专利名称：制备o-去甲文拉法辛的新方法
技术领域：
本发明属于化工制药领域，涉及o-去曱文拉法辛，特别涉及o-去甲文拉法辛的制 备方法，具体是指一种制备o-去曱文拉法辛的新方法。
背景技术：
o-去曱文拉法辛是文法拉辛的活性代谢产物，在药物治疗上将来极有可能代替 文法拉辛。目前已有很多制备o-去甲文拉法辛的方法，这些制备方法基本上都是由化合物I先进行曱基化反应获得文拉法辛，然后文拉法辛在不同的催化剂和溶剂的条件 下，进行去曱基化反应从而制得o-去曱文拉法辛。I 文拉法辛 o-去曱基文拉法辛文拉法辛可以按照本领域已知的方法，例如美国专利45 3 5186中所述方法制备。 相当多的专利涉及后 一反应的改进，即文拉法辛在不同的催化剂和溶剂的条件 下，进行去曱基化反应从而制得O-去曱文拉法辛。在美国专利US4535186中描述了制备O-去曱文拉法辛的方法，该方法使用苄基保 护基团，产率较低。PCT专利WO00/59851中也描述了一种制备O-去甲文拉法辛的方 法，其中文拉法辛在THF中与二苯基磷化物(遏过向0。C下的二苯基磷/THF中加入正丁 基锂/THF产生)在回流下反应过夜，该方法的一个缺点是溶剂中原料浓度很低，由于 形成大量不可溶的文拉法辛锂盐，文拉法辛的去曱基化明显被复杂化，另外，此方法 包含的萃取步骤要用大量的溶剂。PCT专利WO2007071404中通过使用金属疏化物， 比如硫化钠，为催化剂实现文拉法辛的去曱基化获得O-去曱文拉法辛。美国专利 US20040181093中使用镍或钴为催化剂实现去曱基化。PCT专利WO026453中使用三 烷基氢硼化物为催化剂实现去曱基化，形成去曱文拉法辛的碱金属盐，再用酸中和获
得去曱文拉法辛，由于试剂成本，该过程相对比较昂贵。美国专利US20030105358中 使用高分子量的烷烃、芳基烷基或芳烃硫醇盐阴离子在含羟基或含醚溶剂或其混合物 中将文拉法辛去曱基化。此方法可以制得较高收率的去曱文拉法辛，但是生产成本较 高，主要是因为反应的起始物文拉法辛属于原料药，市场上销售比较昂贵，导致整个 工艺生产成本大大增加。上述的其它几种制备方法，除上述的各自缺点外，也有这个 共同的缺点。发明内容本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种制备O-去曱文拉法 辛的新方法，该方法操作简便、快捷，制得的去曱文拉法辛较为单一、收率高、纯度 高、生产成本得到极大降低。为了实现上述目的，本发明的一种制备o-去曱文拉法辛的新方法采用的技术方案如下该制备O-去甲文拉法辛的新方法，其特点是，包括步骤(1) 将化合物I ( l-[2-胺基-l-(4-曱氧基苯基)乙基]环己醇)进行去甲基化反应， 产物经进一步纯化获得高纯度的化合物II ( l-[2-胺基-l-(4-羟基苯基)乙基]环己醇)；(2) 用包合剂将所述化合物II包合后，与曱基化试剂进行N, N-二甲基化反应， 调节pH析出大量固体，即所述O-去曱基文拉法辛。 ，I II O-去曱基文拉法辛所述去曱基化反应采用的催化剂为硫醇盐阴离子、镍、钴、金属硫化物、二苯基 磷锂或三烷基氬硼化物，所述包合剂是a-环糊精、p-环糊精或Y-环糊精，所述pH为 8.5~10.0,所述甲基化试剂是甲醛和甲酸，所述N, N-二甲基化反应为回流反应15 30 小时，或者所述曱基化试剂是多聚曱醛和曱酸，所述N, N-二曱基化反应先在温度 40。C 60。C反应5 15小时，然后再回流15 ~30小时。所述硫醇盐阴离子是疏醇与醇盐作用下产生，所述硫醇盐阴离子与化合物I的物 质的量之比为l: 2~3。较佳地，所述去曱基化反应是在含有8~20个碳原子的直链或带有支链的烷基硫醇盐阴离子、6~10个碳原子的单环或者双环芳基硫醇盐阴离子或7~ 12个碳原子的单环或 者双环芳烷基硫醇阴离子的含羟基或含醚溶剂或其混合物中于反应温度150。C 220。C 反应2 5小时，所迷包合剂是(3-环糊精，所述pH为9.0,所述化合物II、所述曱趁/所 述多聚曱醛、所述曱酸、所述p-环糊精的物质的量之比依次为l: 2 10: 2~20: 0.1~2.0, 所述温度为50。C 55。C。