取代腺嘌呤及其应用的制作方法

专利名称：：取代腺嘌呤及其应用的制作方法取代腺噪呤及其应用发明背景国际微生物学团体一直在不断表达这样一种严重的担心，即抗菌药耐药性的发展可产生目前可用抗菌剂将变得无效的菌抹。通常，细菌性革^氏;日性病原体和革兰氏阴性^原体的活性的抗菌化合物通常被认为具有广谱活性。因为一旦形成便4艮难处理并;f艮难从医院环境中根除的抗性品系的发展，革兰氏阳性病原体例如葡萄球菌素、肠球菌素、链球菌和分枝杆菌显得尤为重要。这些菌抹的例子是曱氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐药性凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素耐药性肺炎链球菌和多药耐药性屎肠球菌。用于治疗这些耐药性革兰氏阳性病原体的最后可求助的首选临床有效的抗生素是万古霉素。万古霉素属于糖肽类并且与包括肾毒性的各种毒性有关。另外，最重要地是，也出现了对抗万古霉素和其它糖肽类的抗菌药耐药性。这种耐药性以稳定速率增加，使得这些抗菌剂在革兰氏阳性病原体的治疗中的有效性越来越低。目前针对各种药物如用于治疗上呼吸道感染的p-内酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类出现了越来越高的耐药性，则由某些革兰氏阴性菌抹(包括流感嗜血杆菌和卡他性莫拉氏菌)所引起。因此，为了克服广泛的多药耐药性生物体的威胁，仍然需要开发新的抗菌药物，特别是那些具有新的作用机理和/或含有新的药效基团的抗菌药物。脱氧核糖核酸(DNA)连接酶催化在双链DNA中的相邻的3'-OH和5'-碌酸酯末端之间的单链断裂(single-strandbreaks)处形成磷酸二酯连接(LehmanI974.5We"ceW6:7卯-"7)。这一活性在DNA复制中起到不可或缺的作用，其中该活性连接冈崎片段(Okazakifragments)。DNA连接酶还在》务复损伤的DNA和在重组中起到作用(Wilkinson2001.Mo/ecw/wA^cra&o/ogy40:1241-1248)。先前的描述在大肠埃希氏杆菌的DNA连接酶基因(ligA)中的条件致死突变的报告支持了这种酶的必要性(Dermody等，1979.Jowma/。/Sac,eno/ogy139:701-704)。这之后是鼠伤寒沙门氏杆菌、枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌的DNA连接酶温度壽丈感性或剔除突变抹的分离和表征(Park夢，1989.Jownm/o/Sa"e"'o/ogy171:2173-2180,Kaczmarek等,2001.Jowma/q/^8a"e"'o/ogy183:3016-3024，PetitandEhrlich.2000.AWe/c化廳rc/z28:4642-4648)。在所有物种中，DNA连接酶均表现出必要性。DNA连接酶家族可纟皮分成两类要求腺苷酸化作用所需的ATP的那些(真核细胞、病毒和噬菌体)，和要求腺苷酸化作用所需的NAD+(烟酰胺腺噤呤二核苦酸)的那些，其包括所有已知的细菌DNA连4姿酶(Wilkinson2001,同上)。真核生物、噬菌体和病毒DNA连接酶同得自原核生物的DNA连接酶相比表现出很少的序列同源性，除了位于所述酶的中央辅助因子结合中心内的保守KXDG基元之夕卜。氨基酸序列比较昭示了NAD+依赖性连接酶与ATP依赖性DNA连接酶在生物物种发展史上没有关联。在细菌的DNA连接酶和更高级生物体的DNA连接酶之间明显缺乏相似性暗示了细菌DNA连接酶是开发新的抗菌药物的良好标靶。在2003年,Br6tz-Oesterhelt等,(Jow憩/q/"A'o/ogz'ca/CTze/m's/r;/278:39435-39442)寸艮告了吡咬并色满酮作为选择性强效类型的细菌DNA连接酶抑制剂的首个例子，其作用方式^皮证实。该公开阐明了LigA作为抗细菌乾标/人原理证据上是有充分才艮据的。因此，需要抑制LigA并因此可用作抗菌剂的化合物。发明概述这些和其它需要由本发明来满足，本发明涉及式I的化合物或其可药用盐，其中:X为氳，卤基，NR8R9,叠氮基，氰基，异氰基，羟基，Cw烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基，-OR7,-C(O)R5,-OC(O)R5,S(O)pR4,-NHC(0)NR8R9,-N(C!.6烷基)C(0)NR8R9,-NHC(O)R7，-NHC02R7,-NHS02(R4),-脒基即-^(:(]^11)]^112;条件是当X是氢时，至少一个选自C-a、C-b、C-c和C-d的碳为季碳；R选自C!-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C3-8碳环基，芳基和杂环基，其任一个可任选地在一个或多个碳原子上一皮R，取代；p在每种情况下独立地为0、l或2;Ra为氢，Cw烷基，C2—6烯基，羟基(d-6烷基)和氰基，其任一个可任选地在一个或多个-灰原子上净皮R'取代；R1,R1',R2,R2'，R3和R3'各自独立地选自氲，羟基，氰基，叠氮基，6烷基，C3國8碳环基，卣基，-C(O)R5，國OC(O)R5，S(0)pR4,C2-6烯基，02-6炔基，杂环基，-OR7,NR8r9,其中R1,R1',R2,R2',R3和RS'可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R'取代；或者，W和R"，RZ和R",或RS和113'与它们所连接的碳一起形成C=0或ON-O-R6，或任选一皮取4戈的含0、l或2个选自0、S、NH或N(Cw烷基)的杂原子的3、4、5、6或7元环；或者，R^和R2,尺2和！13与它们所连接的碳一起形成任选被取代的含0、1或2个选自0、S、NH或N(d—6烷基)的杂原子的3、4、5或6元环；r4在每种情况下独立地为-NR8119,Cw烷基，C2-6烯基，d-6烷氧基，C3—8环烷基，杂环基和芳基，其中R"可任选地在一个或多个碳原子上,皮一个或多个R'取代；115在每种情况下独立地为氲，-NR8R9,-OR7,Cw烷基，C2-6烯基，C3—8环烷基，C3—8环烯基，杂环基和芳基，其中每个RS可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R'取代；116在每种情况下独立地为氬，Cw烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基和芳基，其中每个rs可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R'取代；R7在每种情况下独立地为氢，d—6烷基，C2—6烯基，C^环烷基，C3—8环烯基，芳基，S(0)pl^和杂环基，其中f可任选地在一个或多个碳上被一个或多个R，取代；R8和R9各自独立地选自氢，Cw烷基，C2—6烯基，C2-6炔基，-OR7，。3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基和芳基，其中每个RS或R"可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R'取代；R'在每种情况下独立地为卣基，羟基，硝基，-NR8R9,叠氮基，氰基，异氰基，d-6烷基，C2-6烯基，C2—6炔基，芳基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基，氧代(keto)(O)，-OR7,-C(O)R5，画OC(0)R5,S(0)pR4;=N-0-R6，-NHC(0)NR8R9,-N(d.6烷基)C(0)NR8R9,-NHC(O)R7，-NHC02R7,-NHS02(R4),-脒基即~^!1(:(]^1^112,其中每个R'可任选地在一个或多个碳上被一个或多个R"取代；R"在每种情况下独立地为卤基，叠氮基，氰基，Cw烷基，。2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，环烯基，杂环基，羟基，-OR7,-C(O)R5，-OC(O)R5，S(O)pR4，-NR8R9,-脒基即-NHC(NH)NH2;条件是化合物不是8-氨基-2-曱氧基腺苷。在另一实施方案中，本发明涉及式II的化合物或其可药用盐，其中X为氢，卣基，NR8R9,叠氮基，氰基，异氰基，羟基，Cw烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基，-OR7,-C(O)R5，-OC(O)R5,S(O)pR4,-NHC(0)NR8R9，-N(d-6烷基)C(0)NR8R9,-NHC(O)R7，-NHC02R7,-NHS02(R4),-脒基即^11(3(1^1)^2;条件是当X是氲时，至少一个选自C-a,C-b,C-c和C-d的碳为季碳；R选自d—8烷基，C2—8烯基，C2-8炔基，C3-8碳环基，芳基和杂环基，其任一个可任选地在一个或多个碳原子上被R'取代；p在每种情况下独立地为0、l或2;Ra为氢，d-6烷基，C2—6烯基，羟基(d—6烷基)和氰基，其任一个可任选地在一个或多个碳原子上被R，取代；R1,R1',R2，R2',R3和R3'各自独立地选自氢，鞋基，氰基，叠氮基，C"烷基，C3—8碳环基，卤基，-C(O)R5，-OC(O)R5，S(O)pR4，C2-6烯基，C2-6炔基，杂环基，-OR7,NR8r9,其中R1,R1',R2,R2'，R3和y可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R，取代；或者，R^和R、112和112',或113和R'与它们所连接的碳一起形成C=〇或C二N-0-R6,或任选一皮取代的含0、l或2个选自O、S、NH或N(d-6烷基)的杂原子的3、4、5、6或7元环；或者，W和r2，rs和r与它们所连接的碳一起形成任选被取代的含0、1或2个选自0、S、NH或N(d—6烷基)的杂原子的3、4、5或6元环；R4在每种情况下独立地为-NR8119,d—6烷基，C2-6烯基，Cw烷氧基，C3—8环烷基，杂环基和芳基，其中R4可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R'取代；R5在每种情况下独立地为氪，-NR8R9,-OR7,Cw烷基，(32-6烯基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基和芳基，其中每个R"可任选地在一个或多个碳原子上蜂皮一个或多个R，取代；RS在每种情况下独立地为氢，d—6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基和芳基，其中每个W可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R'取代；R7在每种情况下独立地为氢，d—6烷基，C2—6烯基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，芳基，S(0)pR"和杂环基，其中W可任选地在一个或多个碳上被一个或多个R'取代；r8和R9各自独立地选自氢，C!-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-OR7,C3.8环烷基，C3—8环烯基，杂环基和芳基，其中每个rs或r^可任选地在一个或多个碳原子上^f皮一个或多个R，取代；R'在每种情况下独立地为卣基，羟基，硝基，-NR8R9,叠氮基，氰基，异氰基，d-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，Cs-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基，氧代(=〇)，-OR7,-C(O)R5，-OC(O)R5，S(0)pR4;=N-0-R6,-NHC(0)NR8R9,-NCd-6烷基)C(0)NR8R9,-NHC(O)R7，-NHC02R7，-NHS02(R4)，-脒基即-忖110^11^:2，其中每个R'可任选地在一个或多个碳上被一个或多个R"取代；R"在每种情况下独立地为卤基，叠氮基，氰基，Cw烷基，C^烯基，C2—6炔基，芳基，环烷基，环烯基，杂环基，羟基，-OR7，-C(O)R5，-OC(O)R5，S(O)pR4，-NR8R9,-脒基即^!1(3(]^11):^2;条件是化合物不是8-氨基-2-曱氧基腺苷.本发明进一步如下提供式I或式II的化合物，其为游离形式或盐形式，例如为可药用盐形式，1.1式I或式II的化合物，其中R选自d—8烷基，C2-s烯基，Cw炔基，C3—8碳环基，芳基和杂环基，其中R任选地被一个或多个R'取代。1.2式I、式II或1.1的化合物，其中R为C3-8碳环基。1.3式I或式II的化合物，其中R为环戊基。1.4式I、式II或在1.1-1.3中任一项的化合物，其中Ra选自氲，Cw烷基，C2-6烯基，羟基(d—6烷基)和氰基，其中Ra任选地一皮一个或多个R，取代。1.5式I、式II或在1.1-1.4中任一项的化合物，其中Ra为羟基甲基。1.6式I、式II或在1.1-1.4中任一项的化合物，其中Ra为氬。1.7式I、式II或在1.1-1.6中任一项的化合物，其中X选自氲，闺基，NR8R9,叠氮基，氰基，异氰基，羟基，d-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，C3-8环烷基，(33-8环烯基，杂环基，-OR7,-C(O)R5，-OC(O)R5，S(O)pR4，-NHC(0)NR8R9，-N(d-6烷基)C(0)NR8R9,-NHC(O)R7，-NHC02R7,-NHS02(R4),-脒基即_:^1^(冊)1^12;条件是当X是氢时，至少一个选自C-a,C-b，C-c和C-d的石友为季碳。1.8式I、式II或在1.1-1.7中任一项的化合物，其中X选自氲，卤基和NR8R9;条件是当X是氲时，至少一个选自C-a,C-b,C-c和C-d的碳为季碳。1.9式I、式II或在1.1-1.8中任一项的化合物，其中X为溴基，氨基，烷基氨基(例如曱基氨基)，任选被取代的苯基曱基氨基(例如苯基曱基氨基或4-曱氧基苯基甲基氨基)。1.10式I、式II或在1.1-1.9中任一项的化合物，其中X为氲。1.11式I、式II或在1.1-1.10中任一项的化合物，其中F^和Rr独立地选自氬，羟基，氰基，叠氮基，d—6烷基，C3—8碳环基，卣基，-C(O)R5，-OC(O)R5，S(0)pR4,C2—6烯基，C2-6炔基，杂环基，-OR7和NR8r9,其中R^和R1，任选地一皮一个或多个R，取代。1.12式I、式II或在1.1-1.11中任一项的化合物，其中R^和R1，独立地选自氢，羟基，羟基烷基或烯基。1.13式I、式II或在1.1-1.12中任一项的化合物，其中R^或R15之一独立地选自氲，羟基，羟基曱基或乙烯基。1.14式I、式II或在1.1-1.13中任一项的化合物，其中P^或R1，之一为羟基。1.15式I、式II或在1.1-1.14中任一项的化合物，其中R/或R1，之一为羟基并且另一个为氢。1.16式I、式II或在1.1-1.14中任一项的化合物，其中Ri或y之一为羟基并且所述羟基与Ra呈顺式。1.17式I、式II或在1.1-1.14中任一项的化合物，其中R^为羟基(其中所述羟基与Ra呈顺式)并且W为氢(其中所述氲基与Ra呈反式)。1.18式I、式II或在1.1-1.14中任一项的化合物，其中W为羟基(其中所述羟基与Ra呈反式)并且W为羟基曱基(其中所述羟基曱基与Ra呈顺式)。1.19式I、式II或在1.1-1.14中任一项的化合物，其中R^为羟基(其中所述羟基与Ra呈反式)并且W为乙烯基(其中所述乙烯基与Ra呈顺式)。1.20式I、式II或在1.1-1.19中任一项的化合物，其中112和112'独立地选自氢，羟基，氰基，氰基烷基(例如乙腈)，叠氮基，Cw烷基，C3—8碳环基，卣基，-C(O)R5，-OC(O)R5，S(0)pR4,C2-6烯基，C2-6炔基，杂环基，-OR7和NR8r9,其中P^和R"任选地一皮一个或多个R，取代。1.21式I、式II或在1.1-1.20中任一项的化合物，其中R2和R2'独立地选自氢，羟基，羟基曱基，三氟曱基，乙基和乙烯基。1.22式i、式ii或在1.1-1.21中任一项的化合物，其中r2或r2'之一为羟基。1.23式I、式II或在1.1-1.21中任一项的化合物，其中尺2或112'之一为羟基并且另一个为氢。1.24式I、式II或在1.1-1.22中任一项的化合物，其中R^或R1，和112或R"为顺式或反式二醇。