专利名称：多尼培南的制备方法及其重要中间体的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种 新的吡咯烷衍生物及制备方法，以及用它制备多尼培南的方法。
技术背景碳青霉烯(carb邻enem)是一类广谱的抗生素，已经上市的该类药 物有亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)等。多尼培南(doripenem)是一个2位侧链是氨基磺酰胺取代的吡咯烷，是由曰本 盐野义制药株式会社开发的碳青霉烯类新广谱抗生素，具有抗菌谱广、 对绝大多数内酰胺酶稳定的特点.主要用于腹腔感染、下呼吸道感 染、妇科感染、泌尿生殖道感染、股关节感染、皮肤和软组织感染、心 内膜炎、重症脑膜炎、败血症等重症感染，往往是其他抗感染药无效情 况下的最后一道防线。多尼培南的合成方法较多，主要路线是用[4R-[4 a ， 5 P ， 6 (R*)]]-4-硝基苄基-3- [ (二苯基膦基)氧基]-6- (1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(也称MAP)和侧链(2S，4S) + 叔丁氧羰基-2- (N-叔丁氧羰基-N-氨基磺酰胺基)甲基-4-巯基吡咯垸 反应生成保护的多尼培南，然后用三氯化铝脱保护制备多尼培南(中国 专利92] 11069)，该路线^!用的侧链中的巯基不太稳定， 一般需制成盐 酸盐或甲磺酸盐等形式，使得后续的反应中需加入大量的有机碱中和， 造成不必要的浪费和环保方面的压力；同时，用三氯化铝脱保护后，铝 离子很难从体系中除尽，产品纯化难度较大。 发明内容本发明的内容是提供一种式U)结构的吡咯烷衍生物的中间体； 本发明还提供了式(I)化合物的制备方法；以及由该化合物为原料制备多尼培南的方法。本发明提供的式(I)化合物的制备方法简单，用 于制备多尼培南时，可以采取"一锅烩"的方法进行，该方法成本低、 操作简便，适合于规模化生产多尼培南。其中R1和R2独立的表示氢或氨基保护基，也可以是式(11)，其中R4、 R5独立的表示氢或氨基保护基；R3表示是氢或氨基保护基。本发明还提供了式(I)化合物的制备方法，该方法主要包括a、 it an)化合物，在-io-8crc范围内，三氯化铁做催化剂通空气或氧气氧化，低级脂肪醇做溶剂，直接析出固体；b、上步生成物和N-叔丁基羟基硫酰胺反应，生成式(I)化合物。 其中的R3表示是氢或P脇或BQC。本发明还提供了一种制备多尼培南的方法，其特征在于它是由式 (I)化合物为原料，制备方法包括a、式(I)化合物和正三丁基磷反应，打开双硫键，在不需要提纯 的条件下，再加入式(V)化合物(也称MAP)反应；COOPNB
b、以上生成物经氢化脱保护制成多尼培南。 下面通过用实施例具体地说明本发明。 实施例1
步骤1、双[(2S，4S) -l-叔丁氧羰基-2-羟甲基-吡咯烷-4基]-二 硫化物的制备
在250ml的三口瓶中，加入(2S，4S) -1-叔丁氧羰基-2-羟甲基-4 巯基吡咯烷粗品(CN92111069实施例4，步骤7的产物)(6. 93g， 30mmo1) 和甲醇(50ml)搅拌溶解，冰盐浴降温到0。C以下，加入三氯化铁甲醇 溶液(0.02g/20ml)， 45。C通入氧气氧化10-15小时。抽滤，析出固体， 过滤千燥，得到产物(4.8g，收率69%)。
步骤2、双["S，4S) -1-叔丁氧羰基-2-(磺酰胺基氨基)甲基-吡咯垸-4基]-二硫化物的制备
在干燥的500ml的三口瓶中，加入上步产物(4.6g, O.Olrpol)和
四氢呋喃(460ml)，再加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD) (3.31g)， N-叔