更佳地，所述烷基硫醇盐阴离子是十二烷基硫醇盐阴离子，所迷芳基硫醇阴离子 是苯硫醇盐阴离子，所述溶剂是聚乙二醇400,所述反应温度为1卯。C 200。C，所述反 应的时间为4小时。较佳地，所述纯化包括加水稀释，静置分层，用卣代烃萃取水层，将水层调至等 电点，析出固体于所述卣代烃中重结晶。更佳地，所述卣代烃为二氯甲烷，所述等电点为9.5 10。 更佳地，所述醇盐是甲醇盐。上述新方法还包括步骤(3)所述大量固体用二氯曱烷溶解、蒸干，异丙醇重 结晶。本发明采用了先将化合物I曱基化得到化合物II，再将化合物II用包合剂p-环糊精包合 后进行N, N-二甲基化反应，从而获得O-去曱文拉法辛的工艺路线，通过采用完全不 同的工艺路线并在曱基化过程中采用了包合剂，获得的O-去曱文拉法辛产物较单一，使 得O-去曱基文拉法辛纯度高、收率高，仅需简单纯化即可获得98%以上的纯度，.无需 更多额外分离反应工序，因此，整个过程操作简便、快捷、产物收率高、纯度高、生 产成本得到极大降低。
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。 实施例l将化合物I ( l-[2-胺基-l-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇)(浙江中贝化工有限公司) 50g、曱醇钠(28%,淄博旭升化工有限公司)40g、十二疏醇(上海南翔试剂有限公 司)60g和PEG400 (分子量380 430,上海青析化工科技有限公司)133g加入反应器， 搅拌升温至1卯。C,在1卯 200。C反应4小时。然后冷却至80。C，加水100ml，再冷却至 常温，静置，分层，并将下层水层过滤。水相每次用100ml二氯甲烷萃取，萃取四次， 合并二氯甲烷。然后，向水相滴加浓盐酸至等电点，PH=9.5,有大量固体析出。常温
搅拌30分钟，再冷却至0 5。C保温1小时，过滤，得白色固体，烘干，得中间体化合物 II ( l-[2-胺基-l-(4-羟基苯基)乙基]环己醇)38.1g。纯度(HPLC) : 98.3%。将所得的化合物II38.1g加入400ml二氯甲烷，加热到60。C,完全溶解。常温搅拌 30分钟，再冷却至0 5。C保温2小时，过滤，得白色固体，烘干，得精制中间体化合物 1134.lg，总收率达72.1 % ，纯度(HPLC )达到99.3 % 。实施例2将化合物I ( l-[2-胺基-l-(4-曱氧基苯基)乙基]环己醇)50g、曱醇钠40g、十二硫 醇60g和PEG400 133g加入反应器，搅拌升温至150。C,在150 155。C反应5小时。然后 冷却至80。C，加水100ml，再冷却至常温，静置，分层，并将下层水层过滤。水相每 次用100ml二氯曱烷萃取，萃取四次，合并二氯甲烷。然后，向水相滴加浓盐酸至等 电点，PH=10,有大量固体析出。常温搅拌30分钟，再冷却至0 5。C保温1小时，过滤， 得白色固体，烘干，得中间体化合物II( l-[2-胺基-l-(4-羟基苯基)乙基]环己醇)31.3g。 纯度(HPLC ) : 90.4 % 。将所得的化合物II31.3g加入400ml二氯曱烷，加热到60。C,完全溶解。常温搅拌 30分钟，再冷却至0 5TM呆温2小时，过滤，得白色固体，烘干，得精制中间体化合物 H25.1g,总收率达53%,纯度(HPLC)达到96.5%。实施例3将化合物I ( l-[2-胺基-l-(4-曱氧基苯基)乙基]环己醇)50g、甲醇钠40g、十二硫 醇60g和PEG400 133g加入反应器，搅拌升温至210。C,在215 220。C反应2小时。然后 冷却至8(TC,加水100ml，再冷却至常温，静置，分层，并将下层水层过滤。水相每 次用100ml二氯曱烷萃取，萃取四次，合并二氯曱烷。然后，向水相滴加浓盐酸至等 电点，PH=9.5,有大量固体析出。常温搅拌30分钟，再冷却至0 5。C保温1小时，过滤， 得白色固体，烘干，得中间体化合物II( l-[2-胺基-l-(4-羟基苯基)乙基]环己醇)36.1g。 纯度(HPLC ) : 96.2 % 。将所得的化合物II36.1g加入400ml二氯甲烷，加热到60。C,完全溶解。常温搅拌 30分钟，再冷却至0 5。C保温2小时，过滤，得白色固体，烘干，得精制化合物II31.7g, 总收率达67.2% ,纯度(HPLC )达到98.9% 。实施例4将化合物I ( l-[2-胺基-l-(4-曱氧基苯基)乙基]环己醇)50g、曱醇钠40g、苯硫醇
