专利名称：新的o-去甲基-文拉法辛的琥珀酸盐的制作方法
技术领域：
本发明提供了O-去甲基-文拉法辛的新的盐，O-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐，及其多晶型物，药物组合物，剂型，及其用法。
背景技术：
O-去甲基文拉法辛是文拉法辛的主要代谢物，已显示其抑制去甲麻黄素和5-羟色胺的吸收。Klamerus，K.J.等，“文拉法辛及其活性O-去甲基代谢物的药动学组成参数介绍”，J.Clin.Pharmacol.32716-724(1992)。O-去甲基-文拉法辛，化学名称为1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-苯酚)乙基]环己醇，美国专利No.4,535,186列举了其富马酸盐。但是，O-去甲基-文拉法辛的富马酸盐的理化性质和渗透性不太适合。在国际专利申请WO 00/32555中还列举了O-去甲基-文拉法辛的游离碱。
盐的形成提供了改变药物理化性质及生物学特性而不改变其化学结构的手段。盐形式可以对药物的性质产生剧烈的影响。适宜的盐的选择部分由结晶结构的收率、速率和产量的决定。此外，盐形式的吸水性、稳定性、溶解性和加工特性是重要的方面。具有多方面性质的适宜组合的盐形式的鉴定可能是困难的。
溶解性是盐形式的一个重要特性，其可能影响其作为药物的适当性。当水溶性低，即小于10mg/ml时，体内给药时的分解速度可能限制吸收过程的速度，导致生物利用度差。吸水性也是一个重要的特性。吸水性低的化合物比较稳定并易于加工。
发明概述本发明提供了O-去甲基-文拉法辛的新的盐，O-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐(本文中称作＂ODV琥珀酸盐＂)。本发明的新盐具有特别适宜用作药物的性质，包括改善的溶解性、渗透性和生物利用度。例如，ODV琥珀酸盐在胃肠道中吸收性好。此外，口服ODV琥珀酸盐导致恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、迷走神经不适和/或牙关紧闭的发生率比口服文拉法辛、O-去甲基-文拉法辛以及除ODV琥珀酸盐以外的O-去甲基文拉法辛盐的发生率低。此外，ODV琥珀酸盐的缓释口服剂型导致恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、迷走神经不适和/或牙关紧闭的发生率比口服文拉法辛、O-去甲基-文拉法辛以及O-去甲基文拉法辛盐(除ODV琥珀酸盐的缓释口服剂型以外的)的发生率低。还提供了含有ODV琥珀酸盐和药用载体或赋形剂的药物组合物。优选该药物组合物含有治疗动物如人预期指征有效量的ODV琥珀酸盐。
本发明的另一个实施方案，提供了治疗患有如下疾病患者的方法抑郁(包括但不限于大抑郁症、双向性精神障碍和胸腺机能障碍)、焦虑、恐慌病、泛化性焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、经前期焦虑病、纤维肌痛、广场恐怖症、注意力不集中症(有及没有活动过强)、强迫观念和行为综合征(包括拔毛发癖)、社交焦虑症、孤独症、精神分裂症、肥胖、神经性食欲缺乏、神经性食欲过盛、图雷特综合征、血管舒缩性潮红、可卡因和酒精成瘾、性功能障碍(包括但不限于早泄)、边界人格障碍、慢性疲劳综合征、尿失禁、疼痛(包括但不限于偏头痛、慢性背疼痛、幻肢疼痛、中枢神经痛、神经痛如糖尿病性神经病和治疗后神经病)、Shy Drager综合征、雷诺氏综合征、帕金森氏病、及癫痫，包括给患者提供有效量的ODV琥珀酸盐。ODV琥珀酸盐也可以用来预防抑郁的复发或反复，用来诱导认知能力的提高，用来治疗认知能力损害，并用于戒除吸烟或其它方式的烟草滥用方案中。此外，ODV琥珀酸盐可以用来治疗女性的抑郁症患者和非抑郁症患者的下丘脑性经闭。这些方法包括给需要的患者使用有效量的ODV琥珀酸盐或ODV琥珀酸盐的基本上纯的多晶型物，或其混合物。
本发明还提供了ODV琥珀酸盐的四种晶体多晶型物(下文中分别称作I、II、III和IV型)及ODV琥珀酸盐的无定形形式。按照本发明的优选实施方案，基于药物组合物中ODV琥珀酸盐的100％总重量(或药物组合物中ODV琥珀酸盐结晶的总重量)，本发明的药物组合物含有至少约20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、或99.9％重量的I、II、III或IV或无定形形式的ODV琥珀酸盐。
另一个实施方案是制备O-去甲基-文拉法辛的游离碱的方法，该方法用三烷基硼氢化物的碱金属盐将文拉法辛或其盐脱甲基。
发明简述
图1是实施例7制备的I型ODV琥珀酸盐的X射线粉末衍射图谱(XRPD)。
图2是实施例8制备的II型ODV琥珀酸盐的XRPD。
图3是实施例9制备的III型ODV琥珀酸盐的XRPD。
图4是实施例10制备的IV型ODV琥珀酸盐的XRPD。
图5是实施例11制备的无定形ODV琥珀酸盐的XRPD。
图6是I、II和IV及无定形ODV琥珀酸盐在25至250℃下在密封锅中在氮气流冲洗下以10℃/分钟的扫描速度进行的差示扫描量热法(DSC)分析。
图7是实施例1制备的I型ODV琥珀酸盐的XRPD。
图8是I、II和IV及无定形ODV琥珀酸盐在25至300℃下加热的在氮气流冲洗下以10℃/分钟的扫描速度进行的热解重量分析法(TGA)。
图9显示了实施例14实验测定的大鼠肠内渗透系数(Peff)图，并预测了ODV琥珀酸盐、美托洛尔、葡萄糖和甘露醇的给药剂量吸收后人体内部分(Fa(％))。
图10显示了实施例14中实验测定的十二指肠-空肠、回肠和结肠中吸收的ODV琥珀酸盐的Peff图和计算的Fa。
图11显示了实施例14实验测定的ODV琥珀酸盐、美托洛尔、葡萄糖和甘露醇的Peff图和计算的Fa。
图12显示了实施例14中实验测定的十二指肠-空肠、回肠和结肠中吸收的ODV富马酸盐的Peff图和计算的Fa。
图13给出了实施例14中在十二指肠-空肠、回肠和结肠中ODV富马酸盐与ODV琥珀酸盐的部位特异吸收的比较结果。
图14是由文拉法辛与L-selectride制备O-去甲基文拉法辛游离碱的反应方案。
发明详述定义术语“约”指在给出数值或范围的10％，优选5％，更优选1％以内。或者，术语“约”指当本领域普通技术人员判断时，在平均值的可接受的标准误差范围内。
术语“一水合物”在本文中指一个分子的水与一个分子的ODV琥珀酸盐缔合的水合物。
术语“半水合物”在本文中指一个分子的水与两个分子的ODV琥珀酸盐缔合的水合物。
术语“治疗”在本文中指预防、改善、控制或治愈预定的症状或疾病。
当用于描述X射线粉末衍射花样时，“基本上相同”包括特征峰在标准偏差±0.2°2θ内的花样。