1.25式I、式II或在1.1-1.22中任一项的化合物，其中R^或R1，和R"或W为顺式二醇并且所述顺式二醇与Ra呈顺式。1.26式I、式II或在1.1-1.25中任一项的化合物，其中Ri与在R"或R"中的一个为顺式二醇(其中所述顺式二醇与Ra呈顺式)并且W为氢或三氟曱基(其中所述氢或三氟曱基与Ra呈反式)。1.27式I、式II或在1.1-1.25中任一项的化合物，其中W为羟基(其中所述羟基与Ra呈反式)并且R"为乙基、乙烯基或羟基甲基(其中所述乙基、乙烯基或羟基曱基与Ra呈顺式)。1.28式I、式II或在1.1-1.27中任一项的化合物，其中R3和R3'独立地选自氢，羟基，氰基，氰基烷基(例如乙腈)，叠氮基，Cw烷基，C3-8碳环基，卣基，-C(O)R5，-OC(O)R5，S(O)pR4，C2—6烯基，C2-6炔基，杂环基，-OR7和NR8r9,其中113和113'任选地一皮一个或多个R'取代。1.29式I、式II或在1.1-1.28中任一项的化合物，其中113和113'独立地选自氲，d—6烷基，羟基Cw烷基(例如鞋基甲基)，烷氧基(例如甲氧基)和卤代Cw烷基。1.30式I、式II或在1.1-1.29中任一项的化合物，其中R3和R3'独立地为氢，曱基，羟基甲基，曱氧基，碘曱基或氟曱基。1.31式I、式II或在1.1-1.30中任一项的化合物，其中R3和R3'都是羟基甲基。1.32式I、式II或在1.1-1.30中任一项的化合物，其中113和113'都是氟曱基。1.33式I、式II或在1.1-1.30中任一项的化合物，其中R为缺曱基和R'为曱氧基。1.34式I、式II或在1.1-1.30中任一项的化合物，其中R3或R3'之一为羟基甲基(其中所述羟基甲基与Ra呈反式)。1.35式I、式II或在1.1-1.30中任一项的化合物，其中113或113'之一为甲基并且所述曱基与Ra呈反式。1.36式I、式II或在1.1-1.35中任一项的化合物，其选自以下的任何一种<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其为游离形式或盐形式。在另一个实施方案中，式II的化合物不是(2R,3S,4R,5R)-2-(6-氨基-2-(环戊基氧基)-911-噪呤-9-基)-5-曱基-3-乙烯基四氢呋喃-3,4-二醇。在又一个实施方案中，式I的化合物不是(2R,3S,4R,5R)-2-(6-氨基-2-(环戊基氧基)-9&。票呤-9-基)-5-曱基-3-乙烯基四氢呋喃-3,4-二醇或2-(环戊基氧基)-9-(3,3-二氯四氬呋喃-2-基>9//-嘌呤-6-胺。在另一个实施方案中，作为游离形式或盐形式的式I或式II的化合物不包含作为游离形式或盐形式的由式IA表示的化合物IA其中X和R的定义如式I中的定义。在又一实施方案中，本发明提供了游离形式或盐形式的式I或式II的化合物，其中R为。3-8碳环基；X选自氳，卣基或NRSR9,条件是当X为氲时，至少一个选自C-a,C-b,C-c和C-d的碳为季碳；R1，R1',R2,R2',R3和R3'各自独立地选自氢，羟基，Cw烷基或(:2-6烯基，其中R1,R1',R2,R2'，113和113'可任选地在一个或多个碳原子上,皮一个或多个R，取代；Ra为氢或d—6烷基，其中Ra可任选地在一个或多个碳原子上被R，取代；R8和R9各自独立地选自氢，Cw烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-OR7,。3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基和芳基，其中每个118或119可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R，取代；R'在每种情况下独立地为卣基，羟基，硝基，-NR8R9,叠氮基，氰基，异氰基，d—6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，芳基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基，氧基(=0),-OR7,隱C(O)R5，-OC(O)R5，S(0)pR4;=N-〇-R6,-NHC(O)NRSr9,-N(Cl6烷基)C(0)NR8119,-NHC(O)R7，-NHC〇2R7,-NHS02(R4),-脒基即-^0^11)忖112,其中每个R'可任选地在一个或多个碳上^^皮一个或多个R"取代；和R"在每种情况下独立地为卣基，叠氮基，氰基，d-6烷基，C2—6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，环烯基，杂环基，羟基，-OR7,-C(O)R5，-OC(O)R5，S(O)pR4，-NR8R9,-脒基即-NHC(NH)NH2。在另外的实施方案中，本发明提供了游离形式或盐形式的式i的化合物，其中R为环戊基；X选自氢，卣基或NRSR9,条件是当X为氢时，至少一个选自C-a,C-b,C-c和C-d的碳为季碳；R1,R2,R2',113和113'各自独立地选自氢，羟基，d—6烷基或C2—6烯基，其中R1,R1',R2,R2',113和113'可任选地在一个或多个碳原子上—皮一个或多个R，取代；Ra为氲或d-6烷基，其中Ra可任选地在一个或多个碳原子上被R，取代；R8和R9各自独立地选自氲，d-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-OR7,C3—8环烷基，C3—8环烯基，杂环基和芳基，其中每个RS或R^可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R'取代；R'在每种情况下独立地为卣基，羟基，硝基，-NR8R9,叠氮基，氰基，异氰基，Cw烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，芳基，C3—8环烷基，C3_8环烯基，杂环基，氧代(=0),-OR7,-C(O)R5，-OC(O)R5，S(0)pR4;=N-0-R6,-NHC(0)NR8R9,-N(d.6烷基)C(0)NR8R9，-NHC(O)R7,-NHC02R7，-NHS02(R4),-脒基即-忖1^(^"1)^2,其中每个R'可任选地在一个或多个石友上一皮一个或多个R"取代；和R"在每种情况下独立地为卣基，叠氮基，氰基，d—6烷基，C2—6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，环烯基，杂环基，羟基，-OR7,-C(O)R5，-OC(O)R5，S(0)pR4,國NR8r9,画脒基即画NHC(NH)NH2。在另一实施方案中，本发明提供了例如可用于作为制备式I或式II的化合物的中间体的式A的化合物其为游离形式或盐形式，其中X为卤基，NR8R9,叠氮基，氰基，异氰基，羟基，d—6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，C3—8环烷基，C3-8环烯基，杂环基，-OR7,-C(O)R5，-OC(O)R5,S(O)pR4,-NHC(0)NR8R9,-N(d—6烷基)C(0)NR8R9,画NHC(O)R7，-NHC02R7,-NHS02(R4),-脒基即-NHC(NH)NH2;条件是当X是氪时，至少一个选自C-a,C-b,C-c和C-d的碳为季碳；Y为离去基团，例如卣基或S02烷基(例如S02Me);p在每种情况下独立地为0、l或2;Ra为氢，Cw烷基，C2-6烯基，羟基(d-6烷基)和氰基，其任一个可任选地在一个或多个碳原子上,皮R，取代；R1，R1',R2,R2',R3和R3'各自独立地选自氢，羟基，氰基，叠氮基，Cw烷基，C3-8碳环基，卣基，-C(O)R5，-OC(O)R5，S(0)pR4,C2-6烯基，C2-6炔基，杂环基，-OR7,NR8r9,其中R1,R1',R2,R2',R3和R'可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R，取代；或者，W和R",R2和R2',或113和R3'与它们所连接的碳一起形成C=0或C二N-O-R6，或任选4皮取4戈的含0、l或2个选自0、S、NH或N(Cw烷基)的杂原子的3、4、5、6或7元环；或者，W和R2,112和113与它们所连接的碳一起形成任选被取代的含0、1或2个选自0、S、NH或N(d—6烷基)的杂原子的3、4、5或6元环；R4在每种情况下独立地为-NR8119，d—6烷基，C2—6烯基，d—6烷氧基，C3—8环烷基，杂环基和芳基，其中R4可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R，取代；115在每种情况下独立地为氬，-NR8R9,-OR7,Cw烷基，C2-6烯基，C3—8环烷基，(:3.8环烯基，杂环基和芳基，其中每个rs可任逸地在一个或多个碳原子上被一个或多个R，取代；116在每种情况下独立地为氳，C!-6烷基，(32-6烯基，C:6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基和芳基，其中每个R6可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R，取代；R7在每种情况下独立地为氲，d—6烷基，C2—6烯基，C3-8环烷基，C^环烯基，芳基，S(0)pP^和杂环基，其中R〒可任选地在一个或多个碳上被一个或多个R，取代；r8和R9各自独立地选自氲，C!-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-OR7,C3-8环烷基，C3—8环烯基，杂环基和芳基，其中每个118或119可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R，取代；R'在每种情况下独立地为卣基，羟基，硝基，-NR8R9，叠氮基，氰基，异氰基，C"烷基，(32-6烯基，C2-6炔基，芳基，Cg-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基，氧代(=0),-OR7,-C(O)R5，-OC(O)R5，S(0)pR4;=N-OR6,-NHC(0)NR8R9,-N(d-6烷基)C(0)NR8119,-NHC(O)R7,-NHC〇2R7,-nhso2(r4),-脒基即-:^110^:)^2，其中每个r'可任选地在一个或多个碳上—皮一个或多个R"取代；R"在每种情况下独立地为卤基，叠氮基，氰基，d-6烷基，02-6烯基，C2—6炔基，芳基，环烷基，环烯基，杂环基，羟基，-OR7,-C(O)R5，-OC(O)R5，S(O)pR4，-NR8R9，-脒基即-NHC(NH)NH2。本发明进一步如下提供了作为游离形式或盐形式的式A的化合物2.1式A的化合物，其中R选自d—8烷基，cm烯基，C2-8炔基，c3—8碳环基，芳基和杂环基，其中R任选地被一个或多个R'取、戈。2.2式A或2.1的化合物，其中R为C3-8碳环基。2.3式A或2.1或2.2的化合物，其中R为环戊基。2.4式A或在2.1-2.3中任一项的化合物，其中Ra选自氬，Cw烷基，C2-6烯基，羟基(C"烷基)和氰基，其中Ra任选地一皮一个或多个R，取代。2.5式A或在2.1-2.4中任一项的化合物，其中Ra为羟基甲基。2.6式A或在2.1-2.4中任一项的化合物，其中Ra为氪。2.7式A或在2.1-2.6中任一项的化合物，其中X选自氢，卤基，NR8R9,叠氮基，氰基，异氰基，羟基，d—6烷基,C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基，-OR7,-C(O)R5，-OC(O)R5，S(O)pR4，-NHC(0)NR8R9，-N(d.6烷基)C(0)NR8r9,-NHC(O)R7,-NHC〇2R7,-NHS02(R4),-脒基即-NHC(NH)NH2;条件是当X是氲时，至少一个选自C-a,C-b,C-c和C-d的碳为季碳。2.8式A或在2.1-2.7中任一项的化合物，其中X选自卣基和NRSr、条件是当X是氢时，至少一个选自C-a,C-b,C-c和C-d的碳为季碳。2.9式A或在2.1-2.8中任一项的化合物，其中X为溴基，氨基，烷基氨基C例如甲基氨基)，任选被取代的苯基甲基氨基(例如苯基曱基氨基或4-曱氧基苯基曱基氨基)。2.10式A或在2.1-2.9中任一项的化合物，其中X为溴基。2.11式A或在2.1-2.10中任一项的化合物，其中Y为卣基或S。2烷基。2.12式A或在2.1-2.11中任一项的化合物，其中Y为氯基，溴基，碘基或S02甲基。2.13式A或在2.1-2.12中任一项的化合物，其中Y为氯基。2.14式A或在2.1-2.13中任一项的化合物，其中Ri和R/'独立地选自氲，羟基，氰基，叠氮基，d-6烷基，C3-8碳环基，卣基，-C(O)R5，-OC(O)R5，S(0)pR4,C2—6烯基，C2-6炔基，杂环基，-OR7和NR8119,其中W和R"任选地一皮一个或多个R'取4戈。2.15式A或在2.1-2.14中任一项的化合物，其中R^和y独立地选自氢，羟基，羟基烷基或烯基。2.16式A或在2.1-2.15中任一项的化合物，其中R^或Ri'之一为氢，羟基，羟基甲基或乙烯基。2.17式A或在2.1-2.16中任一项的化合物，其中R^或y之一为羟基。2.18式A或在2.1-2.17中任一项的化合物，其中R^或R"之一为羟基并且所述羟基与Ra呈顺式。2.19式A或在2.1-2.18中任一项的化合物，其中W为羟基(并且所述羟基与Ra呈顺式)并且R^'为氲(其中所述氢基与Ra呈反式)。2.20式A或在2.1-2.17中任一项的化合物，其中Ri为羟基(其中所述羟基与Ra呈反式)并且W为羟基甲基(其中所述羟基甲基与Ra呈顺式)。2.21式A或在2.1-2.17中任一项的化合物，其中W为鞋基(其中所述羟基与Ra呈反式)并且R"为乙烯基(其中所述乙烯基与Ra呈顺式)。2.22式A或在2.1-2.21中任一项的化合物，其中112和112'独立地选自氩，羟基，氰基，氰基烷基(例如乙腈)，叠氮基，C"烷基，。3-8碳环基，面基，-C(O)R5，-OC(O)R5，S(O)pR4，C2-6烯基，C2-6炔基，杂环基，-OR7和NR8r9,其中R2和R"4壬选地:故一个或多个R'取4戈。2.23式A或在2.1-2.22中任一项的化合物，其中R和W独立地选自氢，羟基，羟基曱基，三氟甲基，乙基和乙烯基。2.24式A或在2.1-2.23中任一项的化合物，其中尺2或！12'之一为羟基。2.25式A或在2.1-2.24中任一项的化合物，其中R^或R"之一与另一个112或112'为顺式或反式二醇。2.26式A或在2.1-2.19或2.22-2.25中任一项的化合物，其中W或R"之一与另一个R"或R'为顺式二醇(并且所述顺式二醇与Ra呈顺式)。2.27式A或在2.1-2.19或2.22-2.26中4壬一项的化合物，其中R1与R"或R2为顺式二醇(其中所述顺式二醇与Ra呈顺式)并且y为氲或三氟曱基(其中所述氢或三氟曱基与Ra呈反式)。2.28式A或在2.1-2.2.17或2.20-2.25或2.27中任一项的化合物，其中R1为羟基(其中所述羟基与Ra呈反式)并且R"为乙基、乙烯基或羟基甲基(其中所述乙基、乙烯基或羟基甲基与Ra呈顺式)。2.29式A或在2.1-2.28中任一项的化合物，其中尺3和！13'独立地选自氢，羟基，氰基，氰基烷基(例如乙腈)，叠氮基，C!—6烷基，C3—8碳环基，卣基，-C(O)R5，-OC(O)R5，S(0)pR4,。2-6烯基，C2-6炔基，杂环基，-OR7和NR8r9，其中R3和R3'4壬选地-故一个或多个R'取4戈。2.30式A或在2.1-2.29中任一项的化合物，其中113和113'独立地选自氢，d—6烷基，羟基C!-6烷基(例如羟基甲基)，烷氧基(例如甲氧基)和卣代Cw烷基。2.31式A或在2.1-2.30中任一项的化合物，其中R^和R^独立地为氢，甲基，羟基甲基，甲氧基，碘甲基或氟曱基。2.32式A或在2.1-2.31中任一项的化合物，其中113和113'都是羟基甲基。2.33式A或在2.1-2.31中任一项的化合物，其中R和y都是氟甲基。2.34式A或在2.1-2.31中任一项的化合物，其中W为碘甲基和RS'为曱氧基。2.35式A或在2.1-2.31中任一项的化合物，其中尺3或113'之一为羟基甲基(其中所述羟基曱基与Ra呈反式)。2.36式A或在2.1-2.31中任一项的化合物，其中113或113'之一为羟基甲基并且另一个为氢。