(浙江寿尔福化学有限公司)35g和PEG400 133g加入反应器，搅拌升温至190。C,在 1卯 200。C反应4小时。然后冷却至80。C，加水100ml，再冷却至常温，静置，分层， 并将下层水层过滤。水相每次用100ml二氯曱烷萃取，萃取四次，合并二氯甲烷。然 后，向水相滴加浓盐酸至等电点，PH=10.0，有大量固体析出。常温搅拌30分钟，再 冷却至0 5。C保温1小时，过滤，得白色固体，烘干，得中间体化合物II( 1-[2-胺基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇)34.7g。纯度(HPLC) : 98.7%。将所得的化合物II32.5g加入400ml二氯甲烷，加热到6(TC，完全溶解。常温搅拌 30分钟，再冷却至0 5。C保温2小时，过滤，得白色固体，烘干，得精制中间体化合物 ID2.5g,总收率达68.9%，纯度(HPLC)达到99.4%。实施例5将实施例l制备的化合物II ( l-[2-胺基-l-(4-羟基苯基)乙基]环己醇)23.5g、 a-环 糊精(曲阜市天利药用辅料有限公司)89g、 98%曱酸(上海久亿化学试剂有限公司) 65.4g、水10g以及35。/。甲醛(上海试剂一厂)25.7g依次投入反应器中，搅拌升温至卯 。C。 90-95。C回流20小时，TLC检测反应完成。在真空度-0.085 -0.05MPa下减压蒸馏 至釜温达70。C且蒸出量很少为止。蒸毕，加水50ml，冷却至室温，滴加氲氧化钠溶液 至PI^8.5，有大量固体析出。搅拌30分钟，过滤，滤液用每次用50ml二氯甲烷萃取， 共萃取三次，并合并有冲几相。滤饼加入150ml二氯曱烷，升温至40。C,回流30分钟， 冷却至室温，过滤。合并所有的二氯甲烷溶液，减压蒸干，然后加入异丙醇45ml， 50 。C下搅拌30分钟，冷却至0 5。C保温1小时，过滤，得白色固体，40。C真空烘干，得到 产物O-去甲文拉法辛(l-[2-二曱基胺基-l-(4-羟基苯基)乙基]环己醇)19.8g 。纯度 (HPLC)达到98.1%将所得的0-去甲文拉法辛19.8g加入35ml异丙醇，50。C下搅拌30分钟，固体完全 溶解。常温搅拌30分钟，再冷却至0 5。C保温2小时，过滤，得白色固体，40。C真空烘 干，得产品0-去曱文拉法辛16.5g 。反应收率62.7%,纯度(HPLC)达到99.4%。分析结果iHNMR(Varlan Inova-400，400MHz) (DMS0，d6) : 9. 067(s， 1H), 6. 955 —6. 986 (d， 2H), 6. 634—6. 654 (d， 2H) ， 5. 314 (s, 1H), 3. 291 (s， 1H) ， 2. 972—3. 024 (q, 1H), 2. 704-2. 742 (t, 1H), 2. 341-2. 388 (q， 1H)' 2. 151 (s, 5H), 1. 05-1. 59(m, 7H), 0. 88-1. 04 (m, 3H) ; 13C NMR (DMSO，d6): 21. 343， 25. 607， 32. 605， 37. 274， 39. 074， 45. 399， 51.8， 60.58, 72.644， 114.515， 130.155， 131.857， 155.646; MS: (264， M+l)实施例6