本发明涉及O-去甲基-文拉法辛的新的盐，O-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐(下文中称作＂ODV琥珀酸盐＂)。由于其较高的溶解性、渗透性和生物利用度，ODV琥珀酸盐为制剂提供了最佳性质，其结构式如下 O-去甲基-文拉法辛的琥珀酸盐以对映体的形式存在，本发明包括外消旋混合物以及其立体异构纯的形式。除非另行说明，术语“ODV琥珀酸盐”在本文中指ODV琥珀酸盐的外消旋混合物以及立体异构纯的形式。
术语“立体异构纯”指其中较旋光对映体而言含有较大比例的所需异构体的化合物。基于ODV琥珀酸盐的100％总重量，立体异构纯的化合物一般由至少约90％的所需异构体组成。
琥珀酸是二元羧酸，因此本发明包括了O-去甲基-文拉法辛与酸的比例(摩尔比)为1∶1的盐(即单琥珀酸盐)和O-去甲基-文拉法辛与酸的比例(摩尔比)是2∶1的盐(即二琥珀酸盐)，及与例如碱金属或铵阳离子的混合盐。本发明还包括ODV琥珀酸盐和O-去甲基-文拉法辛游离碱的混合物。下述ODV琥珀酸盐的结晶多晶型物(即I、II、III和IV型)以及无定形形式是单琥珀酸盐，即O-去甲基-文拉法辛与酸的摩尔比是1∶1。本发明的盐可以是结晶，并可能存在一种以上的多晶型物。各多晶型物形式构成了本发明的另一个方面。该盐的水合物及无水形式也包括在本发明范围内。特别是优选O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐的一水合物。
ODV琥珀酸盐在水中的溶解度一般大于30mg/mL。优选在25℃下ODV琥珀酸盐的水中溶解度至少为25、30、32、35、40或45mg/mL。
可以通过让化学计量量的酸与O-去甲基-文拉法辛游离碱接触来制备琥珀酸盐。或者，可以使用过量的酸，通常不超过1.5当量。优选该碱和/或该酸处于溶液中，更优选二者都处于溶液中。
可以通过从溶剂中直接结晶来制备结晶盐。通过蒸发掉一些或全部溶剂，或者通过在较高的温度下，接着有控制地冷却(优选多步)进行结晶，可以改善收率。对沉淀温度和晶种的小心控制，可以用来改善制备方法的再现性、粒径分布以及产物的形式。
本发明还提供了制备O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或其多晶型物形式的方法，该方法包括下列步骤之一a)琥珀酸或其药用单价盐与O-去甲基-文拉法辛游离碱反应；所述酸和碱的至少一种存在于溶液中，如果需要，将形成的单琥珀酸盐转变为混合的药用盐；或b)将O-去甲基-文拉法辛游离碱和琥珀酸溶解于丙酮水溶液中，并将所得溶液冷却约3小时或更长的时间，获得I型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或c)室温下制备含有如下组分的浆液(i)I型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐，及(ii)II型或III型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐，或其混合物；和(iii)丙酮、乙腈、乙腈和水的混合物、或乙醇和甲苯的混合物；并回收结晶的I型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或
d)蒸发溶解于丙酮中的I型O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐的溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐；或e)冷却I型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐的饱和丙酮溶液或者95∶5v/v乙醇∶水溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或f)将抗溶剂加入到I型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐的溶液中，沉淀II型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或g)蒸发I型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐的水溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或h)蒸发I型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐的乙腈溶液或乙醇/己烷或乙醇/氯仿溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或i)使用真空和/或冰或者冰/水浴，冷却O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐的水溶液或水/丙酮溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或j)将无定形O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐置于75％或更大相对湿度的环境中，得到II型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐一水合物；或k)球磨碾磨或冷冻研磨I型O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐，得到III型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或l)在较高温度(例如，约54℃)下将等量的I型和II型O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐在乙腈中制成浆液，保持几天(例如，8天)，过滤并将所得固体加热足够的时间，得到IV型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或加热I、II、III或IV型的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐，或其混合物，形成熔化物，冷却此熔化物，形成无定形O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐，为玻璃状物。
I型ODV琥珀酸盐的结晶多晶型物I型是一水合物，室温下稳定。I型在至少约105℃和5-95％相对湿度下保持物理稳定性。按照差示扫描量热法(DSC)，I型在约131℃下具有吸热峰(见图6)。I型ODV琥珀酸盐的XRPD花样与图1(研磨过的I型)和图7(未研磨过的I型)所示基本上相同。图1中XRPD花样的峰位和强度见下表1中所提供的。
表1I型ODV琥珀酸盐特征性XRPD峰(以度2θ±0.2°2θ表示)和衍射线的相对强度