2.37式A或在2.1-2.31中任一项的化合物，其中113或113'为曱基并且所述甲基与Ra呈反式。2.38式A或在2.1-2.31中任一项的化合物，其中113或113'之一为甲基并且另一个为氢。因此，在一个实施方案中，式A的化合物为NH2其为游离形式或盐形式。在另一个实施方案中，本发明提供了制备式I或式II的化合物的方法，例如制备式1.1-1.36任一项的化合物的方法，该方法包括使相应的式A的化合物，例如式2.1-2.38任一项的化合物，与式R-OH的化合物反应，其中R的定义如上文中关于在式I或1.1-1.36中任一项的化合物的定义；并回收式I或式II的化合物。本发明还提供了在需要治疗的温血动物诸如人中产生抗细菌作用的方法，该方法包括对所述动物给用有效量的作为游离形式或可药用盐形式的式I、式II或在1.1-1.36中任一项的化合物。本发明还提供了在需要治疗的温血动物诸如人中抑制细菌DNA连接酶的方法，该方法包括对所述动物给用有效量的作为游离形式或可药用盐形式的式I、式II或在1.1-1.36中任一项的化合物。本发明还提供了在需要治疗的温血动物诸如人中治疗细菌感染的方法，该方法包括对所述动物给用有效量的作为游离形式或可药用盐形式的式I、式II或1.1-1.36的化合物。本发明还提供了作为游离形式或可药用盐形式的式I、式II或在1.1-1.36中任一项的化合物，其用作药物。本发明还提供了作为游离形式或可药用盐形式的式I、式II或在1.1-1.36中任一项的化合物在制备用于在温血动物中产生抗细菌作用的药物中的应用。本发明还提供了作为游离形式或可药用盐形式的式I、式II或在1.1-1.36中任一项的化合物在制备用于在温血动物诸如人中抑制细菌DNA连接酶的药物中的应用。本发明还提供了作为游离形式或可药用盐形式的式I、式II或在1.1-1.36中任一项的化合物在制备用于在温血动物诸如人中治疗细菌感染的药物中的应用。本发明还提供了作为游离形式或可药用盐形式的式I、式II或在1.1-1.36中任一项的化合物，用于在温血动物诸如人中产生抗细菌作用。本发明还提供了作为游离形式或可药用盐形式的式I、式II或在1.1-1.36中任一项的化合物，用于在温血动物诸如人中抑制细菌DNA连接酶。本发明还提供了作为游离形式或可药用盐形式的式I、式II或在1.1-1.36中任一项的化合物，用于在温血动物诸如人中治疗细菌感染。本发明还提供了药物制剂，该药物制剂包括作为游离形式或可药用盐形式的式I、式II或在1.1-1.36中任一项的化合物，以及可药用的稀释剂或载体。本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含作为游离形式或可药用盐形式的式I、式II或在1.1-1.36中任一项的化合物，其与可药用的赋形剂或载体结合，用于在温血动物诸如人中产生抗细菌作用。发明详述除非另外地具体指出，否则本文所述的定义意在使得本申请全文使用的术语是清楚的。术语"本文"是指整个本申请。术语"季，，是指与四个非氢原子结合的碳，从而使得在"X"的定义中，措词"条件是当X是氢时，至少一个选自C-a,C-b,C-c和C-d的碳为季碳"要求，当X是H时，至少一个C-a,C-b,C-c和C-d具有四个与其结合的非氲原子。术语'^友环基"是指饱和的、部分饱和的和不饱和的单环、二环或多环^_环。这些可包括稠合的或桥接的二环或多环系统。碳环基在其环结构内可具有3-12个碳原子，即，。3-12碳环基，并且在具体实施方案中，碳环基是在环结构内含3-7个碳原子的单环或含7-10个碳原子的双环。适当的碳环基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环己烯基，环戊二烯基，2,3-二氢化茚基，苯基和萘基。术语"烃"单独使用，或作为后缀或前缀使用，是指任何仅仅包含碳和氢原子并含有最多12个碳原子的结构。在本说明书中，术语"烷基"单独使用，或作为后缀或前缀使用，包括单价的直链和支链烃基，但是提及个别的烷基如丙基仅仅特指直链形式。类似约定适用于其它一般术语。除非另外特别指出，否则术语烷基是指含1-12个碳原子的烃基，在另一个实施方案中，含1-10个碳原子，并且在又一个实施方案中，含l-6个碳原子。术语"烯基"单独使用，或者作为后缀或前缀使用，是指含至少一个碳-碳双键的单价的直链或支链烃基，除非另外特别指出，否则其包含至少2个到至多12个碳原子，在另一个实施方案中，含2-10个碳原子，在又一个实施方案中，含2-6个碳原子。术语"炔基，，单独使用，或者作为后缀或前缀使用，是指含至少一个碳-碳三键的单价的直链或支链烃基，除非另外特别指出，否则其包含至少2个到至多12个碳原子，在另一个实施方案中，含2-10个碳原子，在又一个实施方案中，含2-6个碳原子。在本说明书中，术语"烯基，，和"环烯基，，包括所有的位置异构体和几何异构体。术语"环烷基"单独使用，或作为后缀或前缀使用，是指单价的含环烃基，除非另外特别指出，否则其包含至少3个到最多12个碳原子，在另一个实施方案中，含3个到最多IO个碳原子，并且包括单环以及双环和多环系统。当环烷基环包含超过一个环时，所述环可以是稠合的或非稠合的。稠环一般是指在其之间共享两个原子的至少两个环。螺环一般是指在其之间共享一个原子的至少两个环。适当的例子包括C3-C10环烷基环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环辛基，金刚烷基，降水片基，十氳萘基，八氲-lH-茚基，螺[2.2]戊烷基，和双环[3.1.0]己烷基。术语"环烯基"单独使用，或作为后缀或前缀使用，是指单价的具有至少一个碳-碳双键的含环烃基，并且除非另外特别指出，否则其包含至少3个到最多12个碳原子，在另一个实施方案中，含3个到最多10个碳原子。适当的例子包括环戊烯基和环己烯基。术语"芳基"单独使用，或作为后缀或前缀使用，是指含有一个或多个具芳香特性[例如4n+2个离域电子]的多不饱和碳环并含5到最多14个碳原子的烃基，其中原子团(radical)位于芳香环的碳上。适当的芳基的例子包括苯基、萘基和2,3-二氢化茚基。术语"烷氧基"单独使用，或作为后缀或前缀使用，是指通式-O-R所示基团，其中-R选自任选被取代的烃基。示例性的烷氧基包括曱氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，异丁氧基，环丙基曱氧基，烯丙基氧基和炔丙基氧基。术语"杂环基"单独使用，或作为后缀或前缀使用，是指具有一个或多个独立地选自N、O和S的多价杂原子作为环结构的一部分的含环结构或分子，并且除非另外特别指出，否则其在环内包含至少3个到最多14个原子，或在环内含3-10个原子，或在环内含3-6个原子。杂环基可以是饱和的或不饱和的，含有一个或多个双键，并且杂环基可含有超过一个的环。当杂环基含有超过一个的环时，所述环可为稠合的或非稠合的。稠环一般是指在其之间共享二个原子的至少二个环。杂环基还包括具有芳香特性的那些。适当的杂环的例子包括，但不限于，卩引峻，吡咯烷酮基，二噻溱基，吡咯基，p引咮基，哌啶酮基，。卡唑基，喹。秦基，噻二嗪基，吖咬基，氮杂环庚烷，氮杂环丁烷，氮丙啶，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃，苯并吹喃基，苯并噻吩基，苯并噻吩基，苯并。恶唑，苯并噁唑基，苯并噻吩，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑，苯并异噻唑基，苯并咪唑，苯并咪唑酮基，咔唑基，卩-。卡啉基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，1,2-二氮杂萘基，十氢喹啉基，二氧杂环己基，二氧杂环戊基，呋喃基(furyl),二氬呋喃基，四氢p塞喃基，呋喃基(furanyl),p夫咱基，高派咬基，咪唑，咪唑烷，口米唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，p引哇基，假吲哚基(indolenyl)，二氬吲哚基，中氮茚基，卩引哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲唑基，异二氪吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，酉同，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，。恶二唑基，。恶唑烷基，。恶唑基，环氧乙烷，。恶唑烷基萘嵌间二氮杂苯基，氧杂环丁基，菲啶基，菲咯啉基，吩吡溱基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩氧硫杂环己二烯基，吩。恶嗪基，2,3-二氮杂萘基，哌。秦基，哌啶，哌啶基，喋啶基，哌啶酮基，4-旅咬酮基，嘌呤基，p比喃基，p比咯烷，p比咯淋，p比咯烷，吡咯烷-2-酮基，口比。秦基，吡唑烷基，p比唾畔木基，p比峻基，p达。秦基，吡口定并嗯唑基，吡p定并咪唑基，吡啶并噻唑基，p比。定基，N-氧化物-吡啶基，p比咬基，嘧咬基，吡咯烷基，吡咯啉基，p比卩各基，p比，梵，p奎唑淋基，p查啉基，4H-p奎。秦基，查喔啉基，奎宁环基，。卡啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢吡喃基，四氢噻吩，石危代四氢唾啉基，p塞二"秦基，p塞二唑基，噻蒽基，銮唑基，p塞吩基，p塞吩并p塞唑基，p塞吩并。恶哇基，噻吩并咪唑基，p塞吩基，硫杂环丙烷，三溱基，三唑基和咕吨基。可进一步理解的是杂环基可如以上所述任选地在碳上被取代。最后，如果杂环基含有-NH-部分，则该部分的氮可任选地被选自以下的基团取代C"烷基，C2—6烯基，C2-6炔基，芳基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基，C(O)R5，S(0)pd-6烷基，-C(0)NR8R9,其中各变量的定义如上所述。"卣基"包括氟、氯、溴和碘。本文使用的术语"任选被取代的"是指取代是非必要的，因此被指出的取代基有可能是未被取代的。如果希望取代，则这种取代是指在被指出的取代基上的任何数目的氢被选自被指出的基团所置换，条件是不超过特定取代基上的原子的正常化学价，并且所述取代产生稳定化合物。例如，当取代基是氧代(即=0)时，则原子上的2个氢被置换。在环状取代基如环烷基和芳基的情况下，两个氢可被置换而形成第二个环，从而得到总体上的稠环或螺环系统，该系统可以是部分饱和的或完全饱和的，不饱和的或芳香的。适当的取代基包括烷基酰胺基，例如乙酰胺基，丙酰胺基；烷基；烷基羟基；烯基；烯基氧基；炔基；烷氧基；卣基；卣代烷基；羟基；环烷基；烷基环烷基；酰基；芳基；酰基氧基；氨基；酰胺基；羧基；羧基衍生物如-CONH2，-C02H,-CO烷基，-CO芳基，-CO环烷基，-CO环烯基，-CO杂环基；被取代的-NH2;芳基氧基；硝基；氰基；叠氮基，杂环基；硫醇;亚胺；磺酸；硫酸根；磺酰基；亚硫酰基；硫烷基；氨磺酰基；硫酯；硫醚；酰基卤；酐；肟即=N-OH;肼；氨基曱酸根；或任何其它可行的官能团，条件是得到的化合物是稳定的并表现出细菌DNA连接酶抑制活性。这些任选的取代基它们自己可以任选被再取代，只要得到的化合物是稳定的并表现出细菌DNA连接酶抑制作用。当特定取代基被指明要被"取代"时，则该取代基可以被上面所列的任选取代基中的任一种所取代，条件是得到的化合物是稳定的并表现出细菌DNA连接酶抑制作用。另外，可理解，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时才允许这种取代基和/或变量的组合。最后，当在表示化合物的任何式子中的任何变量出现超过一次时，其定义在每次出现时与其它的每次出现是独立的。当R^和R2,112和113与它们所连接的碳一起形成含3-6个原子的任选,皮取代的环状环时，该环状环可以是^灰环或杂环。适当的任选^L取代的碳环和杂环包括环醚例如环氧化物，氧杂环丁基，二氧杂环己基例如2,2-二曱基-1,3-二氧杂环己基；环烷基环例如环丙基；环丁基；环戊基和环己基；环己酮基环；杂环基环例如氮杂环丁基，。恶唑烷酮基环，氧石危杂环戊烷基环，。恶口秦酮环，吡喃酮环，哌啶酮基，四氳噻吩基环，吡咯烷基环，二氧杂环戊基环，二氧杂环己酮基环，三唑基环，四唑基环，吗啉基环，1，3，2-二氧硫杂环戊烷-2,2-二氧化物基(dioxidyl)环和哌啶基术语"顺式"和"反式"是本领域公知的并泛指双键或环状化合物上的两个取代基的相对取向。当用于本发明的化合物时，它们是指四氲呋喃环上的Ra，R1,R1',R2，R2'，113和113'相对于彼此之间的取向。因此，"顺式"是指在环平面相同侧上的两个取代基(例如两个都位于环平面的上方或下方)，而"反式"是指位于环平面不同侧上的两个取代基(例如一个位于环平面的上方并且另一个位于环平面的下方)。例如，因为R/和Ri'没有被指出具体取向，因此措词"其中R^或R"之一为羟基并且所述羟基与Ra呈顺式"是指这样的化合物，其中b-碳上的羟基与a-碳上的Ra在环平面的相同侧。类似地，"其中R^或Rr之一以及另一个I^或R"为顺式或反式二醇"是指这样的化合物，其中b-碳上的羟基与c-碳上的羟基在环平面的相同侧(即顺式二醇)，或者其中b-碳上的鞋基与c-碳上的羟基在环平面的不同侧(即反式二醇)。因此，顺式二醇或反式二醇可仅示例i兌明如下另外，措辞"其中RS或RV之一为曱基并且甲基与Ra呈反式"是指这样的化合物，其中d-碳上的曱基与a-碳上的Ra在环平面的不同侧，可仅示例i兑明如下其中113或113'是曱基本文使用的"可药用"是指在合理的医学判断范围内，适合接触人和动物的组织而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，并与合理的利益/风险比相称的那些化合物，材料，组合物，和/或剂型。本文的术语"碱"是指有机碱或无机碱诸如氬化物(例如氲化钠或氬化钾)；醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂)；或碱金属或碱土金属(例如钠、镁、《丐、钾、铯或钡)的碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸盐或氢氧化物。有机碱的例子包括中性或阴离子胺碱。上文式I和式II的化合物可以形成稳定的酸盐或石咸盐，并且在这种情况下，给用盐形式的化合物可是适当的，并且可药用盐可通过本领域公知的常规方法制备。适当的可药用盐包括酸加成盐如曱^f黄酸盐，三氟乙酸盐，甲苯^#酸盐，a-甘油磷酸富马酸盐(ot-glycerophosphatefumarate),盐酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，酒石酸盐和氢溴酸盐。还适当的是与磷酸和^琉酸形成的盐。在另外的方面，适当的盐是碱盐诸如碱金属盐例如钠盐，碱土金属盐例如钓或镁盐，有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-曱基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二千基胺、N,N-二千基乙基胺、三(2-羟基乙基)胺、N-曱基-D-葡糖胺和氨基酸如赖氨酸的盐。可能有超过一个的阳离子或阴离子，根据带电官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价的不同而异然而，为了便于在制备期间的盐的分离，可优选在所选择的溶剂中溶解性较小的盐，而不考虑其是否是可药用的。在本发明中，可理解的是式I的化合物或其盐可表现出互变异构现象，并且在本说明书内绘制的式子可仅仅表示可能的互变异构形式之一。可理解的是本发明包括所有的互变异构形式，这些互变异构形式抑互变;构形式:'、,'、口".、。本领域技术人员可理解的是，除了在式i中具体说明的不对称碳原子，并且因此可以光学活性和外消旋形式存在和分离。一些化合物可以表现出多晶型。可理解的是本发明包括任何外消旋的、光学活性的、多晶型或立体异构化形式，或其混合物，其具有可用于抑制细菌DNA连接酶的性质，本领域公知如何制备光学活性形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式，通过从光学活性起始原料合成，通过手性合成，通过酶拆分，通过生物转化，或通过使用手性固定相的色语分离)和如何通过下文所述的标准试^验测定细菌DNA连接酶的抑制功效。当要求本发明化合物的光学活性形式时，其可以如上具体说明的那样获得，或者通过实施上述用于外消旋化合物的过程之一但是使用光学活性起始原料获得(例如通过适当反应步骤的不对称诱导形成的)，或者通过使用标准程序拆分外消旋形式的化合物或中间体获得，或者通过非对映异构体(当生成时)的色谱分离获得。