丁基羟基硫酰胺(3g)，室温慢慢加入三苯基膦(5.2g/四氢呋喃46ml)
溶液，反应5小时，过滤掉固体，浓縮，用硅胶柱层析，得到产物(5. lg，
收率82. 5%)。
歩骤3、保护的多尼培南的制备
在干燥的200ml的三口瓶中加入上步产物(2.4g， 3. 88mmo1)和四 氢呋喃(20ml)，搅拌溶解，冰盐浴冷却，滴加50%的正三丁基磷/乙酸 乙酯溶液(3. 14g， 7. 77腿o1)，搅拌反应5h;再加入MAP (4. 2g， 7画1)的乙腈(30ml)溶液，同时加入二异丙基乙胺(1.8ml),搅拌反应过夜。 加入2M的盐酸(12.5ml)，加入乙酸乙酯，室温搅拌2小时后，分
出有机相，水洗，干燥，浓縮。得到产物(2.8g，收率60%)。 步骤4、多尼培南的制备
在干燥的2000ml的压力釜中，加入上步保护的多尼培南(L5g， 2.22mol)，加入甲醇(40ml)，搅拌溶解，用氩气置换空气，加5%钯炭 (1.5g)，密闭反应釜，氢气置换氩气，室温下，加压0.2MPa，反应3h。
过滤回收钯炭，35"C以下，减压回收溶剂，.加入异丙醇析出固体， 甲醇/异丙醇重结晶，干燥，得到目标产物(0.52g，收率61%)。
权利要求
1. 具有式(I)结构的吡咯烷衍生物中间体其中R1和R2独立的表示氢或氨基保护基，也可以是式(II)，其中R4、R5独立的表示氢或氨基保护基；R3表示是氢或氨基保护基。
2.根据权利要求l，所示的式(I)化合物中，Rl表示氢或PNZ或 B0C， R2表示氢或是式(11)，<formula>formula see original document page 2</formula>其中R4表示氢或PNZ或B0C， R5表示氢或PNZ或B0C; R3表示是氢或PNZ或BOC;其中PNZ表示对硝基节氧羰基，BOC表示叔丁氧羰基。
3.根据权利要求l，所示的式(I)化合物中，Rl表示氢，R2表;是式—(I工)，<formula>formula see original document page 2</formula>其中R4和R5均表示是氢； R3表示是氢或PNZ或B0C;其中PNZ表示对硝基苄氧羰基，BOC表示叔丁氧羰基。
4、制备权利要求l所示的式(I)化合物的方法，主要包括:a、式(III)化合物，在-10-80。C范围内，三氯化铁做催化剂通空气 或氧气氧化，低级脂肪醇做溶剂反应，直接析出固体；b、上歩生成物和N-叔丁基羟基硫酰胺反应，生成式(I)化合物。
5、 根据权利要求4， a步反应的温度优选40-5\0°C。
6、 一种制备多尼培南的方法，其特征在于它以式(I)化合物为原料，制备方法包括a、式(I)化合物和正三丁基磷反应，打开双硫键，在不需要提纯的 条件下，再加入式(V)化合物反应；b、以上生成物经氢化脱保护制成多尼培南。
7. 根据权利要求6，其特征在于a步中，式(I)化合物溶于有机 溶剂中，在0。C以下，加入正三丁基磷的乙酸乙酯溶液，搅拌反应1-5 小时后，再加入式(V)化合物反应，经纯化得到固体生成物。
8. 根据权利要求6，其特征在于b步中，a步反应的生成物经氢 化还原，生成多尼培南。
全文摘要
本发明涉及一种式(I)结构的吡咯烷衍生物的中间体；本发明还提供了式(I)化合物的制备方法；以及由该化合物为原料制备多尼培南的方法。本发明提供的式(I)化合物的制备方法简单，用于制备多尼培南时，可以采取“一锅烩”的方法进行，该方法成本低、操作简便，适合于规模化生产多尼培南。
文档编号C07D477/00GK101531623SQ20081008494
公开日2009年9月16日 申请日期2008年3月10日 优先权日2008年3月10日
发明者张玉良, 晶 李 申请人:北京上地新世纪生物医药研究所有限公司