具体地讲，在10.20、14.91、20.56、22.13、23.71、24.60和25.79的峰(以度2θ±0.2°2θ表示)是I型的特征。
I型可以由O-去甲基-文拉法辛的游离碱制备如下。将O-去甲基-文拉法辛的游离碱和琥珀酸溶解于丙酮水溶液中。所得溶液可以任选地过滤除去任何副产物，如在制备O-去甲基-文拉法辛的游离碱时产生的。然后将此溶液缓慢冷却(例如，3小时或更长)得到I型ODV琥珀酸盐。I型的结晶可以通过本领域已知的任何方法回收。
通过室温下制备含(a)I型和(b)II型、III型，或其混合物与(c)丙酮、乙腈、乙腈和水的混合物(例如，9∶1混合物)，或乙醇和甲苯的混合物(例如，1∶1混合物)的浆液，也可以制备I型。
通过上述方法制备的任何结晶都可以通过本领域技术人员已知的技术回收，例如，过滤技术。
II型II型ODV琥珀酸盐的结晶多晶型物是一水合物，并且较III型而言热稳定性更好。按照DSC，II型在约127℃下具有吸热峰(见图6)。II型ODV琥珀酸盐的XRPD花样与图2所示基本上相同。图2中XRPD花样的峰位和强度见下表2所提供的。
表2II型ODV琥珀酸盐特征性XRPD峰(以度2θ±0.2°2θ表示)和衍射线的相对强度
具体地讲，在13.18、14.04、14.35、14.66、16.68、17.67、19.24、25.13和31.78的峰(以度2θ±0.2°2θ表示)是II型的特征。
通过将溶解于丙酮的I型旋转蒸发可以制备II型。
还可以通过缓慢冷却I型ODV琥珀酸盐的饱和丙酮溶液或95∶5乙醇∶水溶液，制备II型。按照一个实施方案，缓慢冷却进行如下。制备溶剂和I型ODV琥珀酸盐的混合物，在热板(优选设置为60-75℃)上加热并搅拌。加入溶剂直到ODV琥珀酸盐几乎全部溶解。将所得混合物任选地过滤(例如，通过0.2-μm尼龙过滤器)到预热的洁净瓶中，优选在相同的热板上预热。关掉热源，并让热板和瓶冷却至室温。然后，将此瓶室温下放置过夜。如果没有固体产生，则将此瓶置于冰箱中至少一天。而且，如果再没有固体产生，将瓶置于冰箱中放置至少一天。真空过滤除去任何固体，并进行空气干燥。对于没有获得固体的情况，可蒸发掉部分溶剂，并重复加热和过滤步骤。
制备II型的另一种方法是，从乙醇/己烷的溶剂/抗溶剂混合物中沉淀I型ODV琥珀酸盐。适宜的溶剂包括ODV琥珀酸盐的溶解度大于1mg/mL的溶剂。适宜的抗溶剂包括ODV琥珀酸盐溶解度低的，例如，溶解度小于1mg/mL的抗溶剂。按照一个实施方案，该溶剂用ODV琥珀酸盐饱和。如果需要，加热该混合物，以溶解ODV琥珀酸盐。将此混合物过滤(例如，通过0.2-μm尼龙过滤器)到装有冷的抗溶剂(例如，ODV琥珀酸盐溶解度小于0.1％的溶剂)的瓶中。所得混合物可以置于冰箱中以增加产量。
从水中缓慢蒸发I型ODV琥珀酸盐可以制备II型。例如，I型ODV琥珀酸盐可以溶解于水中，然后在室温下置于带孔的容器中形成II型结晶多晶型物。
由乙腈或乙醇/己烷或乙醇/氯仿母液中快速蒸发I型ODV琥珀酸盐，可以制备II型。例如，I型ODV琥珀酸盐可以溶解于该溶剂中，然后室温下置于敞口容器中形成II型结晶多晶型物。
快速冷却ODV琥珀酸盐的水溶液或水/丙酮溶液，可以制备II型。快速冷却可以通过本领域已知的任何方法进行，例如，通过使用真空和/或冰或冰/水浴。
将无定形形式的ODV琥珀酸盐置于75％或更大的相对湿度下(例如，在室温下)，也可以制备II型。
通过上述方法制备的任何结晶可以通过已知技术回收。
III型结晶多晶型物III型ODV琥珀酸盐是水合物。水与ODV琥珀酸盐的摩尔比小于1但大于1/2(即，III型ODV琥珀酸盐介于半水合物和一水合物之间)。III型ODV琥珀酸盐的XRPD花样与图3所示基本上相同。图3中XRPD花样的峰位和强度见下表3中所提供的。
表3III型ODV琥珀酸盐特征性XRPD峰(以度2θ±0.2°2θ表示)和衍射线的相对强度
具体地讲，在约13.74、22.55和32.42的峰(以度2θ±0.2°2θ表示)是III的特征。
通过球磨碾磨或冷冻研磨I型ODV琥珀酸盐可以制备III型。通过在装有ODV琥珀酸盐的圆筒中置入一个球，然后摇动该圆筒进行球磨碾磨。将ODV琥珀酸盐置于圆筒中并摇动该圆筒，同时维持圆筒温度在低温范围内(例如，＜-90℃)，进行冷冻研磨。
上述方法制备的任何结晶可以通过任何已知技术回收。
IV型结晶多晶型物IV型ODV琥珀酸盐是无水的。按照DSC，IV型在约145℃具有吸热峰(见图6)。IV型ODV琥珀酸盐的XRPD花样与图4所示基本上相同。图4中XRPD花样的峰位和强度见下表4所提供的。
表4IV型ODV琥珀酸盐特征性XRPD峰(以度2θ±0.2°2θ表示)和衍射线的相对强度
具体地讲，在约11.29、17.22、19.64、20.91、21.61、28.86、29.80、30.60、36.85和37.70的峰(以度2θ±0.2°2θ表示)是IV型的特征。
在约54℃下将等量的I型和II型在乙腈中形成浆液，保持若干天(例如，8天)，过滤，并在约120℃下将所得固体加热18小时，可以制备IV型。结晶可以通过本领域任何已知方法回收。
无定形形式无定形形式的ODV琥珀酸盐的XRPD花样与图5所示的基本上相同。图5显示了无定形形式的ODV琥珀酸盐。该无定形形式的玻璃化转变温度(Tg)发生在18℃。
按照DSC，无定形形式在约120℃下有主要的吸热峰(见图6)。不受任何理论的限制，本发明人相信该无定形形式在达到120℃前转变为结晶形式，因为无定形形式一般不显示出吸热峰，而结晶形式显示。
加热I、II、III或IV型，或其混合物形成熔化物，并冷却此熔化物形成玻璃状物，可以制备无定形形式。例如，将I、II、III或IV型或其混合物在约150℃下保持约6至约18分钟形成熔化物，然后冷却此熔化物形成玻璃状物，可以制备无定形形式。冷却可以缓慢或快速进行(例如，速冷(crash cooling))。
将该无定形物质置于相对湿度高的环境(例如，大于约50或约75％相对湿度)中，无定形形式可以转变为II型。
ODV游离碱的制备O-去甲基-文拉法辛(ODV)游离碱可以按照美国专利No.4,535,186给出的一般方法制备。
制备ODV游离碱的另一种方法，是将式I化合物(文拉法辛)去甲基化，得到式II的化合物，如以下方案I所述。
方案I如方案I所述，起始物文拉法辛(式I)被去甲基化。文拉法辛可以按照本领域已知的方法制备，例如，描述于美国专利No.4,535,186的方法，将其引入本文作为参考。
用高分子量烷烃、芳烃或芳烷基硫醇盐阴离子，如具有8至20个碳原子的直链或支链烷基硫醇盐阴离子、具有6至10个碳原子的单或双环芳烃基硫醇盐阴离子、或者具有7至12个碳原子的单或双环芳烷基硫醇盐阴离子，在质子溶剂或质子惰性溶剂存在下，进行去甲基化反应。任选地，可以存在碱，例如，含有1至6个碳原子的直链或支链烷基的烷氧化物，以产生硫醇盐阴离子。
优选该脂族硫醇具有10至20个碳原子，并首选该脂族硫醇是十二烷基硫醇。芳族硫醇优选苯硫酚。芳烷基硫醇盐阴离子优选甲苯硫醇或萘基甲硫醇。
