专利名称：碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化合物合成领域，具体的涉及碳青霉烯类青霉素厄他培南 的中间体及其制备方法和应用。
背景技术：
厄他培南(ertapenem， MK-0826, L-749, 345，商品名Invanz)为美国默克制 药公司开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、对肾脱氢肽酶稳定、 药动学参数优良、临床治疗效果好、耐受性好、不良反应少和半衰期长可一天 给药一次等特点，临床上用于治疗成人中度至重度敏感菌引起的感染，对社区 获得性混合感染可获满意疗效。本品2001年11月首次在美国上市，而后相继在 英国、爱尔兰、以色列和菲律宾上市。
US5478820报道了一种厄他培南的合成方法。该方法合成路线长，收率低， 部分试剂价格较高，多步反应需柱层析分离，不适于工业化生产。
目前，应用于工业化生产的厄他培南的合成方法中，侧链合成部分采用"一 锅法"。相关专利为US5872250和US6180783。该方法的反应需保持在低温-20 'C下进行，工业生产条件较苛刻，对设备要求高；并且所用部分试剂价格较高， 如二乙丙基乙基胺和二苯基磷酰氯。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中厄他培南的合成方法不
易应用于工业化生产，而工业化的方法需保持在低温-20'C下进行，条件较苛刻， 设备要求较高，成本较高的问题，而提供一种新的中间体化合物及其制备方法 和应用。由该中间体化合物制备厄他培南，反应条件纟显和，可在室温下进行， 成本更低，且易应用于工业化生产。
本发明的中间体化合物如式II所示
.PMB
o
式n
其中，PMB为
本发明还涉及该中间体化合物的一种制备方法，其包括如下步骤在非质 子性有机溶剂中，有机碱试剂催化下，将如式I所示的化合物与4-甲氧基氯化 苄反应，即可。
式I
其中，所述的如式I所示的化合物与4-甲氧基氯化苄的摩尔比较佳的为1: 1.5~h 3，更佳的为l: 1.5~1: 2，最佳的为1.8-1.9;所述的非质子性有机溶剂 较佳的为非质子性溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚或异丙 醚，更佳的为二氯甲苯；非质子性有机溶剂的用量可为溶解量的两倍；所述的
有机碱试剂较佳的为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，更佳的为三乙胺；有机 碱试剂的用量较佳的为如式I所示的化合物摩尔量的1.5-2倍；所述的反应的温 度较佳的为40 60。C，更佳的为40-45。C，最佳的为45。C;所述的反应的时间较 佳的为1 10小时，更佳的为3 7小时，最佳的为4 5小时。反应结束后，可用 CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层，经干燥，过滤，浓縮制得固体产物，可进一 步经重结晶提纯产物。
本发明还涉及本发明的中间体在制备碳青霉烯类青霉素厄他培南中的应 用。本发明的中间体可由下述路线合成制得厄他培南侧链
H<formula>formula see original document page 6</formula>式II 式III<formula>formula see original document page 7</formula>
Ac为乙酰基；Et为乙基；iBu为异丁基c 可进一步由以下路线合成厄他培南<formula>formula see original document page 7</formula>;Ms为甲磺酰基;
<formula>formula see original document page 7</formula>
本发明所用试剂及原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于本发明的中间体可制得厄他培南侧链，进而 制得厄他培南。该路线中各步反应条件温和，可在室温下进行，成本较低，易 应用于工业化生产。本发明的中间体的制备方法操作简便，实验条件简单，无
需昂贵试剂，产率高，可达90%以上，纯度较高。
具体实施例方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所
述的实施例范围之中。
实施例i 3-硝基苯甲酸4-甲氧基节酯(式n)的合成
式I化合物(4.00g, 23.93mmo1)于CH2Cl250ml中，加入NEt3(4.84g, 47.91mmol)，室温下滴加4-甲氧基氯化节(PMBC1) (5.62g, 35.89mmol)，升温 至45'C，反应3小时。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaS04干燥， 过滤，滤液浓縮，得浅黄色固体(式n) (6.29g，产率91.5%，纯度>99%)。熔 点82-84°C。鉴定结果如下
NMR(CDC13)5: 3.81(s， 3H); 5.35(s, 2H); 6.93(m， 2H); 7.40(m， 2H); 7.63(m， 1H); 8.37(m, 2H); 8.40(m， 1H)
MS(CI): 287
实施例23-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式II)的合成
