，通常在10 小时以内，优选在5小时以内，更优选在2小时以内，进一步优选在l小时 以内，固体开始析出。
可以将不良溶剂混合后的混合液冷却，使固体析出。作为冷却时的溶液 温度，只要为溶解有化合物(l)的良溶剂溶液与不良溶剂进行混合的温度以下 即可，没有特别的限制，优选5。C以下，更优选0。C以下。此处，优选固体 开始析出后，升高温度，因为这样可以改善析出固体的浆料性状。关于温度 上升的幅度，只要在析出化合物(l)固体未消失范围内即可，没有特别的限制， 以固体析出时的溶液温度为基准，通常温度升高5 40。C,优选温度升高5~20 。C。优选保持温度升高后的状态，直至固体析出结束。
而且，从提高回收率的角度考虑，固体开始析出后，可以追加不良溶剂， 使固体完全析出。
由于追加不良溶剂的量因所用良溶剂与不良溶剂组合、所用化合物(l) 在良溶剂溶液中的浓度而异，优选设定为最佳量，但通常相对于含有化合物 (l)的不良溶剂和良溶剂的溶液，优选为0.05 5.0v/v倍量，更优选为0.1 2.0v/v倍量。追加的不良溶剂可以使用与含有良溶剂和不良溶剂的溶液中含有的不
良溶剂相同或不同的溶剂。优选相同的不良溶剂。
固体开始从良溶剂溶液和不良溶剂的混合液中析出后，如上所述，可以
单独进行保持相同温度、升高温度、追加不良溶剂等操:作，也可以进行适当 的组合。当然，也可进行通常所使用的晶析等操作。例如可根据良溶剂与 不良溶剂的种类，单独进行冷却操作、浓缩操作、置换溶剂操作等通常所用 的晶析操作，也可对其进行适当的组合。
本发明化合物(l)结晶度为0%以上，99%以下的固体是微粒，在溶剂中
的溶解性、分散性良好，与目前为止公知的固体相比，操作容易，因此优选。
发明效果
通过本发明的方法，可以在短时间内，以高效率分离碳青霉素烯抗生素 美罗培南的合成中间体，可以说这是一种有利于工业的制备方法。而且，所 得中间体处理容易，有利于其后的转化为美罗培南反应的进行。
具体实施例方式
以下，通过实施例、比较例以及参考例对本发明进行更详细说明，但本 发明并不限于此。
〈结晶度的测定方法〉
通过下述X线衍射装置及测定条件进行衍射线测定，由所得衍射图分为
非结晶物质和结晶物质进行定量，由结晶物质的比例(百分率)计算结晶度。
测定装置(抹)理学电器制造旋转阳极靶(rotating target,対陰極型)X 线衍射装置
Geiger flex RAD-rA
4吏用X线CirKa线
X线强度40kV、 100mA
角度范围20=3~80°
扫描速度2°/分
步长(sampling intervals): 0.02°发散狭缝(divergence slit): 1.0° 4妄4文狭缝(receiving slit): 0.6mm 防散射狭缝(scattering slit): 1.0° 参考例1
制备(411，58,68)-3-[[(38,58)-1-(对硝基苄氧羰基)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯 -2_曱酸对硝基千酯(1 )的良溶剂溶液
将40.0g (4R,5S,6S)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-曱基-7-氧 -1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸对硝基千酯与25.0g(2S，4S)-2-二曱基氨基羰 基_4-巯基-1-(对硝基千氧基羰基)-吡咯烷加入到120ml乙腈中，边搅拌边冷 却至-l(TC。用10分钟添加N,N-二异丙基乙基胺10.5g，同温搅拌3小时。 在0 7。C，向反应液中加入乙酸乙酯240ml，水200ml，搅拌10分钟。分离 水层，将得到的有机层在0~10°C ，用10%食盐水200ml洗涤2次，用水200ml 洗涤一次，得到化合物(1)的水饱和乙酸乙酯溶液。化合物(1)的浓度为17wt%。
实施例l化合物(l)的分离