当存在时，烷氧化物优选低级烷氧化物(甲氧化物、乙氧化物等)如甲醇钠(甲醇钠，甲醇化钠)。
溶剂优选羟基溶剂或醚溶剂，并更优选醇、乙二醇或乙二醇的醚。乙二醇的醚包括但不限于乙二醇单乙基醚、三甘醇二甲醚和聚乙二醇。优选该溶剂是惰性、极性、高沸点的乙二醇的醚，如聚乙二醇，并首选PEG 400(分子量范围约380-420的聚乙二醇)。
该反应优选在温度约150℃至约220℃，更优选约170℃至约220℃，并首选约180℃至200℃下进行。该反应一般理想地进行至残留不超过1％的文拉法辛。就本发明的一些方面而言，本反应在约2小时至约5小时并更优选在约2小时至约3.5小时内完成。
在该方法的优选的实施方案中，文拉法辛碱溶解于含十二烷基硫醇和甲醇钠的甲醇溶液的聚乙二醇400中，同时温度由约180℃增加至约200℃，搅拌下进行约2至约3.5小时。
此后，将该反应混合物冷却至约65℃至约75℃，并可以加入醇作为稀释剂，之后用适当的中和试剂如盐酸中和至等电点(约pH9.5至约pH10.0)。中和开始时，醇溶媒也可以有助于产物的结晶。
优选该醇包括含1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等，及其混合物。在该方法的一些优选实施方案中，该醇是异丙醇。
该方法的收率大于约75％，一般为约85％至90％以上。
制备ODV游离碱的另一种方法是，用三烷基硼氢化物的碱金属盐将文拉法辛或其盐(例如，文拉法辛的非还原性盐如盐酸盐)去甲基化。三烷基硼氢化物中的烷基可以独立地是C1-C6烷基，并优选独立地是C1-C4烷基。三烷基硼氢化物中的烷基取代基可以相同或不同。适宜的碱金属包括但不限于锂、钠和钾。适宜的三烷基硼氢化物包括但不限于selectride(三-仲-丁基硼氢化物)或三乙基硼氢化物。适宜的盐的非限制性实例包括L-selectride、K-selectride、三乙基硼氢化锂和三乙基硼氢化钾。优选的盐包括但不限于L-selectride和三乙基硼氢化锂。更优选的盐是L-selectride。
一般来说，该去甲基化过程在一种或多种下列溶剂中进行1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、1，2-二乙氧基乙烷和二甘醇二甲醚(二(2-甲氧基乙基)醚)。该反应一般在该溶剂的沸点和低于该沸点的温度下进行。优选，该反应在温度约60℃至约140℃、更优选约80至约100℃，并进一步更优选约85至约95℃下进行。该反应一般进行至大部分文拉法辛已经去甲基化，并优选到至少80、90、95或99％的文拉法辛已经去甲基化。泛言之，该反应进行约8至约48小时。按照一个实施方案，该反应进行约12至约36小时，并优选进行约24小时。
该反应生成O-去甲基-文拉法辛的碱金属盐。该碱金属盐可以通过本领域已知的方法转变为其游离碱，如用酸中和(例如，中和至等电点)。
使文拉法辛去甲基化的过程并不改变文拉法辛起始物的旋光活性。换言之，如果起始物是文拉法辛的外消旋混合物，则去甲基化反应的产物也是外消旋混合物。如果起始物是旋光纯的对映体，则该去甲基化反应的产物也是相同旋光纯的对映体。
制备O-去甲基-文拉法辛游离碱的反应方案的实例见图14所示。
文拉法辛去甲基化的方法可以制备基本上纯形式的ODV的游离碱(例如，通过HPLC检测，其中含有＜0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、或0.05％的杂质(w/w)(不包括无机物)。
用三烷基硼氢化物进行去甲基化反应，生成多种危险的含硼副产物。例如，用L-selectride导致三(1-甲基丙基)硼烷和三(1-甲基丙基)环硼氧烷副产物的形成。这些副产物可以通过氧化反应和任选地水解(中间体硼酸酯)来灭活(或稳定化)。含硼副产物与氧化剂如过氧化氢、过硼酸盐(如过硼酸钠)或其混合物反应，可以进行该氧化反应。优选的氧化剂是过硼酸盐的碱性溶液(例如，含氢氧化钠和四水过硼酸钠的水溶液)。优选，将含硼副产物加入到氧化剂或者含氧化剂的溶液中。
如Reviews in Contemporary Pharmacology，卷9(5)，293-302页(1998)所述，以其全部引入本文作为参考，O-去甲基-文拉法辛具有如下药理学性质，见表5。
表5
因此，本发明的化合物、组合物和方法可以用于治疗或预防中枢神经系统紊乱，包括但不限于抑郁(包括但不限于大抑郁症、双向性精神障碍和胸腺机能障碍)、纤维肌痛、焦虑、恐慌病、广场恐怖症、创伤后的精神紧张性障碍、经前期焦躁紊乱(也称为经前期综合征)、注意力不集中症(有及没有活动过强)、强迫观念和行为综合征(包括拔毛发癖)、社交焦虑症、泛化性焦虑症、孤独症、精神分裂症、肥胖、神经性食欲缺乏、神经性食欲过盛、图雷特综合征、血管舒缩性潮红、可卡因和酒精成瘾、性功能障碍(包括早泄)、边界人格障碍、慢性疲劳综合征、失禁(包括大便失禁，溢流性尿失禁，被动性尿失禁，反射性失禁，压迫性尿失禁，紧张性尿失禁，排尿失禁和尿失禁)、疼痛(包括但不限于偏头痛，慢性背疼痛，幻肢疼痛，中枢神经痛，神经痛如糖尿病性神经病和治疗后神经病)、ShyDrager综合征、雷诺综合征、帕金森氏病、癫痫及其它疾病。本发明的化合物和组合物还可以用于预防抑郁的复发或反复；用来治疗认知能力损害；用来诱导患有下列疾病的患者的认知能力的提高老年性痴呆、早老性痴呆、记忆丧失、健忘症和健忘综合征；并用于戒除吸烟及其它方式的烟草滥用的方案中。此外，本发明的化合物和组合物可以用来治疗女性的抑郁症患者和非抑郁症患者的下丘脑性经闭。
在本发明的一些优选实施方案中，O-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐用于治疗抑郁、焦虑、恐慌病、泛化性焦虑病、创伤后精神紧张性和经前期焦虑病。
本发明提供了治疗、预防、抑制或减轻哺乳动物优选人中上述所列的各种疾病的方法，这些方法包括给需要的哺乳动物使用有效量的本发明化合物。有效量是足以预防、抑制或减轻上述病症的一种或多种症状的量。
用于治疗、预防、抑制或减轻上述每种病症的剂量将随所治疗病症的严重性和给药途经而变化。剂量和给药频率也将根据人类患者个体的年龄、体重、反应和既往病史而变化。一般来说，对于本文所述病症的推荐日剂量范围为约10mg至约1000mg O-去甲基文拉法辛每天，并更优选在约15mg至约350mg/天范围内，并更优选约15mg至约140mg/天的范围内。在本发明的其它实施方案中，剂量范围为约30mg至约90mg/天。剂量以游离碱的方式描述，并按照琥珀酸盐作相应调整。在处治患者中，一般优选该疗法以较低剂量开始，如果需要可以升高剂量。对于非人类患者，可以由本领域技术人员相应调整剂量。