将实施例2制备的化合物I1 ( l-[2-胺基-l-(4-羟基苯基)乙基]环己醇)23.5g、 p-环 糊精(曲阜市天利药用辅料有限公司)90.8g、98%曱酸65.4g、水10g以及35。/。曱醛25.7g 依次投入反应器中，搅拌升温至卯。C。卯 95。C回流20小时，TLOf企测反应完成。在 真空度-0.085 -0.05MPa下减压蒸馏至釜温达70。C且蒸出量很少为止。蒸毕，加水50ml， 冷却至室温，滴加氢氧化钠溶液至PH-9.5,有大量固体析出。搅拌30分钟，过滤，渡 液用每次用50ml二氯曱烷萃取，共萃取三次，并合并有机相。滤饼加入150ml二氯曱 烷，升温至40。C,回流30分钟，冷却至室温，过滤。合并所有的二氯甲烷溶液，减压 蒸干，然后加入异丙醇45ml， 50。C下搅拌30分钟，冷却至0 5。C保温1小时，过滤，得 白色固体，4(TC真空烘干，得到产物O-去曱文拉法辛(l-[2-二曱基胺基-l-(4-羟基苯 基)乙基]环己醇)20.6g。纯度(HPLC)达到98.1%。将所得的O-去甲文拉法辛20.6g加入35ml异丙醇，50。C下搅拌30分钟，固体完全 溶解。常温搅拌30分钟，再冷却至0 5。C保温2小时，过滤，得白色固体，40。C真空烘 干，得产品0-去曱文拉法辛17.4g 。反应收率66.2%,纯度(HPLC)达到99.5%。实施例7将实施例4制备的化合物I1 ( l-[2-胺基-l-(4-羟基苯基)乙基]环己醇)23.5g、 P-环 糊精90.8g、 98。/。甲酸70.0g、水15g以及96。/。多聚曱醛10g依次投入反应器中，搅拌升 温至50。C,反应10小时。继续升温至卯。C。 90 95。C回流15小时，TLC检测反应完成。 在真空度-0.085 -0.05MPa下减压蒸馏至内温达70。C蒸出量很少为止。蒸毕,力口水50ml， 冷却至室温,滴加氢氧化钠溶液至PI^9，有大量固体析出。搅拌30分钟，过滤，滤液 用每次用50ml二氯曱烷萃取，共萃取三次，并合并有机相。滤饼加入150ml二氯曱烷， 升温至4(TC,回流30分钟，冷却至室温，过滤。合并所有的二氯曱烷溶液，减压蒸干， 然后加入异丙醇25ml，室温下搅拌30分钟，冷却至0 5。C保温1小时，过滤，得白色固 体，40。C真空烘干，得到产物O-去甲文拉法辛(l-[2-二曱基胺基-l-(4-羟基苯基)乙基〗 环己醇)22.3g 。纯度(HPLC )达到98.3 % 。将所得的O-去甲文拉法辛22.3g加入40ml异丙醇，5(TC下搅拌30分钟，固体完全 溶解。常温搅拌30分钟，再冷却至0 5。C保温2小时，过滤，得白色固体，斗0。C真空烘 干，得产品得到产物0-去曱文拉法辛19.7g 。反应收率74.9%,纯度(HPLC)达到 99.7 % 。对比例l将实施例3制备的化合物I1 ( l-[2-胺基-l-(4-羟基苯基)乙基]环己醇)23.5g、 98%
曱酸70.0g、水15g以及96。/。多聚曱醛10g依次投入反应器中，搅拌升温至50。C,反应 IO小时。继续升温至90。C。卯 95。C回流15小时，TLC检测反应完成。在真空度 -0.085~-0.05]^ &下减压蒸馏至内温达70°。蒸出量很少为止。蒸毕,加水50ml，冷却至 室温,滴加氢氧化钠溶液至PH-IO,有大量固体析出。搅拌30分钟，过滤，滤液用每次 用50ml二氯甲烷萃取，共萃取三次，并合并有机相。滤饼加入150ml二氯甲烷，升温 至4(TC,回流30分钟，冷却至室温，过滤。合并所有的二氯曱烷溶液，减压蒸干，然 后加入异丙醇25ml，室温下搅拌30分钟，冷却至0 5。C保温1小时，过滤，得白色固体， 4(TC真空烘干，得到产物O-去甲文拉法辛(l-[2-二甲基胺基-l-(4-羟基苯基)乙基]环己 醇)14.6g 。纯度(HPLC)仅为10.1%。将所得的O-去曱文拉法辛14.6g加入40ml异丙醇，50。C下搅拌30分钟，固体完全 溶解。常温搅拌30分钟，再冷却至0 5。C保温2小时，过滤，得白色固体，40。C真空烘 干，得产品得到产物0-去曱文拉法辛8.6g 。反应收率32.7%，纯度(HPLC)只达 到25.7%。综上所述，本发明的制备O-去甲文拉法辛的新方法操作简便、快捷，制备的产物 较单一、收率高、纯度高、生产成本得到极大降低。需要说明的是，在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每 一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例 及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对 本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。