式I化合物(150.00g, 0.898mol)于乙酸乙酯100ml中，加入NEt3(181.89g， L797mo1)，室温下滴加PMBCl(251.49g, L605mo1)，升温至60。C，反应5小时。 用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaS04干燥，过滤，滤液浓缩，得 浅黄色固体，乙醇重结晶得白色晶体(式II)(256.53g，产率99.5%，纯度100%)。 熔点83-85°C。鉴定结果同实施例l。
实施例3 3-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式n)的合成
式I化合物(150.00g, 0.898mol)于甲苯200ml中，加入吡啶(106.41 g, 1.35 mol)，室温下滴加PMBCl(422.13g， 2.694mol)'升温至4(TC，反应10小时。用 CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得浅黄 色固体，乙醇重结晶得白色晶体(式n) (256.00g，产率99.1%，纯度>99%)。 熔点83-85°C。鉴定结果同实施例l。实施例43-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式II)的合成
式I化合物(150.00g， 0.898mol)于四氢呋喃100ml中，加入二异丙基乙基胺 (202.79g，1.572mo1)，室温下滴加PMBCl(211.06g， 1.347mol)，升温至40。C，反 应1小时。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaS04干燥，过滤，滤 液浓縮，得浅黄色固体，乙醇重结晶得白色晶体(式II)(245.10g，产率95.5%， 纯度100%)。熔点83-85°C。鉴定结果同实施例l。 实施例53-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式II )的合成
式I化合物(150.00g, 0.898mol)于乙醚100ml中，加入NEt3(181.89g， 1.797mol)，室温下滴加PMBCl(281.41g, 1.796mol)，升温至5(TC，反应7小时。 用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaS04千燥，过滤，滤液浓縮，得 浅黄色固体，乙醇重结晶得白色晶体(式II )(256.66 g，产率99.6%，纯度100 % )。 熔点83-85°C。鉴定结果同实施例l。 实施例63-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式II )的合成
式I化合物(150.00g, 0.898mol)于异丙醚100ml中，加入顺(181.89g, L797mo1)，室温下滴加PMBCl(251.49g, L605mo1)，升温至45。C，反应4小时。 用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得 浅黄色固体，乙醇重结晶得白色晶体(式II )(254.00 g，产率98.5%,纯度〉99 % )。 熔点83-85°C。鉴定结果同实施例l。
应用实施例4R，5S，6S-3-(3S，5S)-5-[(S-羧基甲苯)氨基l羰基-3-吡咯烷基硫 基I-6-[ (1R) -1-羟基乙基1-4-甲基-7-氧-氮杂二环[3.2.01庚-2-烯-2-羧酸单钠盐(厄
他培南单钠盐)的制备
式I化合物(26.5g， 157.9mmol)于CH2C12 350ml中，加入NEt3(32g，
316.1mmol)，室温下滴加4-甲氧基氯化节(PMBC1) (44.4g, 283.6mmol)，升温 至45'C，反应3小时。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaS04干燥， 过滤，滤液浓縮，得浅黄色固体(式n) (41.5g，产率91.5%，纯度>99%)。
式ll所示化合物(40.93g， 142.47mmol)于SnCl2.2H20 (161,0g， 712.37腿ol)的 乙醇300ml中，升温至50'C，反应至固体全部溶解。用15。/。NaOH的醇溶液调 pH-ll，用乙醚和水萃取，合并乙醚层，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮， 得浅黄色固体(式in) (33.84g, 92.3%)。
PNZ L-羟基脯氨酸(17.91g, 57.72mmol)于CH2C12 120ml中，加入NEt3(6.43g， 63.49mmol)， 0°C- -5。C滴加ClCOOi-Bu(7.96g， 58.30mmol)，反应4h，制得PNZ L-羟基脯氨酸的酯活化产物(23.66 g, 57.70 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (125.00g， 58.30mmol)，继续反应2h。相继用IN Hclaq、饱和NaClaq和饱和 NaHC03aq洗，合并012(:12层用，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得白色 粉末状固体(式rV) (26.7,94.2%)。
将式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)于CH2C12 220ml中，加入NEt3(6.63g， 65.51mmol)， 0°C~-2"滴加MsCl(10.01g， S7.36mmo1)，反应2h。用(3112<:12和水 萃取，合并CH2Cb层用，浓縮，得类白色晶体(式V) (25.8g，产率94%，纯度 >95%)。