酶技术还可用于制备光学活性的化合物和/或中间体。类似地，当要求本发明化合物的纯的区域异构体时，可通过使用纯的区域异构体作为起始原料实施上述过程之一获得，或者通过使用标准程序拆分区域异构体或中间体的混合物。式存在，如以水合物形式。可理解的是本发明包括所有的这些抑制细菌DNA连接酶的溶剂合物形式。任何保护基的除去和可药用盐的形成处在使用标准技术的普通有机化学领域技术人员的范围内。本发明的组合物可以是适于经口使用的形式(例如片剂、4t剂、硬胶嚢或软胶嚢、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散性粉剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)，用于局部使用的形式(例如霜剂、膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或悬浮剂)，用于经吸入给药的形式(例如细碎的粉剂或液体喷雾剂)，用于经吹入给药的形式(例如细碎的粉剂)，或用于非肠道给药的形式(例如无菌的水性或油性溶液，用于静脉内、皮下、肌内或肌内剂量给药或作为用于直肠剂量给药的栓剂)。本发明的组合物可通过常规方法使用本领域公知的常规的药物赋形剂获得。因此，设计用于经口给用的组合物可包含例如一种或多种着色剂，甜，味剂，调、味剂和/或防腐剂。用于片剂的适当的可药用赋形剂包括例如惰性稀释剂诸如乳糖，碳酸钠，磷酸钓或碳酸钓；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂诸如淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石；防腐剂诸如对羟基苯曱酸乙酯或丙酯；和抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可无包衣或有包衣以调节它们的崩解性和随后的活性成分在胃肠道内的吸收，或用来改善它们的稳定性和/或外观，在任何情况下，都使用本领域公知的常规包衣材料和包衣过程。用于经口给用的组合物可以是硬胶嚢形式(其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸4丐、磷酸钾或白陶土混合)，或是软胶嚢形式(其中活性成分与水或油诸如花生油、液状石蜡或橄榄油混合)。水性悬浮剂通常含有细粉形式或纳米或微米级粒子形式的活性成分与一种或多种助悬剂，如羧曱基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂如卯磷脂或氧化烯与脂肪酸的縮合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七乙烯氧基十六醇、或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯的缩合产物、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基十六醇、或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯的缩合产物、或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯山梨醇酐一油酸酯。水性悬浮剂还可含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯曱酸乙酯或丙酯)；抗氧化剂(抗坏血酸)；着色剂；调味剂；和/或甜味料(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或矿物油(如液状石蜡)中进4亍配制。油性悬浮液还可含有增稠剂诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入例如上述的甜味剂和调。未剂以才是供可口的经口制剂。这些组合物可通过添加诸如抗坏血酸的抗氧化剂进行保存。适于通过添加水制备水性悬浮剂的可分散性粉剂和颗粒剂通常含有活性成分以及分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。适当的分散剂或润湿剂以及助悬剂如上所述举例说明。还可存在另外的赋形剂诸如甜味剂、调味剂和着色剂。本发明的药物组合物还可为水包油乳剂。油相可以是4直物油诸如橄榄油或花生油，或为矿物油诸如液状石蜡，或为任何这些物质的混合物。适当的乳化剂可以是例如天然存在的树胶诸如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂诸如大豆，卯磷脂，得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如单油酸山梨醇酐酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳剂还可含有甜T朱剂、调味剂和防腐剂。糖浆剂和酏剂也可使用甜味剂诸如使用甘油、丙二醇、山梨醇、阿斯巴甜或蔗糖进行配制，并且还可含有緩和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。药物组合物还可为无菌注射用的水性或油性悬浮液的形式，该形式可根据已知过程使用上面已经描述的一种或多种适当的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌注射剂还可是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂的无菌注射液或悬浮液，如1,3-丁二醇中的溶液。用于吸入给药的组合物可以是常规的布置为分配作为含有细分散固体或液滴的气雾剂形式的活性成分的加压气雾剂。可使用常规的气雾剂发射剂如挥发性氟代烃或烃，并且可方便地布置气雾剂装置以分配计量的活性成分。关于制剂的更力。详尽的信息，读者可参见ComprehensiveMedicinalChemistry第5巻25.2章(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard),PergamonPress1990。与一种或多种赋形剂结合以制备单一剂型的活性成分的量必要地根据治疗主体和具体给药途径的不同而异。例如，设计对人经口给用的制剂通常将包含例如0.5毫克到2克的活性剂以及配混适当的和方便的量的赋形剂，其可占总组合物重量的约5%到约98%。剂量单位形式通常含有约1毫克到约500毫克的活性成分。关于给药途径和剂量给药方案的更力口i羊尽的"f言息，读者可参见ComprehensiveMedicinalChemistry第5巻25.3章(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard),PergamonPress1990。除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物还可包含一种或多种已知的药物或者可与一种或多种已知的药物共同给用(同时地、顺序地或分开地)，所述一种或多种已知的药物选自其它的临床上有用的抗菌药(例如大环内酯类，喹诺酮类，P-内酰胺类或氨基糖苷类)和/或其它的抗感染药(例如抗真菌的三唑或两性霉素)。这些可包括卡巴培南类例如美罗培南或亚胺培南以加宽疗效。本发明的化合物还可含有或共同给用增加杀菌/渗透性的蛋白质(BPI)产品或流出泵抑制剂，以改善针对革兰氏阴性细菌的活'性和细菌对抗微生物剂的耐药性。如上所述，特定疾病状况的治疗性或预防性治疗所需的剂量大小将必要地根据治疗主体、给药途径和治疗疾患的严重性的不同而异。优选地，采用在1-50毫克/千克范围内的日剂量。因此，可通过治疗任何特定患者的开业医生来确定最佳剂量。除了式I的化合物及其可药用盐在治疗医学中的应用之外，它们还可在用于在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中评价DNA连接酶抑制剂的作用的体外或体内检验系统的开发和标准化中作为药理学工具，作为对新型治疗剂的探索的一部分。在任何上述的本发明的药物组合物、方法、应用、药物和生产特4正酶效价试-验方法使用先前所述(Chen等，2002.j憩/,c"/说oc/z纖勿309:232-240;Benson等，2004.爿wa"c"/祝oc/^脂对o/324:298-300)的焚光共振能量转移(FRET)检测法检测化合物的DNA连接酶的抑制。在384孔的聚苯乙烯平底黑板中在30pl的反应中进行试验，所述反应包含3pl的溶解在二曱基亚砜的化合物，20|ul的1.5X酶工作液(25%甘油，45mM氯化钾，45mM硫酸铵，15mM二石克苏糖醇，1.5mM乙二胺四乙酸(EDTA),0.003%Brij35,75mMMOPSpH7.5,150nM牛血清清蛋白，1.5|uMNAD+，60nMDNA底物，0.375nM在水中的酶)和7|ul的70mM氯化镁溶液(96mM氯化镁，20%甘油的水溶液)以引发反应。DNA底物类似于在Benson等，(2004.爿"a"c"/^0c/7e而'W7324:298-300)中所述的那些。试-险反应在室温下培育大约20分钟，然后通过添加30(al的摔灭试剂(8M脲，lMTrizma碱，20mM在水中的EDTA)终止。将板在TecanUltra读板器中在两个单独波长下读—反，读数1:激发485，发射535,读数2:激发485,发射595。数据最初表示为595/535下的发射值的比，使用0.2%二曱基亚砜(无化合物)作为0。/。抑制和包含EDTA(50mM)的反应作为100%抑制对照计算百分抑制值。化合物功效基于在十在该试验中，所述化合物针对至少一种同功酶(肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌或肺炎支原体)的IC5o测量值<400^M,或者所述化合物在其在试验培养基中的溶解度极限下抑制连接反时浊度的变化。溶解度极限被定义为是在测量浊度可4企测到的增加之前的最大浓度。本发明化合物的典型细菌DNA连4妾酶抑制如下所示。DNA连接酶抑制活性<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>2-(环戊基氧基)-9-(5-脱氧-2-C-乙烯基-b-D-阿拉伯呋喃糖基)-9i7-嘌呤-6-胺在其在试验培养基中的溶解度极限下仅仅抑制连接反应约17%。而2-(环戊基氧基)-9-(3,3-二氯四氲呋喃-2-基)-9//-噪呤-6-胺在其在试验培养基中的溶解度极限下仅仅抑制连接反应约12%。细菌药寧:试3佥方法使用由NCCLS推荐的微量肉汤(microbroth)稀释法通过药敏试验检测化合物的抗微生物活性。在药壽丈试马全中，将化合物溶于二曱基亚石风中并以10次的两倍稀释进行试验，从而使得在试验中最终的二甲基亚砜浓度是2%(v/v)。试验中使用的生物体在适当的琼脂培养基上生长过夜，然后悬浮在由NCCLS推荐的液体药敏试验介质中。调整每个悬浮液的浊度等于0.5麦氏标准，进一步在相同的液体培养基中制成1:10的稀释物以制备最终的生物体悬浮液，将100微升的该悬浮液加入到微量滴定板的每个孔中，所述孔含有溶于2微升二曱基亚砜中的化合物。在读板之前，根据NCCLS标准方法将板在适当的大气和温度条件下培养一定时间。最低抑菌浓度(MIC)被确定为是能减少生长达80%或更高的最低药物浓度。本发明化合物的典型抗菌活性如下所示。抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>方法如果在市场上买不到，则用于诸如本文所述过程的必要的起始原料可根据选自以下的过程制备标准的有机化学技术，与已知的结构类似的化合物的合成技术类似的技术，或与实施例中所述的一个或多个过程类似的技术。应当注意，用于本文所述的合成方法的许多起始原料在市场上可买到和/或在科学文献被广泛地报导，或者可使用科学文献中报导的方法的变体从市售化合物制备。关于反应条件和试剂的一般指导，读者可进一步参见^UwmceJCVg朋zcC7ze脂'W^y,4thEdition,JerryMarch,由JohnWiley&Sons1992出版。还可理解，在本文提到的一些反应中，可能有必要/希望保护化合物中任何的敏感基团。保护是必要的或希望的情况是本领域技术人员公知的，并且用于这种保护的适当的方法也是公知的。常规的保护基可根据才示准实旦戋<吏用(4葛述参见T.W.Greene,尸ro化c/7vez力CVgam'c5y"Aews,由JohnWileyandSons,1991出片反)。羟基的适当的保护基的例子为例如酰基如烷酰基如乙酰基，芳酰基如苯甲酰基，曱硅烷基如三甲基曱硅烷基，或芳基甲基如千基。上述保护基的脱保护条件将必要地根据所选择的保护基的不同而异。因此，例如可通过^f吏用适当的石咸如石咸金属氢氧化物如氢氧化4里或氲氧化钠进4亍水解，除去酰基如烷酰基或芳酰基。或者，例如通过氟化物或通过酸的水溶液，可除去甲硅烷基如三曱基曱硅烷基；或者，例如通过在催化剂诸如炭载钯存在的条件下氲化，可除去芳基甲基如苄基。氨基的适当的保护基为例如酰基如烷酰基如乙酰基，烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基如千氧羰基，或芳酰基如苯曱酰基。用于上述保护基的脱保护条件必要地根据所选择的保护基的不同而异。因此，例如，例如通过使用适当的碱如碱金属氢氧化物如氬氧化锂或氬氧化钠进行水解，可除去酰基如烷酰基或烷氧基羰基，或芳酰基。或者，通过例如使用适当的酸如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸处理，可除去酰基如叔丁氧基羰基，并且例如通过在催化剂如炭载钯存在下氲化，或者使用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理，可除去芳基曱氧基羰基如千氧羰基。用于伯氨基的适当的可供选择的保护基为例如邻苯二甲酰基，其可使用烷基胺例如二曱基氨基丙基胺或2-羟基乙基胺处理、或使用肼处理可被除去。用于胺的另一个适当的保护基为例如环醚如四氲p夫喃，其可通过^吏用适当的酸如三氟乙酸处理可,皮除去。可在合成期间任何方便的阶段中使用化学领域公知的常规方法除去保护基，或者保护基可在更靠后的反应步骤或后处理中被除去。有机化学领域技术人员能够使用和修改在上述参考文献以及随附的实施例以及本文实施例中所包含和指出的信息来获得必要的起始原料和产物。本发明的另一个方面提供了制备式I的化合物或其可药用盐的方法，该方法(其中R,Ra,R1,R1',R2,R2',113和113'除非另外特别指出，否则其定义如式I中的定义)包括a)使式(l)的噤呤碱(1)或其适当被保护的衍生物；与式(2)的亲电试剂反应离去基团诸如乙酸根，曱氧基，苯甲酰基或氯基；其中L是适当的(2)或使式(3)的噤呤碱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(4)其中A为Cl,NH2或适当被保护的氨基，且W为卣基，与式(2)的亲电试剂反应，然后与式(4)的化合物反应，并且如果A为Cl,则随后与适当的胺如氨反应；并且，之后，如果必要将式I的化合物转化为另一个式I的化合物；除去任何保护基；和任选地形成可药用盐。用于上述反应的具体反应条件如下式(1)的噤呤碱与式(2)的亲电试剂可采用本领域已知的标准偶联条件偶联在一起。这些标准偶联条件包括但不限于糖基化条件，如在Vorbrueggen,H.和Bennua,B.C/ze附.Ber.，1981，1279-1286,和Dudycz,L.V.和Wright,G.E.iW簡油《awdA^c/e加^y,1984,3,33-44中所述的那些。其它偶联方法包括^旦不限于通过例如碱、路易斯酸或钯催化的亲核取代反应，和使用诸如三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯的试剂的取代反应。可供选择的例如从适当^皮取代的嘧啶或咪唑开始合成式I的化合物的方法，可如在Joule,J.A.andMills,K.,//e,eracyc"cC7ze脂'W^y,第四版，由BlackwellPublishing出版，2000中对于类似化合物所述的那样，来利用。式(l)的化合物可通过将市售的、或已知的、或根据本领域已知方法如反应路线1中所示方法制备的取代。票呤化合物进行官能化制得。反应^各线1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(5)(6)(7)用适当的醇置换卣基可在无溶剂条件下或在适当的溶剂如二氧杂环己烷、四氪吹喃、DCM、DMF或N-曱基吡咯烷酮中在20-200。