本发明的另一个实施方案，是降低患者口服文拉法辛、O-去甲基文拉法辛或者除O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐外的O-去甲基文拉法辛盐引起的恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、迷走神经不适和/或牙关紧闭的发生率的方法。该方法包括给需要的患者口服治疗有效量的O-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐。
本发明的另一个实施方案，是降低患者口服O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐引起的恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、迷走神经不适和/或牙关紧闭的发生率的方法。该方法包括给需要的患者口服治疗有效量的含有O-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐的缓释口服剂型，其峰值血浆浓度小于约225ng/ml。
O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐还可以与文拉法辛合用提供。文拉法辛的剂量优选约75mg至约350mg/天，并更优选约75mg至约225mg/天。仍更优选文拉法辛剂量为约75mg至约150mg/天。O-去甲基文拉法辛与文拉法辛的比例根据患者的反应率视具体患者情况而变化，但是一般O-去甲基文拉法辛比文拉法辛至少为6∶1。
可以使用任何适宜的给药途经为患者提供有效量的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐。例如，可以使用口服、粘膜给药(例如鼻内、舌下、口腔、直肠或阴道)、非肠道给药(例如静脉内或肌肉内)、透皮给药和皮下给药途经。优选的给药途经包括口服、透皮和粘膜给药。
O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐可以与药用载体或赋形剂(例如，药用载体和赋形剂)按照常规药物混合技术混合，形成药物组合物或剂型。适宜的药用载体和赋形剂包括但不限于Remington′s，TheScience and Practice of Pharmacy，(Gennaro，A.R.编辑，19版，1995，Mack Pub.Co.)所描述的那些，将该文献引入本文作为参考。短语“药用”指当动物如哺乳动物(如人)使用时，生理可耐受的且一般不产生过敏反应或者类似的不良反应如胃部不适、头晕等的添加剂或组分。对于口服液体药物组合物，药用载体和赋形剂可以包括但不限于水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等。口服固体药物组合物可以包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成颗粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。药物组合物和剂型也可以包括如上所述的文拉法辛或其盐。
按照一个实施方案，本发明的药物组合物或剂型中的大多数ODV琥珀酸盐颗粒的粒径为45至400微米。优选，60或65％以上的颗粒的粒径为45至400微米。
剂型包括但不限于片剂、胶囊、锭剂、糖锭剂、分散液、混悬剂、栓剂、软膏、糊剂、泥膏剂、散剂、霜剂、溶液剂、胶囊(包括包封的微球)和贴剂。该剂型也可以包括即释和控释、缓释、延长或延迟释放的制剂。剂型首选片剂和胶囊。按照需要，用标准含水和无水技术可以包衣片剂和微球。
各种剂型一般含有约15至约350mg的ODV琥珀酸盐(用等当量的游离碱计)。更优选，各剂型含有约30至约200mg的ODV琥珀酸盐(用等当量的游离碱计)，再更优选约75至约150mg的ODV琥珀酸盐(用等当量的游离碱计)。
按照一个优选的实施方案，该药物组合物是延长释放制剂，如美国专利No.6,274,171所述，将其引入本文作为参考。例如，延长释放制剂可以含有由ODV琥珀酸盐、微晶纤维素和任选的羟丙甲基纤维素组成的微球。微球优选用由乙基纤维素和羟丙甲基纤维素组成的薄膜包衣组合物包衣。
按照本发明的另一个优选实施方案，药物组合物是缓释剂型(例如，片剂形式)。该缓释剂型可以含有ODV琥珀酸、控速聚合物材料(即控制ODV琥珀酸盐释放速度的材料)和任选地存在的其它辅剂。适宜的控速聚合物材料包括但不限于羟基烷基纤维素，如羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素(HPMC)；聚(亚乙基)氧化物；烷基纤维素，如乙基纤维素和甲基纤维素；羧甲基纤维素；亲水性纤维素衍生物；和聚乙二醇。缓释制剂含有约30w/w至约50％w/w的ODV琥珀酸盐及约25w/w至约70％w/w的控速聚合物材料。任选地，该缓释制剂可以进一步含有约0.5w/w至约10％w/w并优选约2w/w至约10％的微晶纤维素。优选的缓释制剂含有约32w/w至约44％w/w的ODV琥珀酸盐和约45w/w至约66％w/w的羟丙甲基纤维素。一般来说，该缓释制剂在至少16或20小时内提供了缓释的治疗有效的血浆浓度。在16或20小时内的峰值血浆浓度一般不超过150ng/ml。该缓释制剂还使恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、迷走神经不适和/或牙关紧闭的水平降低。
下列实施例只是举例说明，不是要限制本发明。
实施例1制备I型ODV琥珀酸盐丙酮(2111mL)，水(667mL)和O-去甲基-文拉法辛(250.0g，0.949mol)混合形成粘稠的白色悬浮液，将其在23℃下搅拌0.5小时。一起加入琥珀酸(115.5g，0.978mol)、丙酮(236mL)和水(75mL)。混悬液加热至58℃并在此温度下搅拌30分钟。将此反应混合物过滤并冷却至30-34℃。混悬液在30-31℃下搅拌3小时，然后冷却至0-5℃并在此温度下再搅拌1小时。过滤分离固体并将此湿滤饼在30℃下干燥12小时(50mmHg)，然后在40℃下干燥24小时(50mmHg)得到O-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐一水合物，为白色结晶(325.5g，85.7％)。
mp122.3C和139.6C1H NMR(300MHz，DMSO-dδ)10-9(bs，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz，2H)，6.65(d，J＝8.2Hz，2H)，3.4-3.2(bs，1H)，3.12(dd，J＝7.0，12.2Hz，1H)，2.74(t，J＝8.7Hz，1H)，2.7-2.58(m，1H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)，2.28(s，4H)，1.50-1.25(m，6H)，1.20-0.80(4H).99.40％纯度(通过HPLC).