将参考例1所得的化合物(l)的水饱和乙酸乙酯溶液50ml冷却至-7。C， 搅拌。此时，水以冰的形式析出。用13分钟添加正己烷4ml，通过于-7。C搅拌，得到化合物(l)的(水饱和乙酸乙酯/正己烷)混合液。将4ml正己烷全量 添加后，l分钟后固体开始析出。固体析出开始10分钟后，升温至1(TC， 再搅拌30分。用2.5小时添加正己烷45ml,同温度搅拌2小时。过滤所得 浆料，将得到的固体成分减压干燥，得到化合物(l)的固体(纯成分7.5g)。 所得固体的结晶度为52%(结晶度用上述结晶度测定方法进行测定。)。
比较例1
将参考例1所得化合物(l)的水饱和乙酸乙酯溶液50ml冷却至-10。C,搅 拌。此时，水以水的形式析出。保持溶液温度为-10。C，并用15分钟将正己 烷50mL加入该溶液中，随后析出化合物(l)的油状物。
比较例2
将参考例1所得化合物(l)的水饱和乙酸乙酯溶液50mL冷却至-10。C, 搅拌18小时，但未见固体析出。
工业适用性
通过本发明的方法，可在短时间内，以高效率得到碳青霉素烯抗生素美 罗培南的合成中间体，有利于工业。所得固体作为碳青霉素烯抗生素 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羟乙 基]-4-曱基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(美罗培南)的合成中间体
是很有用的。
权利要求
1.下述式(1)所示化合物的制备方法，其中所述式(1)所示化合物是(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-(对硝基苄氧羰基)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯，该方法包括步骤(A)将上述式(1)所示化合物的良溶剂溶液与不良溶剂混合，得到结晶度99％以下的上述式(1)所示化合物的固体，其中所述不良溶剂的量为和该良溶剂溶液混合时式(1)所示化合物不以油状物析出的量。
2. 权利要求l记载的制备方法，其中所述不良溶剂为不含有卣素基团 的烃类。
3. 权利要求1或2记载的制备方法，其中所述良溶剂为酯类。
4. 权利要求1~3中任一项记载的制备方法，其中所述不良溶剂的添加 量为相对于化合物(l)的良溶剂溶液为0.01v/v以上且小于lv/v倍量。
5. 权利要求1~4中任一项记载的制备方法，其中步骤(A)在-30 40。C温 度条件下进行。
6. 权利要求5记载的制备方法，其中步骤(A)在-25 30。C温度条件下进行。
7. 权利要求1~6中任一项记载的制备方法，其中在固体开始析出后， 升高溶液温度。
8. 权利要求7记载的制备方法，其中在固体开始析出后，将溶液温度 由固体析出时的温度升高5 40°C。
9. 权利要求1~8中任一项记载的制备方法，其中在固体开始析出后， 进一步追加不良溶剂。
10.下述式(l)表示的化合物的固体，其结晶度为99%以下,所述式(l)表示的化合物为(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-l-(对硝基苄氧羰 基)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]疏基]-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-曱基-7-氧代 -1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-蹄-2-曱酸对硝基苄酯。
11.权利要求IO记载的固体，其是通过权利要求1~9中任一项记载的 方法而得到的。
全文摘要
本发明提供(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-(对硝基苄氧羰基)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯的制备方法，该化合物作为美罗培南的合成中间体是很有用的。按照本发明所述的方法，通过将上述羧酸酯的良溶剂溶液与不良溶剂混合，进行分离，可以在短时间内完成分离，所述不良溶剂的量为混合时该羧酸酯不以油状物析出的量。
文档编号C07D477/00GK101410399SQ20078001118
公开日2009年4月15日 申请日期2007年3月27日 优先权日2006年3月28日
发明者古贺照义, 西野敬太 申请人:株式会社钟化