C的温度下进行。根据需要，本领域技术人员可使用碱诸如氢氧化钠，碳酸钾，正丁基锂，叔丁醇钾或氲化钠。如有必要，可装配适当的保护基例如苯曱酰基，以后再用四氬呋喃脱保护。变适i被保护的核糖衍生物的那些方法制得。关于转化;反应条件的一4殳才旨导,；卖者可参见/Ve/"ra"veQzAo/2_y(irateC7zewz.W^y,editedbyS.Hanessian,由MarcelDekker出版，1997。例如，合成化合物(ll)的一个方法如反应路线2所示。化合物(8)或其它适当被保护的核糖衍生物与可置换基团的反应可通过许多氟化试剂诸如四丁基氟化铵、(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)、氟化钾或大孔树脂AmberlystA-26(F40nm)进行，以得到化合物(9)。在脱保护和再保护之后，获得化合物(ll),并且可与式Cl)的化合物偶联。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>反应^各线2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>或者，可采用本领域技术人员已知的方法，使用适当的保护基、反应和脱保护，将式I的具体化合物转化为不同的式I的化合物而制备式I的化合物。如何对核糖的5'-位进行修饰的一个非限制性例子如反应路线3所述，如何对核糖的2'-位和3'-位进行修饰的一个非限制性的例子如反应路线4所述。可釆用适当的化学法来改变核糖的5'-位和2'-位和3'-位，在每种情况下，采用适当的的保护基的组合。可使用本领域技术人员已知的技术进行进一步的操作。反应^各线3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>y=卤素在2-卣代腺苷上进行置换反应中所用的醇可以是市售的。在市场上不能买到的那些可以通过本领域技术人员公知的方法合成。一个非限制性的例子如反应^各线5所示。反应^各线5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>连接x以完成式i化合物的制备可如反应路线6所示进行'式I的化合物可采用如反应路线7-10中所述的过程被制备为其中至少一个碳为季碳。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>式A的化合物可如下制备首先用四氢呋喃乙酸酯衍生物(例如"PivCI扁AP/吡p足2)TFA/CH2CI2(3R,4R,5R)-5-(羟基曱基)-四氢呋喃-2,3，4-三基三乙酸酉旨)和SnCU处理2-氯-9H-。票呤-6-胺。然后，使用卣素(如溴)处理得到的产物(例如(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氨基-2-氯-9H-。票呤-9-基)-5-(羟基曱基)四氢呋喃-3,4-二醇))，而获得例如(2尺,3尺,43,5!1)-2-(6-氨基-8-溴基-2-氯-911-嘌呤-9-基)-5-(羟基曱基)四氬呋喃-3,4-二醇。实施例(i)通过真空旋转蒸发进行蒸发，并且在通过过滤除去残佘固体后进行后处理过程；(ii)温度以。C表示；操作在室温下进行，也就是说，通常在18-26°C的范围内进行，并且除非另有说明，否则不排除空气，或者，除非本领域的技术人员将在惰性气氛下进行操作；(iii)除非另有说明，否则使用柱色谱法(通过急骤过程)来纯化化合物并且在MerckKieselgel二氧化珪(Art.9385)上进4亍；JonesFlashmaster和Biotage是指采用用于固定相的二氧化硅柱的自动化正相色谱仪器；根据厂家的说明书使用该仪器；(iv)通常，反应过程由TLC、HPLC或LC/MS跟踪，并且反应时间仅供说明之用；收率仅供说明之用，并且不一定是可得的最大收率；(v)本发明的终产物的结构通常根据NMR和质谱技术进行确认。除非另有说明，否则质子核磁共振谱通常在DMSO-d6中测定，使用BmkerDRX-300分光光度计，在300MHz的场强下操作。在NMR谱复杂的情况下，仅仅报导了诊断信号。化学位移被报导为相对于作为内标的四曱基硅烷的百万分之几低磁场(S标度)，峰的峰裂数如下表示s，单峰；d,双峰；dd，双二重峰；dt,双三重峰；dm,双多重峰；t,三重峰；m,多重峰；br,宽峰。快速原子轰击(FAB)质谱数据通常使用在电喷射方式下运行的Platform分光光度计(由Micromass供应)获得，如果适当的话，收集阳离子数据或阴离子数据，或者，使用配备Sedex75ELSD的Agilent1100系列LC/MSD，并且如果适当的话，收集阳离子数据或阴离子数据。对于其中同位素分裂产生多个质谱峰(例如当存在氯时)的分子，报道了最低的质量主要离子。在Agilent仪器上使用YMCPackODS-AQ(100x20mmID,S-5)a粒径，12nm孔径)进行反相HPLC;(VI)每个中间体^R纯化到用于随后步骤所需的标准并且足够详细地进行表征以确认指定的结构是正确的；视情况而定，纯度通过HPLC、TLC或NMR测定，相同性通过红外语学(IR)、质谱学或核磁共振i普学测定；(vii)可采用以下缩写TLC是薄层色谱法；HPLC是高压液相色镨法；MPLC是中压液相色镨法；NMR是核磁共振镨法；DMSO是二曱基亚砜；CDC13是氖代氯仿；MeOD是氘代曱醇，即D3COD;MS是质i普学；ESP(或ES)是电喷射；EI是电子碰撞；APCI是大气压力化学电离；THF是四氬呋喃；DCM是二氯曱烷；MeOH是甲醇；DMF是二曱基曱酰胺；EtOAc是乙酸乙酯；LC/MS是液相色镨/质谱法；h是小时；min是分钟；d是天；TFA是三氟乙酸；v/v是体积/体积的比；Boc代表叔丁氧基羰基；Cbz代表苄氧羰基；Bz代表苯曱酰基；atm代表大气压力；rt代表室温；mg代表毫克；g代表克；iuL代表微升；mL代表毫升；L代表升；iliM代表微摩尔；mM代表毫摩尔；M代表摩尔；N代表当量浓度；nm代表纳米；(viii)微波反应器是指Smith微波合成器设备，其采用微波能在短期内加热有机反应；其根据厂家的说明书使用并且得自PersonalChemistryUppsalaAB;和(ix)Kugelrohr蒸馏是指一种设备，其使用空气浴烘箱温度蒸馏液体和热敏化合物；其根据厂家的说明书使用并得自瑞士的Biichi或美国的Aldrich，Milwaukee。实施例1:8-溴基-2-(环戊基氧基)-9-(5-脱氧-p-D-吹喃核糖基V9//-噤呤-6隱胺2-(环戊基氧基)-9-(5-脱氧-p-D-呋喃核糖基)-9/Z-噤呤-6-胺(235mg，0.7mmol)溶于在50。C下的乙酸钠緩冲液(5ml)(pH4,1M)中。溶液被冷却到rt,并加入溴(43mL,0.84mmol)。反应在室温搅拌过夜。通过加入10%亚硫酸氬钠(1ml)破坏过量的溴。使用5N氬氧化钠调节pH到pH7。残余物通过RP-HPLC纯化，提供130mg的白色固体，即为所需产物。MS(ESP):对于C15H20BrN5O4为414.22(MH+)工HNMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm1.26(d,3H);1.57-1.89(一系列的m,8H);3.89-3.91(m,1H);4.06—4.20(m,1H);5.06-5.22(一系列的m,3H);5.42(d,1H);5.67(d,1H);7.37(brs实施例2:A^-千基-2-(环戊基氧基)-9-(5-脱氧-p-D-呋喃核糖基)-9/f-噤呤-6,8-二胺8-溴基-2-(环戊基氧基)-9-(5-脱氧-p-D-呋喃核糖基)-9/Z-嘌呤-6-胺(0.2g,0.48mmol)溶于曱醇(3ml),并加入节基胺(0.52ml,4.8mmol)。反应在100。C的微波反应器中加热3h。真空除去挥发物；向残余物中加入乙醚，并真空浓缩(重复5次)。通过RP-HPLC纯化，得到所需产物，为白色固体(5.5mg)。MS(ESP):对于C22H28N604为441.31(MH+)2HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.23(d,3H);1.55-1.90(—系列m,8H);3.80(m,IH);4.09(m,1H);4.52(d,2H);4.98(d,1H);4.99(m,IH);5.15(m,IH);5.26(d,IH);5.63(m,IH);6.43(brs,2H);7.15(t，1H);7.19-7.37(m,5H).使用与关于A^-苄基-2-(环戊基氧基)-9-(5-脱氧-f3-D-呋喃核糖基)-9//-噤呤-6,8-二胺所述的类似过程，采用适当的市售的胺合成以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>实施例5:2-(环戊基氧基)-9-(5-脱氧-p-D-呋喃核糖基)-9/7-嘌呤-6,8-二胺2-(环戊基氧基)-9-(5-脱氧-D-呋喃核糖基)-A^-(4-曱氧基苄基)-9/7-嘌呤-6,8-二胺(0.07g,0.148mmol)悬浮在乙腈(5ml)中，向混合物中加入硝酸铵铈(IV)(0.16g,0.3mmol)和水(lml)。混合物在室温搅拌达18h。当LC/MS表示反应完成时，真空除去溶剂并通过RP-HPLC纯化，获得灰白色固体(5.6mg,31%)。MS(ESP):对于C15H22N604为351.29(MH+)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.23(d,3H)1.57(mm,5H)1.89O,3H)3.78(m,1H)4.10(bm,1H)4.93(mm,2H)5.14(bs,1H)5.23(bs,1H)5.54(m,1H)6.18(bs,2H)6.37(bs,2H)。实施例6:2-(环戊基氧基)-9-(5-脱氧-3-C-乙烯基-[3-D-呋喃木糖基)-9//-噤呤-6-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>环戊醇(2ml),9-(2-0-三异丙基曱硅烷基-5-脱氧-3-C-乙烯基-(3-D-呋喃木糖基)-2-氯-9//-嘌呤-6-胺(300mg,0.64mmol)和氲氧化钠(256mg,6.4mmol)的悬浮液在80。C的压力管中加热36h。冷却到rt后，过滤除去过量的氪氧化钠，并用二氯曱烷洗涤。反应混合物经真空浓缩，残余物采用RP-HPLC纯化，4吏用10mM乙酸4妄和乙腈作为流动相洗脱15mm,梯度为5-95%。合并相关的级^分并得到50mg的所需产物。MS(ESP):对于CnH23N504为362(MH+)&丽R,画z,DMSO-cyS卯m1.03(d，3H);1.51-1.86(m,8H);4.03(m,2H);5.19-5.27(m,2H);5.34-5.38(dd,1H);5.60(s,1H);5.70(d,1H);5.98(s,1H);6.0(t,1H);7.17(s,2H);8.02(s,1H)。用于该化合物的中间体如下制备9-(2-(9-三异丙基甲硅烷基-5-脱氧-p-D-呋喃核糖基V2-氯-9/7-嘌呤-6-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在室温下向2-氯-9-(5-脱氧-p-D-呋喃核糖基)-9/Z-噤呤-6-胺(5.0g,17.5mmol)(参见JP4046124)在二曱基甲酰胺(70ml)中的溶液中依次地加入咪唑(4.77g,70.2mmol)和三异丙基曱硅烷基氯(14.95ml,70.2mmol)。搅拌过夜后，反应混合物用饱和碳酸氢钠(5ml)猝灭并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(400ml),然后用水洗涤，干燥(^危酸钠)并浓缩至干。使用GilsonRP-HPLC纯化浆状残余物，使用10mM乙酸铵和乙腈作为流动相洗脱40分钟，梯度为50-95%。合并相关的级份，得到3.44g的所需产物。MS(ESP):对于d9H32ClN503Si为443(MH+)丄H丽R(400MHz,DMSO-(%)5ppm0.93-1.04(m,21H);1.37(d,3H);3.93(t,1H);4.06(t,1H);4.96(t,1H);5.13(d,1H);5.86(d,1H);7.840,2H);8.39(s,1H).9-(2-0-三异丙基曱硅烷基-5-脱氧-p-D-赤型-呋喃戊糖基-3-酮糖V2-氯-9//-噤呤-6-胺将氧化铬(IV)(1.9g,19.23mmol)加入到4。C下的吡吱(3.1ml,38.5mmol)在二氯甲烷中的溶液中，混合物在室温搅拌30mm。加入乙酸酐(1.8ml,19.2mmol)后，混合物在室温搅拌30mm。在4。C向混合物中慢慢加入9-(2-0-三异丙基甲硅烷基-5-脱氧-(3-0-呋喃核糖基)-2-氯-9//-噤呤-6-胺(1.7g,3.85mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液，得到的混合物搅拌过夜。混合物在二氯甲烷(300ml)和水(300ml)之间分配，有才几相用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(石危酸钠)，并蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化，用50%在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到所需产物(0.793g)。MS(ESP):对于C19H30ClN5O3Si为441(MH+)丄H丽R(400MHz,DMS0-4)Sppm0.50-0.58(m,9H);0.63-0.72(m,12H);1.12(d,3H);4.23(qt,1H);5.19(d,1H);5.87(d,1H);7.68(s,2H);8.40(s,1H).9-(2-6>-三异丙基曱硅烷基-5-脱氧-3-C-乙烯基-p-D-呋喃木糖基V2-氯-9//-噤呤-6-胺氯化铈(CeCl3.7H2O)(2.03g,5.45mmol)在搅拌下在140。C真空(0.1Torr)加热过夜，并冷却。加入无水四氢呔喃(10ml),并在4。C继续4觉拌2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>h。将得到的混合物冷却到-78。C,加入乙烯基溴化镁(5.45ml,1M的四氢呋喃溶液)。在-78。C搅拌4h后，慢慢加入9-(2-0-三异丙基曱硅烷基-5-脱氧-p-D-赤型-呋喃戊糖基-3-酮糖)-2-氯-9H-噤呤-6-胺(0.4g,0.91mmol)在四氬吹喃(2ml)中的溶液，混合物搅拌达lh。橙色悬浮液用乙酸(0.6ml)处理，并回温到rt。反应混合物在稀的碳酸氢钠水溶液(100ml)和乙酸乙酯(200ml)之间分配，分离各相，7K相用乙酸乙酯(100ml)提取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用50%在己烷中的乙酸乙酯洗脱得到所需产物(0.311g)。MS(ESP):对于C21H34ClN503Si为469(MH+)工HNMR(300MHz,DMSO國d^)5ppm0.87-1.19(m,25H);4.16(dt,1H);4.310,1H);5.18-5.40(m,1H);5.40(s,1H);5.78(s，1H);6.00(dd,1H);7.77(s,2H);8.16(s,1H).实施例7:2-(环戊基氧基V9-(5-脱氧-3-C-乙基-p-D-呋喃木糖基V9/Z-噤呤-6-胺向2-(环戊基氧基)-9-(5-脱氧-3-C-乙烯基-p-D-呋喃木糖基)-9/Z-噤呤-6-胺(30mg,0.083mmol)在乙醇(3ml)中的溶液中加入10%炭载钯(50mg)。反应混合物在氬气下(latm)搅拌3h。在结束时，反应混合物用乙醇稀释，通过硅藻土过滤并蒸发，得到所需产物(30mg)。MS(ESP):对于C17H25N504为464(MH+)丄HNMR(400MHz,DMSO-(%)Sppm0.88(t,3H)二1.10(d,3H);1.27(dt,2H);1.50-1.85(m,8H);3.83(t,1H);4.01(d，1H);5.17(s,1H);5.23(m,1H);5.62(d,1H);5.83(d,1H);7.15(s，2H);8.01(s,1H)。