所制备的(未研磨)结晶的XRPD花样示于图7。特征性XRPD峰见下表6所示。
表6X-射线粉末衍射图谱(CuK2α)
图7在检测的I型结晶未经研磨，而图1中的在检测前进行了研磨。不囿于任何理论，本发明人认为未研磨的结晶的XRPD与研磨后结晶的XRPD不同，是由于未研磨结晶的优选取向。
堆积密度0.369g/mL水中溶解度在25℃下32.2mg/ml。
按照下列方法测定I型ODV琥珀酸盐在水中的溶解度(报告如上)。
材料分光光度计-在最大吸收波长能分辩2nm或更小的带宽，并在0.0至1.0的范围内以精度0.01检测吸收。Cary 219型分光光度计或同类产品是适合的。
比色杯-二氧化硅，1cm。
过滤器-0.45微米尼龙过滤器，抗化学腐蚀或同类产品。
瓶-螺旋盖玻璃瓶，容量15mL或更大。
震动器-旁滑式震动器、连杆式震动器或不产热的震动器是适合的。
样品的制备A.不吸收UV的溶剂1.在瓶中称量大约相当于溶解度的1.5倍的样品。
2.向该瓶中加入10.0mL的水并旋紧盖。
3.室温下振动瓶子至少16小时。
4.通过离心或者过滤获得清澈的滤液层，注意小心地避免蒸发。
5.定量将此溶液转运至带刻度的烧瓶中，用水稀释至预定体积。
6.用水作为该仪器的空白对照。
7.定量稀释到适于检测的浓度。
B.吸收UV的溶剂1.在瓶中称量大约相当于溶解度的1.5倍的样品。
2.向该瓶中加入10.0mL的水并旋紧盖。
3.室温下振动瓶子至少16小时。
4.通过离心或者过滤获得清澈的滤液层，注意小心地避免蒸发。
5.在蒸气浴中蒸发掉精确量的溶剂，并再以用作标准物的溶剂溶解残余物。用制备标准溶液的相同溶剂定量转移至带刻度的烧瓶中。
6.如果必要稀释至适于定量检测的浓度。
方法1.在350至200nm之间，获得样品和标准制剂的光谱，用水作为空白对照。波长范围可以根据除去水的UV而变化。
2.用下列方程计算在水中的溶解度mg/mL=(As)(Ds)(Wg-Wt)(S)(Ar)(Dr)(V)]]>其中As＝样品制剂的吸光度Ds＝样品制剂的稀释系数，mLWg＝参照标准物和容器的毛重，mgWt＝皮重，mgS＝参照标准物的浓度，十进制Ar＝参照标准物制剂的吸光度Dr＝参照标准物制剂的稀释系数，mLV＝蒸发掉的溶剂的量，mL实施例2硬明胶胶囊剂型
将活性组分过筛并与表中所列赋形剂混合。用适宜的机器和本领域熟知的方法填充适当型号的硬明胶胶囊。可以通过改变填充重量，且如果需要，改变胶囊型号来制备其它剂量。
实施例3制备O-去甲基-文拉法辛游离碱将十二烷基硫醇(122g)、文拉法辛(111g)和甲醇钠的甲醇溶液(30％，90g)和PEG 400加热至190℃。蒸馏掉甲醇并将此溶液在190℃下搅拌2小时。然后降低此温度，加入2-丙醇(450g)，并用盐酸水溶液将pH调节至9.5。抽滤收集沉淀，并将滤饼用2-丙醇、甲苯、2-丙醇和水洗涤。将湿的O-去甲基文拉法辛真空干燥。
产量87g。
1H-NMR(Gemini 200，Varian，200MHz)(DMSO-d6)δ＝9.11(s，br，1H；OH)，6.98(d，br，J＝8.4，2H；芳族)，6.65(d，br，J＝8.4，2H；芳族)，5.32(s，br，1H；OH)，3.00(dd，J＝12.3和8.5，1H)，2.73(dd，J＝8.5和6.3，1H)，2.36(dd，J＝12.3和6.3，1H)，2.15(s，6H，2×Me)，1.7-0.8(m，10H，c-hex).
实施例4制备O-去甲基-文拉法辛游离碱将文拉法辛(5.6g)和苯硫酚钠盐(6.9g)加入到PEG 400(25g)中。将此反应混合物加热至160℃，保持5小时。然后降低温度并加入水(60g)。用磷酸将pH调节至3.5。通过用庚烷(25g)萃取除去有机副产物。然后，用氨水将水层的pH调节至9.5。抽滤收集沉淀，在水(100g)中再制成浆液，抽滤分离并真空干燥。
产量1g。
1H-NMR(Gemini 200，Varian，200MHz)(DMSO-d6)δ＝9.11(s，br，1H；OH)，6.98(d，br，J＝8.4，2H；芳族)，6.65(d，br，J＝8.4，2H；芳族)，5.32(s，br，1H；OH)，3.00(dd，J＝12.3和8.5，1H)，2.73(dd，J＝8.5和6.3，1H)，2.36(dd，J＝12.3和6.3，1H)，2.15(s，6H，2×Me)，1.7-0.8(m，10H，c-hex).
实施例5制备O-去甲基-文拉法辛游离碱将十二烷基硫醇(69g)、文拉法辛(55g)和乙醇钠的乙醇溶液(21％，82g)加入到加压容器中。将温度升至150℃并将此反应混合物搅拌2天。然后降温并过滤此溶液。用氯化氢水溶液将滤液的pH调节至9.5。抽滤收集结晶。滤饼用乙醇洗涤并真空干燥。
产量42g1H-NMR(Gemini 200，Varian，200MHz)(DMSO-d6)δ＝9.11(s，br,1H；OH)，6.98(d，br，J＝8.4，2H；芳族)，6.65(d，br，J＝8.4，2H；芳族)，5.32(s，br，1H；OH)，3.00(dd，J＝12.3和8.5，1H)，2.73(dd，J＝8.5和6.3，1H)，2.36(dd，J＝12.3和6.3，1H)，2.15(s，6H，2×Me)，1.7-0.8(m，10H，c-hex).