权利要求
1.一种制备O-去甲文拉法辛的新方法，其特征在于，包括步骤(1)将化合物I(1-[2-胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇)进行去甲基化反应，产物经进一步纯化获得高纯度的化合物II(1-[2-胺基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇)；(2)用包合剂将所述化合物II包合后，与甲基化试剂进行N，N-二甲基化反应，调节pH析出大量固体，即所述O-去甲基文拉法辛。
2. 如权利要求l所述的制备O-去曱文拉法辛的新方法，其特征在于，所述去甲基化反 应采用的催化剂为硫醇盐阴离子、镍、钴、金属硫化物、二苯基磷锂或三烷基氢 硼化物，所述包合剂是a-环糊精、p-环糊精或，环糊精，所述pH为8.5 10.0,所述 曱基化试剂是曱趁和甲酸，所述N， N-二曱基化反应为回流反应15 30小时，或者 所述曱基化试剂是多聚曱醛和曱酸，所述N， N-二曱基化反应先在温度40。O60。C 反应5 15小时，然后再回流15 ~30小时。
3. 如权利要求2所述的制备0-去甲文拉法辛的新方法，其特征在于，所述硫醇盐阴 离子是硫醇与醇盐作用下产生，所述硫醇盐阴离子与化合物I的物质的量之比为1: 2~3。
4. 如权利要求3所迷的制备O-去甲文拉法辛的新方法，其特征在于，所述去曱基化 反应是在含有8~20个碳原子的直链或带有支链的烷基疏醇盐阴离子、6~10个碳 原子的单环或者双环芳基硫醇盐阴离子或7~12个碳原子的单环或者双环芳烷基 硫醇阴离子的含羟基或含醚溶剂或其混合物中于反应温度150。C 220。C反应2~5 小时，所述包合剂是p-环糊精，所述化合物II、所述曱醛/所述多聚曱醛、所述甲 酸、所述P-环糊精的物质的量之比依次为1: 2~10: 2~20: 0.1~2.0,所述温度为 50。C 55。C。
5. 如权利要求4所述的制备0-去曱文拉法辛的新方法，其特征在于，所述烷基硫醇 盐阴离子是十二烷基硫醇盐阴离子，所述芳基硫醇阴离子是苯硫醇盐阴离子，所 述溶剂是聚乙二醇400,所述反应温度为190。C 200。C,所述反应的时间为4小时， 所述pH为9.0。
6. 如权利要求4所述的制备0-去甲文拉法辛的新方法，其特征在于，所述纯化包括 加水稀释，静置分层，用卣代烃萃取水层，将水层调至等电点，析出固体于所述 卣代烃中重结晶。
7. 如权利要求6所述的制备0-去曱文拉法辛的新方法，其特征在于，所述卤代烃为 二氯曱烷，所述等电点为9.5-10。
8. 如权利要求3所述的制备O-去曱文拉法辛的新方法，其特征在于，所述醇盐是曱 醇盐。
9. 如权利要求1所述的制备O-去曱文拉法辛的新方法，其特征在于，还包括步骤(3)所述大量固体用二氯甲烷溶解、蒸干，异丙醇重结晶。
全文摘要
本发明提供了一种制备O-去甲文拉法辛的新方法，包括步骤(1)将化合物I(1-[2-胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇)进行去甲基化反应，采用的催化剂选自硫醇盐阴离子、镍、钴、金属硫化物、二苯基磷锂或三烷基氢硼化物，产物经进一步纯化获得高纯度的化合物II(1-[2-胺基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇)；(2)用包合剂将化合物II包合后，与甲基化试剂进行N，N-二甲基化反应，调节pH析出大量固体，即O-去甲基文拉法辛，包合剂是α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精；(3)析出的大量固体用二氯甲烷溶解、蒸干，异丙醇重结晶。本发明操作简便、快捷，制备的产物较单一、收率高、纯度高、生产成本得到极大降低。
文档编号C07C215/00GK101117320SQ200710044969
公开日2008年2月6日 申请日期2007年8月17日 优先权日2007年8月17日
发明者达 张, 徐建康, 徐明东, 剀 胡, 蔡亚祥 申请人:浙江九洲药业股份有限公司