实施例8:2-(环戊基氧基)-9-「5-脱氧-3-C-(羟基甲基)-p-D-呋喃木糖基1-9//-噤呤-6-胺2-(环戊基氧基)-9-[5-脱氧-2-CK三异丙基曱硅烷基)-3-C-乙烯基卞"0-呋喃阿拉伯糖基]-9//-噤呤-6-胺(200mg，0.39mmol)溶于二氯甲烷(4ml),并将溶液冷却到-78。C。然后将反应烧瓶连接到臭氧分解装置上；使臭氧通过溶液达60min。反应混合物用二曱硫醚(2002.1mmol)处理并在室温搅拌2h。在真空除去溶剂后，粗品承载在乙醇(2ml)中，在4。C加入硼氳化钠(30mg,0.8mmol)在水(0.2ml)中的溶液。溶液在室温搅拌达2h,用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(石克酸钠)并浓缩至干。将该中间体浮义载在四氲吹喃中，依次地加入四丁基氟化铵(2001M的四氲呋喃溶液)和乙酸(2iul)。溶液在室温搅拌达6h,然后浓缩至干。残余物使用GilsonRP-HPLC纯化，使用10mM乙酸4妄和乙腈作为流动相洗脱14mm,梯度为10-30%。合并相关的级份，得到5mg的所需产物。MS(ESP):对于C16H23N505为366(MH+)丄HNMR(400MHz,DMSO-(%)Sppm1.13(d,3H);1.15-1.86(m,8H);4.08(dd,1H);4.28(dd,1H);4.52(t,1H);5.27(s,1H);5.31(m,1H);5.70(d,1H);5.83(d,1H);7.14(s,2H);8.05(s,1H)。实施例9:2-(环戊基氧基V9-「5-脱氧-2-C-(羟基甲基)-(3-D-呋喃阿拉伯糖基1-9//-。票呤-6-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>2-(环戊基氧基)-9-[5-脱氧-3-CK三异丙基曱硅烷基)-2-C-乙烯基卞"0-呋喃阿拉伯糖基]-9//-噤呤-6-胺(138mg,0.267mmol)溶于二氯曱烷(3ml),并将溶液冷却到-78。C。然后将反应烧瓶连接到臭氧分解装置；-使臭氧通过溶液达30mm。反应混合物用二曱A乾醚(78pi,0.8mmol)处理并在室温搅拌2h。在真空除去溶剂后，粗产物承载在乙醇(3ml)中，在4。C加入硼氢化钠(15mg,0.4mmol)在水(0.2ml)中的溶液。溶液在室温搅拌达2h,用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩至干。将该中间体承载在四氢呋喃中，并依次地加入四丁基氟化铵(80|ul,1M的四氢吹喃溶液)和乙酸(2^1)。溶液在室温搅拌达6h,浓缩至干。残余物使用GilsonRP-HPLC纯化，使用10mM乙酸铵和乙腈作为流动相洗脱40分钟，梯度为10-95%，合并相关的级份，得到5mg的所需产物。MS(ESP):对于C16H23N505为366(MH+)!HNMR(400MHz,DMSO-4)Sppm1.31(d,3H);1.56-1.90(m,8H);3.47(dd,1H);3.58(dd，1H);3.83(m,1H);3.90(t,1H);4.53(t,1H);5.060,1H);5.27(m,1H);5.44(d,1H);5.99(s,1H);7.11(s,2H);7.88(s,1H).用于该化合物的中间体如下制备2-(环戊基氧基)-9-「5-脱氧-3-6>-(三异丙基甲硅烷基V2-C-乙烯基-p-D-吹喃阿拉伯糖基1-9//-噤呤-6-胺氯化铈(III)(CeCl3'7H20)(1.40g,3.86mmol)在搅拌下在140。C真空(0.1Torr)加热8h并冷却到4°C。加入无水四氲p夫喃(5ml)并在室温继续搅拌过夜。得到的混合物被冷却到-78。C,加入乙烯基溴化镁(3.87ml,1M的四氲呋喃溶液)。在-78。C搅拌4h后，通过注射器在1小时内慢慢加入2-(环戊基氧基)-9-[5-脱氧-3-0-(三异丙基甲硅烷基)卞-0-赤型-呔喃戊糖基-2-酮糖]陽9//國噤呤-6-胺(0.3g,0.61mmol)在四氲吹喃(2ml)中的溶液，并将混合物搅拌另外1h。橙色悬浮液用乙酸(0.5ml)处理，并回温到rt。反应混合物在稀的石友酸氬钠水溶液(50ml)和乙酸乙酯(200ml)之间分配，分离各相，水相用乙酸乙酯(100ml)提取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。残余物通过硅胶色i普法纯化，用50%在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到所需产物(0.176g)。MS(ESP):对于C26H43N504Si为518(MH+)工HNMR(400MHz,DMS0隱4)Sppm1.02-1.13(m,21H);1.47(d,3H;)1.56-1.90(m,8H);4.08(m,2H);5.14(d,1H);5.19(m,1H);5.24(d,1H);5.93(s,1H);6.07(s,1H);6.10(dd,1H);7.18(s,2H);7.99(s,1H).2-(环戊基氧基)-9-f5-脱氧-3-0-(三异丙基甲硅烷基)-(3-D-赤型-呋喃戊糖基-2-酮糖1-9//-。票呤-6-胺使用与用于制备9-(2-a三异丙基甲硅烷基-5-脱氧-p-D-赤型-呋喃戊糖基-3-酮糖)-2-氯-9//-。票呤-6-胺的相似过程，采用氧化铬(IV)氧化2-(环戊基氧基)-9-[5-脱氧-3-(9-(三异丙基甲硅烷基)卞"0-呋喃核糖基]-9//-噤呤-6-胺(在OP-101601中描述)制备该化合物。MS(ESP):对于C24H39N504Si为490(MF^)NMR(400MHz,DMSO-(%)5ppm1.08-1.10(m,21H);1.48(d,3H);1.64-1.89(m,8H);4.09(td,1H);4.76(d，1H);5.20(dq,1H);6.04(s,1H);7.33(s,2H);8.10(s,1H).实施例10:2-(环戊基氧基)-9-[3三氟曱基)-卩-0-呋喃核糖基1-9//-噤呤-6陽胺A42-(环戊基氧基)-9H-噤呤-6-基]-2,2-二甲基丙酰胺(89mg,0.29mmol)，1,2-二-0-乙酰基-3,5-二-(9-苯甲酰基-3-C-(三氟甲基)-D-呋喃核糖(100mg,0.196mmol),三氟曱石黄酸三曱基曱硅烷基酯(l14jil,0.588mmol)和A^a二(三甲基曱硅烷基)乙酰胺(218^U,0.88mmol)在lml无水乙腈中的悬浮液在^b皮反应器中在130。C加热5mm。反应混合物用三乙醇胺(117|Lil,0.88mmol)猝灭并浓缩至干。残余物通过硅胶色i普法纯化，用50%在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到9-[2-(9-乙酰基-3,5-二-0-苯曱酰基-3-C-(三氟曱基)-p-D-呋喃核糖基]-2-(环戊基氧基)-vV-(2,2-二甲基丙酰基)-9//-噤呤-6-胺，其承载在7N氨的甲醇溶液(5ml)中。溶液在微波反应器中在130。C加热3h并浓缩至干。残余物使用GilsonRP-HPLC纯化，使用10mM乙酸铵和乙腈作为流动相洗脱15分钟，梯度为5-95%,合并相关的级份，得到25mg的所需产物。MS(ESP):对于C16H2oN505F3为420(MH+)丄HNMR(400MHz,DMSO-(%)5ppm1.50-1.82(m,8H);3.57-3.68(m,2H);3.96(dd,1H);5.01(t,1H);5.17-5.27(m,2H);5.70(d,1H);6.11(d,1H);6.48(s,1H);7.17(s,2H);8.12(s,1H).用于该化合物的中间体如下制备1，2-二-6>-乙酰基-3,5-二-6>-苯甲酰基-3-C-(三氟甲基)-D-呋喃核糖3，5-二-0-苯曱酰基-l,2-CKl-甲基乙叉基)-3-C-(三氟曱基)-a-D-呋喃核糖(1g,2.14mmol)溶于10%三氟乙酸水溶液(5ml)中并在室温放置3h。蒸发溶剂至干，将残余物与吡啶(2x10ml)进行共蒸发。残余物承载在无水吡啶(10ml)中；向反应混合物中加入乙酸酐(1.5ml)，溶液在室温搅拌过夜，用曱醇(1ml)猝灭并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化，用20%在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到所需产物(0.96g)。3,5-二-0-苯甲酰基-1，2-CK1-甲基乙叉基)-3-C-(三氟甲基)-a-D-呋喃核糖在4。C向1,2-CKl-曱基乙叉基)-3-C-(三氟甲基)-a-D-呋喃核糖(750mg:2.9mmol)和4-二曱基氨基吡啶(5mg)在无水吡啶中的溶液中慢慢加入苯甲酰氯(1.35ml,11.6mmol)。溶液在室温搅拌达2天。反应混合物用甲醇(1ml)摔灭并浓缩至干。残余物通过硅胶色镨法纯化，用15%在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到所需产物(1.08g)。丄HNMR(400MHz,DMS0-4)Sppm1.34(s,3H);1.42(s,3H);4.60-4.68(m，1H);4.78-4.85(m,2H);5.50(d,1H);6.06(d，1H);7.54(dt4H);7.67-7.76(m,2H);8.03(d,4H).1,2-6>-(1-甲基乙叉基V3-C-(三氟甲基Va-D-呋喃核糖众'"oR/1-,OHuMe3-C-三氟甲基-l,2:5,6-二-0-异丙叉基-a-D-呋喃阿洛糖(1.1g,3.35mmol)(根据T^ra/zec/zwr爿^ywwe^y，(1998),9,213-226所述制备)溶于80%乙酸水溶液(20ml)中并在室温放置40h。蒸发溶剂至干，将残余物承载在乙醇(10ml)中。在搅拌下向反应混合物中加入偏高碘酸钠(0.86g,4.01mmol)在水(10ml)中的溶液。形成浓稠的浆料，并继续搅拌40min。过滤出沉淀物并用乙醇洗涤。合并滤液并浓缩至干。向残余物中加入乙醇(70ml),过滤出沉淀物。将残余物溶于乙醇(30ml),加入硼氢化钠(116mg,3.05mmol)，溶液在室温搅拌过4艾。反应混合物经真空浓缩，并在乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至干，得到所需产物(0.76g)。&NMR(400MHz,DMSO-c%)Sppm1.31(s,3H);1.9(s,3H);3.45-3.50(m,1H);3.60-3.69(m,1H);4.04(dd,2.02Hz,1H);4.55(d,1H);4.96(t,1H);5.79(d,1H);6.70(s,1H).#-「2-(环戊基氧基)-9//-嘌呤-6-基1-2,2-二甲基丙酰胺o人,在5。C向2-(环戊基氧基)-9-(四氲呋喃-2-基)-9/Z-。票呤-6-胺(12.27g，42.46mmol)在吡咬(50ml)中的溶液中加入新戊酰氯(8.9ml,67.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(56.0mg,0.42mmol)。在室温搅拌过夜后，反应混合物经真空浓缩。将残余物溶于二氯曱烷(120ml),然后用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩至干。残余物承载在二氯甲烷(120ml),并在5。C慢慢加入三氟乙酸(80ml)。溶液在室温搅拌达3h并浓缩至干。残余物使用急骤色i普法纯化(4:l乙酸乙酯/己烷)。合并相关的级份，得到28.7g的所需产物。MS(ESP):对于d5H^N502为304(MH+)HNMR(400MHz,DMS0誦4)5ppm1.3(s,9H);1.5-1.8(m,7H);1.8-1.9(m,2H);5.4(m,1H);8.5(s,1H);10.6(s,1H).实施例11:2-(环戊基氧基V9-「5-脱氧-5-氟-3-C-(三氟曱基Vp-D-呋喃核糖基1-9//-嘌呤-6-胺在4。C向2-(环戊基氧基)-9-[3-C-(三氟曱基)-p-D-呋喃核糖基]-9/Z-噤呤-6-胺(65mg,0.155mmol)在无水吡咬(2ml)中的溶液中加入曱苯磺酰氯(80mg,0.41mmol)。溶液在4。C搅拌2天，然后用二氯曱烷(50ml)稀释。反应混合物用饱和碳酸氳钠洗涤，水相用用二氯甲烷(50ml)提取。有机相经过合并和真空浓缩。残余物承载在四丁基氟化4妄(1ml,1M的四氲吹喃溶液)，溶液在樣i波反应器中在100。C加热lh并浓缩至干。残余物使用GilsonRP-HPLC纯化，使用10mM乙酸铵和乙腈作为流动相洗脱15分钟，梯度为5-95%。合并相关的级份，得到25mg的产物，其使用GilsonRP-HPLC再次纯化，采用1OmM乙酸铵和乙腈作为流动相洗脱15分钟，梯度为25-30%。合并相关的级份，得到1.7mg的所需产物。MS(ESP):对于dsH"F4N504为422(MH+)&NMR(400固z，MeOD)5ppm1.59-1.88(m,8H);4.31(m,1H);4.61(m,1H);4.77(m,1H);5.30(m,2H);5.93(d,1H);8.05(s,1H)。实施例12:(3&4&57^-5-「6-氨基-2-(环戊基氧基、-9//-嘌呤-9-基1-2,2-二(羟基甲基)四氢呋喃-3，4-二醇将如下获得的{(3汪&6凡6&^)-6-[6-氨基-2-(环戊基氧基)-9//-嘌呤-9-基]-2,2-二曱基四氲呋喃并[3,4-《[1,3]二氧杂环戊烯-4,4-二基}二曱醇和{(3a&6W,6ajR)-6-[6-氨基-2-(环戊基氧基)-9//-噤呤-9-基]四氢呋喃并[3,4-《[1,3]二氧杂环戊烯-4,4-二基}二曱醇的混合物溶于甲酸/水的2:1混合物中，并在室温搅拌15h。蒸发溶剂至干。得到的粗混合物通过RP-HPLC纯化(乙酸铵/乙腈pH8)。合并相关的级份后，蒸发溶剂，再次溶于水/甲醇中并冻干，得到所需产物，为白色固体(8.0mg,纯度>95%)。MS(ESP):对于0161123>1506为382(MH+)^NMR(300MHz,DMSO-(%)Sppm1.70(m,4H)1.85(m，6H)3.56(m,4H)4.17(d,1H)4.79(m,1H)5.29(m，1H)5.75(d,1H)7.23(bs,2H)8.11(s,1H).中间体如下制备((3a&6凡6aiO-6-「6-氨基-2-r环戊基氧基V9/7-嘌呤-9-基l-2,2-二曱基四氲呋喃并『3，4-c/in，31二氧杂环戊烯-4,4-二基l二甲醇，和((3a&6凡6aiQ-6-「6-氨基-2-(环戊基氧基)-9/f-嘌呤-9-基l四氢呋喃并「3,4-^1『1,31二氧杂环戊烯-4,4-二基}二甲醇。将((3a&4&6/,6aW)-6-[6-氨基-2-(环戊基氧基)-9/f-。票呤-9-基]-2，2-二曱基四氲呋喃并[3,4-《[1,3]二氧杂环戊烯-4-基}甲烷二醇水合物(400mg:1.0mmol)溶于rt下的7mL的二氧杂环己烷中。然后加入曱醛(35%的水溶液，0.6mL)，然后加入2mL的lN氲氧化钠。混合物在室温搅拌IOmin,然后通过緩慢加入乙酸中和到pH6-7。蒸发溶剂至干，粗混合物在氯仿和水之间分配。分离有机层，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂至干，并将该粗混合物再次溶于乙醇(10mL)中。冷却0。C后，一次性加入硼氲化钠(40mg,1.0mmol,1.0eq),混合物在相同温度下搅拌达20min。反应通过緩慢加入乙酸到pH6-7猝灭，真空蒸发溶剂。得到的粗混合物通过在ISCO系统上的急骤色语法分离(二氯曱烷/甲醇，梯度为0-20%,在lh内)。MS(ESP):对于(31911271^506为422(MH+)，纯度〉90%。^NMR(300MHz，CDC1二)Sppm1.34(s，1H)1.60(s，3H)1.60(m,4H)1.90(m,6H)3.81(m,4H)5.09(m,1H)5.28(m,1H)5.43(m,1H)5.82(d,1H)6.11(bs,1H)7.64(s,1H)。((3a&6凡6aW)-6-[6-氨基-2-(环戊基氧基)-9//-噤呤-9-基]四氢呋喃并[3,4-0[1，3]二氧杂环戊烯-4,4-二基}二曱醇MS(ESP):对于(:17:23>1506为394(MH+){(3&&4&6凡63^)-6-「6-氨基-2-(环戊基氧基)-9//-嘌呤-9-基1-2，2-二曱基四氲呋喃并「3,4-^1「1,31二氧杂环戊烯-4-基}曱烷二醇在氮气下将2-(环戊基氧基)-9-[2,3-CKl-曱基乙叉基)-p-D-呋喃核糖基]_9//-噤呤-6-胺(l.Og,2.6mmol)溶于100mL的无水二氯甲烷中。