实施例6制备O-去甲基-文拉法辛游离碱将12L多颈烧瓶置于加热套中，该烧瓶装备有机械搅拌器、温度计、1L压力平衡的滴液漏斗和配有向下冷凝器的Claisen蒸馏头，该冷凝器接5L抽真空的接收器。向该系统中充入氮气冲洗，并维持氮气氛。向此蒸馏瓶中加入4.00L(4.00mol，5.55摩尔过量)的1ML-selectride。向滴液漏斗中加入200.00g(0.720mol)的文拉法辛碱的0.6936kg(800mL)的无水1，2-二甲氧基乙烷溶液，同时保持氮气氛。将文拉法辛碱溶液加入到搅拌的L-selectride溶液中，加样时间15分钟，用1，2-二甲氧基乙烷(2×400mL，2×0.3468kg)清洗。放出氢气，并通过分散管通入水中。在加样过程中温度没有发生显著变化。
用装有2.4276kg(2800mL)的无水1，2-二甲氧基乙烷的类似的4L漏斗代替滴液漏斗。再向系统中充入氮气冲洗并维持氮气氛。加热此溶液并常压下蒸馏直到液体水平线达到4L的刻度，此反应烧瓶的温度为84-85℃。蒸馏时，以维持液体水平线为4.00L的速度滴加2.4276kg(2800mL)的1，2-二甲氧基乙烷，直到该反应瓶内的温度达到93-94℃。观察到结晶沉淀。弃掉蒸馏液。
将搅拌的结晶浆液冷却至90℃，停止搅拌，并除去滴液漏斗和蒸馏设备。然后，在该烧瓶上配备带有氮气入口的回流冷凝器。向此系统中充入氮气冲洗并保持氮气氛。搅拌此浆液并在氮气氛下加热回流约19小时。该浆液回流的起始温度为94-96℃，最终温度为97℃。出现很多结晶。将此浆液冷却至室温。
向装有12L蒸馏水的20L Duran烧瓶中充入氮气冲洗以除去氧气和二氧化碳。如果需要，则反复冲洗。此水在本文中称“氮气冲洗蒸馏水”。
除去加热套并用冰/水浴代替，使反应混合物的温度降低至接近室温。该烧瓶装配1000mL压力平衡滴液漏斗。用冰/乙醇浴冷却搅拌的反应混合物，使其温度为15-20℃。维持氮气氛的同时，通过滴加0.296kg(296mL)的氮气冲洗蒸馏水使该反应混合物停止反应。控制加入速度以将温度维持在低于25℃。放热的结果使温度升高至15-24℃。将混合物室温下搅拌约1小时。开始形成的粘稠胶状沉淀，在此期间转变为结晶沉淀。将此反应混合物维持在氮气氛下的同时，烧瓶装配上Claisen蒸馏头，一个带有抽真空的向下冷凝器和在冰/水浴中冷却的5L的接受烧瓶。在真空泵抽真空(109-134mmHg)下将搅拌的反应混合物蒸馏至2.80L，蒸馏烧瓶的温度为25-38℃。弃掉蒸馏液。加入3.00kg(3000mL)的氮气冲洗蒸馏水。
在真空泵抽真空(113-187mmHg)下将搅拌的混合物蒸馏至2.80L，蒸馏烧瓶的温度为35-50℃，形成双相混合物。通过如下所述的废物处理方法弃掉馏出液(馏出液A)。用600mL氮气冲洗蒸馏水和0.5296kg(600mL)的甲苯，将温双相混合物(35-40℃)转移到4L的分液漏斗中。混合两相系统，然后进行分离。弃掉在两相交界处形成的小量固体。连续用甲苯(2×0.5196kg，2×600mL)和庚烷(0.5472kg，800mL)萃取水层。通过如下所述的废物处理方法弃掉有机相(萃取物A)。将充足量的氮气冲洗蒸馏水加入到水层中，使体积为3.60L。
12L多颈烧瓶装配机械搅拌器、温度计和带有氮气入口的冷凝器。向该烧瓶中充入氮气冲洗并维持烧瓶中的氮气氛。
将3.60L水层转运至空的12L烧瓶中。在氮气氛下用冰/水浴将搅拌的溶液冷却至10-15℃。由1000mL压力平衡滴液漏斗，向搅拌的溶液中滴加410mL的12N盐酸，同时用冰/水浴维持温度为10-15℃，直到pH达到3.5±0.2。形成小量沉淀。
将所得悬浮液通过19cm布氏漏斗中聚丙烯布上的硅藻土垫过滤，滤液进入5L多颈烧瓶中，该烧瓶装配机械搅拌器、温度计、带有氮气入口的冷凝器和1000mL压力平衡滴液漏斗。滤垫用300mL的氮气冲洗蒸馏水洗涤。
除去过滤漏斗。向系统中充入氮气冲洗并再次维持氮气氛。向搅拌的溶液中，由滴液漏斗加入76mL的10N氢氧化钠，直到pH达到9.6±0.2。将所得结晶浆液冷却至5-10℃，并将结晶浆液在0-5℃下维持约1小时。
在19cm布氏漏斗中的聚丙烯布上收集固体。滤饼用3×200mL的氮气冲洗蒸馏水洗涤。弃掉滤液。
12L多颈烧瓶装配机械搅拌器，温度计和带有氮气入口的冷凝器。向烧瓶中充入氮气冲洗并维持该烧瓶中的氮气氛。向该烧瓶中加入3000mL的氮气冲洗蒸馏水并用冰/水浴冷却至15-20℃。在15-20℃下，将在聚丙烯布上收集到的固体加入到烧瓶中搅拌的水中，直到获得均匀的悬浮液(约30分钟)。
在19cm布氏漏斗中的聚丙烯布上收集固体，用600mL的氮气冲洗蒸馏水完成此转移。滤饼用水(3×300mL)洗涤并过滤。在过滤器的顶部形成障碍物，带有一层乳胶层，对此过滤烧瓶施加真空抽吸约5小时。在油泵抽真空下在80℃，将此白色固体干燥约18小时。将此固体粉碎，如果需要，则再干燥至恒重。收率为90.7％(172.3g)(HPLC分析浓度或纯度(w/w)98.8％，杂质(不包括无机物)(w/w)0.046％，灰(无机物)(w/w)0.14％)。
废物处理要弃掉的废物含有副产物，如三(1-甲基丙基)硼烷和三(1-甲基丙基)-环硼氧烷。22L或50L多颈烧瓶装配机械搅拌器、温度计和带有氮气入口的冷凝器。用Firestone阀向烧瓶中充入氮气并维持该烧瓶中的氮气氛。
在氮气氛下，将馏出液A和萃取物A在烧瓶中合并，得到两相混合物(4.00L，其中底部为400mL水相)。开始搅拌，并加入600mL的10N氢氧化钠和600mL的水。在约20分钟内在冰/水冷却下，分批加入存在于12L的水中的过硼酸钠四水合物(1.848kg，12.01摩尔，约3当量每摩尔三(1-甲基丙基)硼烷)的浆液，维持温度在28-38℃。放热停止后，将此混合物在22-23℃下在氮气氛下搅拌约18小时。固体溶解而保持两个液体相。