将式V化合物(25g, 40.14mmol)于DMF 90ml,乙酸乙酯75ml中，加入AcSK (H.45g， 100.35mrno1)，加热至5(TC，反应9h。用乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸 乙酯层，浓縮，棕色半固体用甲醇洗，得产物(式VI) (22g，产率91%)。
将式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)于二氯甲垸15ml中，加入浓硫酸0.4g，溶 液pHNl.O，室温反应10分钟。加水结晶，过滤，得类白色固体(式Vn) (2.30g，
产率82%)。
(4R，5S，6S，8R) -3-[(二苯氧瞵酰)氧-6- (l-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环 [3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯(0.595g,lmmo1)(市售可得)溶于 NMP+DMF10ml (v/v=3:l)，搅拌下于0。C加入(2S,4R) -1- (4-硝基节氧羰基) -2- (3- (4-甲氧基节基)氨基甲酰基)吡咯烷-4-硫醇(式Vn) (0.565g， lmmol) 的NMP+DMF10ml (v/v=3:l)溶液，降温至-4(TC， 10分钟后快速加入 DIPEA(0.38ml， 2.2mmo1)，反应4小时。
氢化反应釜中加入20ml超声和氮气鼓泡处理的去离子水，加入无水碳酸氢 钠(84mg, lmmol)、 10°/。Pd / C (0.29g, 0.2mmo1), 0。C氮气保护下倒入上诉 反应液，20atm下保温5h。
滤除Pd/C,滤液于冰水浴和氮气保护下用活性炭处理，后一次用冷的乙 酸乙酯和异戊醇各萃取两次，得溶液向其中加入丙酮和丙醇各50ml，静置、过 滤，滤液浓縮，过滤，固体用乙醇和乙酸甲酯洗，干燥得厄他培南单钠盐(0.33g， 66%)。
熔点262-263 °C
lHNMR(CDCl3)S:U7(d,3H);1.27(d，3H);2.20(m，lH);3.00(m，lH);3.31(m,lH); 3.45(m,2H);3.80(dd,lH);4.05(m,lH);4.20(m，2H);4.60(t，lH);7.47 (t，lH) ;7.65(d，lH); 7.71(d，lH);7.86(s,lH)
MS(ESI):476.0(M+1)，498.1(M+Na)。
权利要求
1. 用于合成碳青霉烯类青霉素厄他培南的如式II所示的中间体； 式II其中，PMB为
2.如权利要求i所述的如式n所示的中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤在非质子性有机溶剂中，有机碱试剂催化下，将如式I所示的化合物 与4-甲氧基氯化苄反应，即可。式I
3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的如式I所示的化合物与4-甲 氧基氯化苄的摩尔比为l: 1.5 1: 3。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述的如式I所示的化合物与4-甲 氧基氯化苄的摩尔比为l: 1.5~1: 2。
5. 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的非质子性溶剂为甲苯、二氯 甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚或异丙醚。
6. 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的有机碱试剂为三乙胺、二异 丙基乙基胺或吡啶。
7. 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的有机碱试剂的用量为如式I 所示的化合物摩尔量的1.5~2倍。
8. 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的反应的温度为40 6(TC。
9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于所述的反应的温度为40-45'C。
10. 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的反应的时间为1 10小时。
11. 如权利要求10所述的方法，其特征在于所述的反应的时间为3 7小时。
12. 如权利要求11所述的方法，其特征在于所述的反应的时间为4 5小时。
13. 如权利要求1所述的如式II所示的中间体在制备碳青霉烯类青霉素厄他培南 中的应用。
全文摘要
本发明公开了用于合成碳青霉烯类青霉素厄他培南的如式II所示的中间体；及其制备方法在非极性溶剂中，有机碱试剂催化下，将如式I所示的化合物与4-甲氧基氯化苄反应，即可；以及其在制备碳青霉烯类青霉素厄他培南中的应用。其中，PMB为式III。本发明的化合物可制得厄他培南侧链，进而制得厄他培南。该路线中各步反应条件温和，可在室温下进行，成本较低，易应用于工业化生产。本发明的中间体的制备方法操作简便，实验条件简单，无需昂贵试剂，产率高，可达90％以上，纯度较高。
文档编号C07C205/00GK101376633SQ20071004532
公开日2009年3月4日 申请日期2007年8月28日 优先权日2007年8月28日
发明者单晓燕, 时惠麟, 洋 陆 申请人:上海医药工业研究院