将溶液冷却到0。C并滴加到新制备的Dess-Martin高碘烷(periodinane)(1.87g,4.42mmo1,1.7叫)在100mL二氯甲烷和5mL二甲基亚石风中的溶液中。在0。C搅拌10min后，使混合物达到rt并搅拌30min。此时，将反应混合物在饱和碳酸氬钠/饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)和氯仿(150mL)之间分配。在剧烈振摇3分钟后，分离有机层，用硫酸镁干燥。过滤溶液，真空蒸发溶剂，得到浓稠的黄色油状物。加入水，形成白色沉淀。过滤收集该白色沉淀，并空气干燥过夜提供定量收率的所需产物。由于其固有的在溶液中的不稳定性，该产品仅用少量溶于乙酸中进行LC/MS的表征。MS(ESP):对于。181425>^06为408(MH+)实施例13:(3&4凡5^)-5-「6-氨基-2-(环戊基氧基)-9//-噪呤-9-基1-2，2-二(氟曱基)四氢呋喃-3,4-二醇在搅拌下在微波小瓶中将含有4-曱基苯磺酸[(2&3&4W,5i)-5-[6-氨基-2-(环戊基氧基)-9//-噤呤-9-基]-2-(氟甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲酯的混合物溶于2mL的无水四氬呋喃和1.5mL的四丁基氟化铵(1M的四氲呋喃溶液)。混合物在微波反应器中在120。C加热lh。蒸发溶剂至干，粗品在在乙酸乙酯和水之间分配，使用标准方法进行后处理。通过RP-HPLC分离所需的最终产物，使用乙酸铵/乙腈(pH8)梯度洗脱。在合并相关的级份并冻干后，获得产物，为灰白色固体(5.3mg,纯度80%)。MS(ESP):对于016!12^2:^504为386(MH+)工HNMR(300MHz，DMSO-c%)5ppm1.60(1H，4H)1.70(m,4H)1.90(m,2H)3.86(d,1H)4.01(d,1H)4.50(m,2H)4.70(m,1H)4.90(d,1H)5.29(m,1H)5.82(s,1H)7.25(bs,2H)8.0(s,1H)。用于该化合物的中间体如下制备4-曱基苯磺酸「(2&3&4凡5^)-5-「6-氨基-2-(环戊基氧基)-9//-嘌呤-9-基l-2-〖氟甲基V3,4-二羟基四氲呋喃-2-基l曱酯将如下所述制备的氟化中间体的混合物溶于2:1的甲酸/水中，并在室温搅拌4天。通过LC/MS分析混合物，表明存在两种主要产物，对应于起始原料混合物的主要组分的丙酮化合物脱保护形式。蒸发溶剂至干，得到的粗混合物用于最终步骤，无需另外纯化。MS(ESP):对于C23H28FNs07S为538(MH+)氟化中间体的混合物的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>在微波管中，将如下制备的甲苯磺酰化中间体的混合物溶于3mL的无水四氲吹喃和1.4mL的四丁基氟化铵(1M的四氢吹喃溶液，4eq)。使用微波反应器将混合物在120。C加热2h。蒸发溶剂至干，得到褐色油状物。其通过LC/MS分析显示，为至少4个产物(二氟化，单氟-单OH，单曱苯磺酰基-单OH,和单甲苯磺酰基-单氟)的混合物。该粗混合物用于后面步骤，无需另外纯化。对于0261133^[5088为576(MH+),次要对于d9H26FN505为424(MH+),主要对于d9H25F2N504为426(MH+)，极少量对于。2必3^化088为578(MH+),主要MS(ESP)甲苯磺酰化中间体的混合物的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>在氮气下将((3a&6/,6aW)-6-[6-氨基-2-(环戊基氧基)-9//-嘌呤-9-基]-2,2-二曱基四氢呋喃并[3,4-^][1,3]二氧杂环戊烯-4,4-二基)二甲醇(155mg,0.35mmol)溶于10mL的无水吡咬中。得到的溶液冷却到0°C,并一次性加入甲苯磺酰氯(105mg,0.55mmol,1.5eq)。混合物在0。C搅拌2h,然后在水箱(-20。C)中放置15h。然后加入0.5eq的甲苯磺酰氯，并将混合物置于水箱中放置另外15h。然后将反应混合物蒸发至干，并在乙酸乙酯和饱和碳酸氲钠之间分配。在标准的后处理之后，获得灰白色固体。其通过LC/MS分析显示，为至少3个产物(两个是单甲苯石黄酰化产物，一个是双曱苯磺酰化产物)的混合物。该混合物直接用于后面步骤无需另外纯化。MS(ESP):对于C26H33N50sS为576(MH+)，次要MS(ESP):对于C26H33N50sS为576(MH+),主要MS(ESP):对于C33H39N5OK)S2为730(MH+)，主要实施例14:(2&3($>，4尺5^-5-「6-氨基-2-(环戊基氧基)-9//-噤呤-9-基l-2-(碘曱基)-2-甲氧基四氢呋喃-3,4-二醇2-(环戊基氧基)-9-[(3aA,4^6&6a5")-6-(碘甲基)-6-曱氧基-2,2-二甲基四氳呋喃并[3,4-JJ[l,3]二氧杂环戊烯-4-基]-9/7-嘌呤-6-胺在2:1的曱酸/水中的溶液在室温搅拌达2天。反应混合物一皮浓缩至干，并通过RP-HPLC纯化，使用10mM乙酸铵和乙腈作为流动相。MS(ESP):对于C16H22IN505为492(MH+)HNMR(300MHz,DMSO-dJ5ppm0.9(m,1H)1.22(m,2H)1.69(m,3H)1.95(m,2H)3.5(m,2H)4.5(s,1H)4.8(s,1H)5.1(s,1H)5.2(s,1H)5.5(s,1H)5.8(s,1H)7.2(s,2H)8.10,1H).用于该化合物的中间体如下制备2-(环戊基氧基V9-「(3a&4凡6&6ay)-6-(碘曱基)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氪呋喃并「3,4-^1「1,31二氧杂环戊烯-4-基1-9//-嘌呤-6-胺2-(环戊基氧基)-9-[5-脱氧-2,3-CKl-曱基乙叉基)-p-D-赤型-戊-4-烯呋喃糖基]-9//-。票呤-6-胺(300mg,0.8mmol)溶于甲醇。加入乙酸银(801mg，4.8mmol)。在30分钟内滴加碘的甲醇溶液(508mg,在15mL中)。反应搅拌另外30min。反应混合物用10%硫代硫酸钠/碳酸氬钠摔灭，通过硅藻土过滤，并承载在乙酸乙酯中。有机层用碳酸氬钠和盐水提取，用硫酸镁干燥，并浓缩。产物无需进一步纯化或表征即可使用。2-(环戊基氣基V9-「5-脱氧-2,3-(9-n-甲基乙叉基)-卩-D-赤型-戊-4-烯呋喃糖基l-9/f-噤呤-6-胺将2-(环戊基氧基)-9-[5-脱氧-5-碘-2,3-CKl-甲基乙叉基)-D-呋喃核糖基]-9//-噤呤-6-胺承载在无水四氢呋喃中。加入过量的叔丁醇钾，反应混合物在室温搅拌达30mm。加入碳酸氲钠以摔灭反应。加入乙酸乙酉旨，分离各层。有机层用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。2-(环戊基氧基V9-「5-脱氧-5-碘-2,3-(9-n-甲基乙叉基)-D-呋喃核糖基1-9//-噤呤-6-胺2-(环戊基氧基)-9-[2,3-0-(1-甲基乙叉基)~0-呋喃核糖基]-9//-。票呤-6-胺溶于二曱基曱酰胺中并冷却到o°C。加入曱基三苯氧基碘化锛(2.5eq),并在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并用碳酸氲钠和盐水洗涤。反应混合物经过浓缩，4且产物用于后面反应中。实施例15:2-「6-氨基-2-(环戊基氧基)-9H-噤呤-9-基l-6-脱氧-6-氟-p-D-呋喃阿洛酮糖基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>A42-(环戊基氧基)-9/7-噤呤-6-基]苯甲酰胺(32mg,0.99mmol),1,2,3,4-四-(9-苯曱酰基-6-脱氧-6-氟-D-p夫喃阿洛酮糖(770mg,1.28mmol)和W,O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(733pi,2.98mmol)在15ml无水乙腈中的悬浮液升温到60。C。搅拌30分钟后，在室温滴加355|ul(2.98mmol)的四氯化锡并在60。C继续搅拌另外2h。将反应混合物冷却到室温并倾入到冷的饱和碳酸氲钠和二氯曱烷的混合物(l:l,v/v,200ml)中。水相用二氯曱烷(50ml)提取。有机相经过合并，并用饱和碳酸氲钠洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发至干。将该中间体(219mg)在室温下承载在含7N氨的甲醇(5ml)中，并继续搅拌lh。反应混合物经真空浓缩，并将残余物溶于曱醇/THF的l:l混合物(10ml)中，加入1N氲氧化钠溶液(2ml)。在室温搅拌过夜后，反应混合物使用amberlitelR-120+中和，过滤并真空浓缩。残余物使用Gilson反相HPLC纯化，使用10mM乙酸馁和乙腈作为流动相洗脱15分钟，梯度为0-95%。合并相关的级份，得到12.1mg的所需产物。MS(ESPV对于d5H22FN50s为384(MH+)工HNMR(400MHz,DMSO國D6)Sppm1.50-1.87(m,8H)3.77-3.80(s,2H)3.98—4.20(m,2H)4.42-4.70(m,3H)4.93(m,1H)5.18—5.22(m,2H)5.68(d,1H)7.03(s,2H)7.72(s,1H).用于该化合物的中间体如下制备1,2，3,4-四-0-苯曱酰基-6-脱氧-6-氟-D-呋喃阿洛酮糖<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>在压力下将1,2,3,4-二-0-异丙叉基-6-(9-对甲苯磺酰基-(3-D-呋喃阿洛酮糖(3.05g,7.37mmol)和四丁基氟化铵(20ml,1M的THF溶液)的溶液在120。C加热3h。反应混合物用在室温下的乙醚(250ml)稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。残余物承载在乙酸(50ml,70%的水溶液)，在100。C加热4小时。溶液经真空浓缩，将残余物与曱苯(2x10ml)共同蒸发至干。将该残余物用无水吡啶(50ml)处理。在4。C加入苯曱酰氯(8ml)，继续搅拌过周末。在加入曱醇(1ml)后，反应混合物经真空浓缩。将残余物溶于二氯曱烷，然后用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。残余物通过硅胶色镨法纯化，用在己烷中的25%乙酸乙酯洗脱，得到所需产物(2.7g)。MS(ESP):对于C34H27F09为599(MH+)U:3,4-二-(9-异丙叉基-6-(9-乂,^^^魔差-p-D-呋喃阿洛酮糖将1,2,3，4-二-(9-异丙叉基-p-D-p比喃阿洛酮糖(3g,11.5mmol)和硫酸(200iul)在丙酮(75ml)中的溶液在室温搅拌27h。加入氬氧化铵(5ml)后，反应混合物经过过滤，滤液经真空浓缩。将残余物溶于乙醚(200ml),用水(2x30ml)洗涤，干燥(^克酸钠)并浓缩至干。该残余物用对^求凌魔袭(3.3g，17.3mmol)在吡咬(15ml)中在室温下处理24小时。反应混合物用水(1ml)猝灭并浓缩至干。残余物溶于乙醚(150ml),用水(100ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩得到所需产物，为米色固体(3.14g)。&NMR(300MHz,DMSO-D6)5ppm1.20-1.27(m,9H)1.33(s,3H)2.420,3H)3.87-4.01(m，2H)4.05-4.18(m,3H)4.56(d,1H)4.71(d,1H)7.49(d,2H)7.79(d,2H)实施例16:(211，35，411，50-2-(6-氨基-2-(环戊基氧基)-911-噤呤-9-基)-5-曱基-3-乙烯基四氬呋喃-3，4-二醇AZ12495498在压力管内通过在80°C加热环戊醇，氪氧化钠和(211,38,4尺,511)-2-(6-氨基-2-氯-911-噤呤-9-基)-5-甲基-3-乙烯基四氢呋喃-3,4-二醇制备(2R,3S,4R,5R)-2-(6-氨基-2-(环戊基氧基)-9H-嘌呤-9-基)-5-甲基-3-乙烯基四氢呋喃-3,4-二醇。在冷却到室温后，过滤掉过量的氲氧化钠(sodiumhydroxy),并用二氯曱烷洗涤。可通过真空浓缩反应混合物获得产物。用于该化合物的中间体可类似地根据实施例6制备。参考化合物6-氨基-2-(戊基硫)-9-p-D-呋喃核糖基-9/7-嘌呤-8-醇OH6-{[(1^)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-2-(戊基硫)-9-(2,3，5-三-0-苯曱酰基-p-D-呋喃核糖基)-9/Z-噤呤-8-醇(150mg,0.2mmol)溶于氨(5mL,7N的曱醇溶液)，向其中加入氲氧化钠水溶液(3mL,1N)。然后反应在室温搅拌16h,然后真空浓缩。粗产物通过RP-HPLC纯化。收率1mg(1.30/MS(APCI-pos)观察值M+H@386amu,M-H@383.6amu^NMR(CD2OD):5.79(d，1H);4.23(dd,1H);3.95(m,1H)，3.55-3.740q,2H),3.44(dd,1H);3.29(m,2H);3.15(s,2H);2.95-3.1(m,4H);1.61(t,2H);1.30(m,6H)。用于该化合物的中间体如下制备2-(戊基硫)-嘧啶-4,6-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>在室温将嘧啶-4,6-二胺-2-硫醇(10g,70.3mmol)溶于曱醇(140mL)，向其中加入:70mL的1N氢氧化钠。然后加入正戊基溴(8.5mL,1.1叫)和100mL的二甲基甲酰胺。反应然后在室温搅拌18h。LC/MS显示完全转化成所需产物，起始原料耗尽。反应然后经过真空浓缩以提供油状物。粗反应混合物然后用水(200mL)稀释，并用二氯曱烷提取(3x300mL)。有机部分经过合并，用硫酸钠千燥，过滤和真空浓缩。产物无需进一步纯化即可'使用；收率14.8g(69.7mmol)。5-亚硝基-2-(戊基硫)-嘧啶-4,6-二胺将2-(戊基硫)-嘧啶-4,5,6-三胺(14.8g,69.7mmol)溶于冰醋酸(280mL)和水(60mL)中,然后冷却到(TC。单独将亚硝酸钠(9g,1.9eq)制成水溶液形式(60mL)并冷却到0"C。在10分钟内将亚硝酸钠溶液滴加到二氨基嘧啶的溶液中。在加料时形成黑色固体。反应然后在0。C搅拌1.5h,真空过滤分离固体，用冰水洗涤，得到暗紫色固体。该固体在高真空下干燥达2天。收率11.8g(48.9mmol,70.1%)。MS(APCI隱pos)观察值M+H@242.5amu。在室温下将5-亚硝基-2-(戊基硫)-嘧啶-4,6-二胺(1g,4.1mmol)悬浮在乙醇(21mL)中。然后加入水醋酸(1.6mL)和锌粉(1.4g,21.5mmol)。反应然后在70。C加热18h。观察到反应得4艮少，因此然后将温度升高到85°C,并且经LC/MS证实了起始原料在3h内消耗。然后将反应冷却到rt,通过玻璃纤维过滤器过滤，用70mL乙醇洗涤。然后粗反应混合物经过真空浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化，用0-6.25%甲醇:二氯曱烷洗脱。收率296mg(1.3mmol,33%),为浅色油状物。MS(APCI陽pos)观察值M+H@228.1amu6-氨基-2-(戊基硫)-9/f-嘌呤-8-醇在室温将2-(戊基硫)-嘧啶-4,5,6-三胺(147mg,0.65mmol)溶于二氯甲烷(2mL)然后加入三乙基胺(0.5mL),然后加入三光气(220mg，1.1eq)。30mm后，LC/MS显示向所需产物的转化率大于90。/。。3h后，反应用甲醇(lmL)猝灭，将反应真空浓缩。产物无需另外纯化即可使用。2-(戊基硫)-嘧啶-4，5，6-三胺#-[8-羟基-2-(戊基硫)-9//-嘌呤-6-基]-7\^^-二甲基亚氨基曱酰胺将6-氨基-2-(戊基硫)-9//-嘌呤-8-醇部分地溶于二曱基曱酰胺(2mL)。然后加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(0.5mL)。然后反应在室温搅拌18h,然后真空浓缩。LC/MS显示向亚胺的转化率完成30%。然后使粗反应混合物经历二甲基甲酰胺缩二甲醇，使用6mL乙腈以帮助溶解剩余的起始原料。在60。C加热2天后，反应经过浓缩，LC/MS分析显示几乎完全转化为^^皮保护形式的产物。MS(APCI-pos)观察值M+H@309.1amu6-{[(1￡)-(二甲基氨基)亚曱基]氨基}-2-(戊基硫)-9-(2,3,5-三-(9-苯曱酰基-p-D-呋喃核糖基)-9i7-噤呤-8-醇摔A^[8-羟基-2-(戊基硫)-9/Z-嘌呤-6-基]-W,W-二甲基亚氨基甲酰胺(150mg,0.48mmol)溶于在室温下的乙腈(10mL)中，然后加入l-(9-乙酰基-2，3，5-三-0-苯甲酰基-D-呋喃核糖(1g，4.56eq)和AA，tV-二(三甲基曱硅烷基)乙酰胺(1mL,8.9叫)。在60。C搅拌30min后，反应被冷却到rt，然后加入纯的氯化锡(IV)(0.6mL,6.6叫)。然后在氮气下将反应加热到65。C过夜。然后将反应冷却到rt并真空浓縮。粗反应被悬浮在二氯曱烷(50mL)中，用饱和碳酸氢钠(2x200mL)和盐水(2x200mL)洗涤。然后用硫酸镁干燥有机部分，过滤并真空浓缩。粗产物通过RP-HPLC纯化。收率150mg(40%)。MS(APCI誦pos)观察值M+H@753.3amuMe、.MeNMe、一MeN权利要求1.式I的化合物其为游离形式或盐形式，其中X为氢，卤基，NR8R9，叠氮基，氰基，异氰基，羟基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基，-OR7，-C(O)R5，-OC(O)R5，S(O)pR4，-NHC(O)NR8R9，-N(C1-6烷基)C(O)NR8R9，-NHC(O)R7，-NHCO2R7，-NHSO2(R4)，-脒基即-NHC(NH)NH2；条件是当X是氢时，至少一个选自C-a，C-b，C-c和C-d的碳为季碳；R选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C3-8碳环基，芳基和杂环基，其任一个可任选地在一个或多个碳原子上被R’取代；p在每种情况下独立地为0、1或2；Ra为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，羟基(C1-6烷基)和氰基，其任一个可任选地在一个或多个碳原子上被R’取代；R1，R1’，R2，R2’，R3和R3’各自独立地选自氢，羟基，氰基，叠氮基，C1-6烷基，C3-8碳环基，卤基，-C(O)R5，-OC(O)R5，S(O)pR4，C2-6烯基，C2-6炔基，杂环基，-OR7，NR8R9，其中R1，R1’，R2，R2’，R3和R3’可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R’取代；或者，R1和R1’，R2和R2’，或R3和R3’与它们所连接的碳一起形成C＝O或C＝N-O-R6，或任选被取代的含0、1或2个选自O、S、NH或N(C1-6烷基)的杂原子的3、4、5、6或7元环；或者，R1和R2，R2和R3与它们所连接的碳一起形成任选被取代的含0、1或2个选自O、S、NH或N(C1-6烷基)的杂原子的3、4、5或6元环；R4在每种情况下独立地为-NR8R9，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，杂环基和芳基，其中R4可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R’取代；R5在每种情况下独立地为氢，-NR8R9，-OR7，C1-6烷基，C2-6烯基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基和芳基，其中每个R5可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R’取代；R6在每种情况下独立地为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基和芳基，其中每个R6可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R’取代；R7在每种情况下独立地为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，芳基，S(O)pR4和杂环基，其中R7可任选地在一个或多个碳上被一个或多个R’取代；R8和R9各自独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-OR7，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基和芳基，其中每个R8或R9可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R’取代；R’在每种情况下独立地为卤基，羟基，硝基，-NR8R9，叠氮基，氰基，异氰基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基，氧代(＝O)，-OR7，-C(O)R5，-OC(O)R5，S(O)pR4；＝N-O-R6，-NHC(O)NR8R9，-N(C1-6烷基)C(O)NR8R9，-NHC(O)R7，-NHCO2R7，-NHSO2(R4)，-脒基即-NHC(NH)NH2，其中每个R’可任选地在一个或多个碳上被一个或多个R”取代；R”在每种情况下独立地为卤基，叠氮基，氰基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，环烷基，环烯基，杂环基，羟基，-OR7，-C(O)R5，-OC(O)R5，S(O)pR4，-NR8R9，-脒基即-NHC(NH)NH2；条件是化合物不是8-氨基-2-甲氧基腺苷。2.式ll的化合物其为游离形式或盐形式，其中X为氪，卣基，NR8R9,叠氮基，氰基，异氰基，羟基，d—6烷基，(32-6烯基，C2—6炔基，芳基，C3-8环烷基，C3—8环烯基，杂环基，-OR7,-C(O)R5,-OC(O)R5,S(O)pR4,-NHC(0)NR8R9,-N(d—6烷基)C(0)NR8R9,-NHC(O)R7，-NHC02R7,-NHS02(R4),-脒基即-NHC(NH)NH2;条件是当X是氲时，至少一个选自C-a,C-b,C-c和C-d的碳为季碳；R选自d-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C3-8碳环基，芳基和杂环基，其任一个可任选地在一个或多个碳原子上被R，取代；p在每种情况下独立地为0、l或2;Ra为氳，Cw烷基，C2-6烯基，羟基(C"烷基)和氰基，其任一个可任选地在一个或多个碳原子上被R，取代；R1,R1',R2,R2',R3和R3'各自独立地选自氩，鞋基，氰基，叠氮基，Cw烷基，C3—8碳环基，卣基，-C(O)R5，-OC(O)R5，S(O)pR4，C2.6烯基，C2-6炔基，杂环基，-OR7,NR8R9，其中R1,R1',R2,R2',R3和113'可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R'取代；或者，R^和R1,,112和112',或113和113'与它们所连接的碳一起形成C=〇或C二N-0-R6,或任选一皮取代的含0、l或2个选自O、S、NH或N(d-6烷基)的杂原子的3、4、5、6或7元环；或者，W和R2,R和R与它们所连接的碳一起形成任选^C取代的含0、1或2个选自0、S、NH或N(d—6烷基)的杂原子的3、4、5或6元环；R^在每种情况下独立地为-NR8119,d-6烷基，C2-6烯基，Cw烷氧基，C3—8环烷基，杂环基和芳基，其中W可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R，取代；R5在每种情况下独立地为氢，-NR8R9，-OR7,d-6烷基，C2-6烯基，C3-8环烷基，C3—8环烯基，杂环基和芳基，其中每个RS可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R'取代；W在每种情况下独立地为氢，d-6烷基，C2-6烯基，02-6炔基，C3—8环烷基，C3—8环烯基，杂环基和芳基，其中每个W可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R，取代；R7在每种情况下独立地为氬，Cw烷基，C2—6烯基，C3—8环烷基，'C3—8环烯基，芳基，S(0)pl^和杂环基，其中RJ可任选地在一个或多个碳上被一个或多个R，取代；R8和R9各自独立地选自氪，d—6烷基，C^6烯基，C2-6炔基，-OR7,C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基和芳基，其中每个RS或R^可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R，取代；R'在每种情况下独立地为卣基，羟基，硝基，-NR8R9,叠氮基，氰基，异氰基，Cw烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，芳基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基，氧代(=0),-OR7,-C(O)R5，-OC(O)R5，S(0)pR4;=N-〇-R6，-NHC(0)NR8R9，烷基)C(0)NR8R9,-NHC(O)R7，-NHC02R7,-NHS02(R4),-脒基即-]^110>^^:2,其中每个R'可任选地在一个或多个碳上被一个或多个R"取代；R"在每种情况下独立地为囟基，叠氮基，氰基，Cw烷基，C2—6烯基，Cw炔基，芳基，环烷基，环烯基，杂环基，羟基，-OR7,-C(O)R5，-OC(O)R5，S(O)pR4，-NR8R9,-脒基即-:^11(:^11)>^2;条件是化合物不是8-氨基-2-曱氧基腺苷。3.权利要求1或2的化合物，所述化合物选自以下任一种<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>4.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其为游离形式或盐形式。5.权利要求1或2的化合物，所述化合物为:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其为游离形式或盐形式。6.在需要治疗的温血动物中用于以下目的的方法i.产生抗细菌作用，ii.抑制细菌DNA连接酶，或iii.治疗细菌感染所述方法包括对所述动物给用有效量的作为游离形式或可药用盐形式的权利要求1-5中任一项的化合物。7.权利要求1-5中任一项的作为游离形式或可药用盐形式的化合物，其用作药物。8.权利要求1-5中任一项的作为游离形式或可药用盐形式的化合物在制备用在权利要求6的方法中的药物中的应用。9.权利要求1-5中任一项的作为游离形式或可药用盐形式的化合物，其用在权利要求6的方法中。10.权利要求1-5中任一项的作为游离形式或可药用盐形式的化合物，其用在权利要求6的方法中。11.药物制剂，其包括前述权利要求中任一项的作为游离形式或可药用盐形式的化合物，以及可药用的稀释剂或载体。12.药物组合物，其包括与可药用的赋形剂或载体结合的权利要求1-5中任一项的作为游离形式或可药用盐形式的化合物，其用在权利要求6的方法中。13.式A的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其为游离形式或盐形式，其中X为卣基，NR8R9,叠氮基，氰基，异氰基，羟基，C"烷基，C2-6烯基，02-6炔基，芳基，Cg-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基，-OR7,-C(O)R5,-OC(O)R5,S(O)pR4,-NHC(0)NR8R9,-N(Cl6烷基)C(〇)NR8R9,-NHC(O)R7，-NHC02R7,-NHS02(R4),-脒基即-NHC(NH)NH2;条件是当X是氢时，至少一个选自C-a,C-b,C-c和C-d的碳为季碳；Y为离去基团，例如卣基或S02烷基(例如S〇2Me);p在每种情况下独立地为0、l或2;Ra为氢，d—6烷基，C2—6烯基，羟基(d—6烷基)和氰基，其任一个可任选地在一个或多个碳原子上被R，取代；R1,R1',R2，R2',R3和R3'各自独立地选自氲，羟基，氰基，叠氮基，Q-6烷基，C3—8碳环基，卣基，-C(O)R5，-OC(O)R5，S(O)pR4，C2—6烯基，C2-6炔基，杂环基，-OR7,NR8R9,其中R1,R1',R2,R2',R3和y可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R，取代；或者，Ri和R1,,W和R",或113和R'与它们所连接的碳一起形成C=0或C二N-0-R6,或任选被取代的含0、l或2个选自O、S、NH或N(d-6烷基)的杂原子的3、4、5、6或7元环；或者，W和R2,112和113与它们所连接的碳一起形成任选被取代的含0、1或2个选自0、S、NH或N(d—6烷基)的杂原子的3、4、5或6元环；R4在每种情况下独立地为-NR8119,Cw烷基，C2—6烯基，d-6烷氧基，C3-8环烷基，杂环基和芳基，其中W可任选地在一个或多个碳原子上一皮一个或多个R，取代；RS在每种情况下独立地为氢，-NR8R9,-OR7，d—6烷基，C2—6烯基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基和芳基，其中每个RS可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R'取代；RS在每种情况下独立地为氢，Cw烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3—8环烯基，杂环基和芳基，其中每个RS可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R'取代；R在每种情况下独立地为氪，d-6烷基，C2-6烯基，C3-8环烷基，C3—8环烯基，芳基，S(0)pl^和杂环基，其中R"可任选地在一个或多个碳上^f皮一个或多个R，取代；R8和R9各自独立地选自氩，d-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-OR7,C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基和芳基，其中每个RS或R"可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R，取代；R'在每种情况下独立地为卣基，羟基，硝基，-NR8R9,叠氮基，氰基，异氰基，Cw烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，C3-8环烷基，C3-8环烯基，杂环基，氧代(=0),-OR7,-C(O)R5，-OC(O)R5，S(0)pR4;=N-OR6,-NHC(0)NR8R9,-N(d.6烷基)C(0)NR8R9,-NHC(O)R7，-NHC02R7,-NHS02(R4),-脒基即-NHC(NH)NH2，其中每个R'可任选地在一个或多个碳上被一个或多个R"取代；R"在每种情况下独立地为卤基，叠氮基，氰基，d—6烷基，(32-6烯基，C2—6炔基，芳基，环烷基，环烯基，杂环基，羟基，-OR7，-C(O)R5，-OC(O)R5，S(0)pR4,-NR8R9,-脒基即-丽0(]^1)1^12。14.—又利要求13的化合物，为其为游离形式或盐形式。15.权利要求15的方法，其中所述碱为氬氧化钠。全文摘要本发明涉及式(I)或式(II)的化合物，它们的中间体，以及式(I)或式(II)的化合物在治疗细菌感染中的应用。文档编号C07H19/00GK101410407SQ200780010906公开日2009年4月15日申请日期2007年4月2日优先权日2006年4月3日发明者H·休恩,J·哈朗,M·卡维罗-托马斯,S·斯托克斯,倪海洪申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司