停止搅拌并进行相分离。用气相色谱/质谱检测上层以确定是否仍能检测出任何三(1-甲基丙基)硼烷或三(1-甲基丙基)环硼氧烷。如果能够检测出，则加入80g(0.52mol)的过硼酸钠在400mL水中的浆液，并在22-23℃下搅拌约该溶液18小时。一旦在上层相中再也检测不出三(1-甲基丙基)硼烷和三(1-甲基丙基)环硼氧烷，则用淀粉碘试纸检查水相的氧化能力(例如，由于过氧化物和过量的过硼酸钠)。
然后该溶液进行相分离。将顶部有机层与要弃掉的得自该合成的其它有机废物合并。将水层与要弃掉的得自该合成的其它水溶性废物合并。
以下方法用于下面的实施例7-11。
X-射线粉末衍射XRPD分析在Shimadzu XRD-6000 X射线粉末衍射计上进行，用Cu Kα辐射。该仪器配有精细聚焦X射线管。该管的电压和电流分别设置为40kV和40mA。发散和分散狭缝为1°而接收狭缝设为0.15mm。衍射辐射用NaI闪烁检测器检测。以3°/分钟(0.4s/0.02°步)由2.5至40°2θ使用θ-2θ连续扫描。每天分析硅标准物以校准该仪器。
在X射线粉末衍射期间发生优选的取向[参见下文]的情况中，有时将ODV琥珀酸盐置于折叠的称量纸中，然后用玛瑙捣棒研磨，并再进行XRPD分析。
热解重量分析(TGA)热解重量分析在TA Instruments 2950热解重量分析仪上进行。校准的标准物是镍和亚铝美尔TM。将约8-20mg的样品置于锅中，准确称重，并插入TG加热炉中。在氮气氛中，以10℃/分钟的升温速度加热样品，直到最终温度为300℃。重量衍生物(％/℃)用来检测在40℃至衍生物为0的温度(通常为150℃)之间总的重量减轻。以下实施例8-12的TGA结果见图8。
差示扫描量热法DSC分析在TA Instruments差示扫描量热仪2920上进行。将约3-5mg的样品置于DSC锅中，并记录准确的重量。将该锅密封。在氮气氛下以10℃/分钟的升温速度加热各样品，直到最终温度为250℃。铟金属用作校准标准物。报告的DSC温度处在跃迁最大量。以下实施例8、9、11和12的DSC结果见图6。
DSC玻璃化转变为了研究无定形物质的玻璃化转变温度(Tg)，将样品在氮气氛下以10℃/分钟的升温速度加热至最终温度250℃。密封样品锅。
实施例7制备I型ODV琥珀酸盐将5L多颈烧瓶置于加热套中，该烧瓶装配有搅拌器、温度计和冷凝器，带有连接Firestone阀的氮气入口。向该系统中充入氮气冲洗并维持氮气氛。小烧瓶中加入1.668kg(2111mL)丙酮和0.667kg(667mL)水。开始搅拌并加入0.250kg(0.949mol)O-去甲基文拉法辛游离碱(制备如实施例6所述)。将混悬液搅拌30分钟。加入0.1155kg(0.978mol)琥珀酸并用丙酮(0.186kg，236mL)和水(0.075kg，75mL)清洗，完成转移。搅拌混悬液，升温至60℃(±3℃)，并维持在60℃(±3℃)，同时搅拌30-60分钟。获得清澈至浑浊的溶液。然后，通过带有滤纸的聚丙烯布构成的滤器过滤此混合物，滤液进入5L多颈烧瓶，该烧瓶装配有机械搅拌器、温度计和带有真空出口的冷凝器。用温(50-60C)丙酮水溶液(24∶76v/v，427mL)清洗过滤漏斗。向该系统中充入氮气冲洗并将溶液冷却至30-35℃，以引起结晶。将搅拌的结晶浆液在该温度下维持约4小时。将搅拌的结晶浆液冷却至0-5℃，并在此温度下维持约1小时。在15cm漏斗中放置的带有滤纸的聚丙烯布滤器上收集结晶。用冷(0-5℃)丙酮水溶液(24∶76v/v，2×300mL)洗涤滤饼并过滤5分钟。过滤器的顶部形成带有乳胶状物质片的障碍物。对此滤饼施行抽滤1小时。滤饼的重量约0.351kg。将产物在30±5℃下真空(50mmHg)干燥12小时。然后，将产物在45±5℃下真空(50mmHg)干燥24小时。
ODV琥珀酸盐的XRPD见图1。
制备I型ODV琥珀酸盐的另一种方法将5L多颈烧瓶置于加热套中，该烧瓶装配有搅拌器、温度计和带有氮气入口的冷凝器，冷凝器连接Firestone阀。向该系统中充入氮气冲洗并维持氮气氛。将1.651kg(2090mL)丙酮和0.660kg(660mL)水加入到烧瓶中。开始搅拌并加入0.250kg(0.949mol)O-去甲基-文拉法辛游离碱(制备如实施例6所述)。将混悬液搅拌30分钟。加入0.1155kg(0.978mol)琥珀酸。搅拌混悬液，升温至60℃(±3℃)，并维持在60℃(±3℃)，同时搅拌30-60分钟。通过带有滤纸的聚丙烯布上的硅藻土构成的滤器过滤此混合物，滤液进入5L多颈烧瓶，该烧瓶装配有机械搅拌器、温度计和带有真空出口的冷凝器。用温(50-60C)丙酮水溶液(24∶76v/v，427mL)清洗过滤漏斗。向该系统中充入氮气冲洗并将溶液冷却至30-35℃，以引起结晶。将搅拌的结晶浆液在该温度下维持约4小时。将搅拌的结晶浆液冷却至0-5℃，并在此温度下维持约1小时。在15cm漏斗中放置的带有滤纸的聚丙烯布滤器上收集结晶。用冷(0-5℃)丙酮水溶液(24∶76v/v，2×300mL)洗涤滤饼并过滤。形成带有乳胶状物质片的滤饼障碍物。对此滤饼施行抽滤1小时。滤饼的重量约0.351kg。将产物在30±5℃下真空(50mmHg)干燥12小时。然后，将产物在45±5℃下真空(50mmHg)干燥24小时。收率85.8％(325.2g)(HPLC分析杂质(不包括无机物)(w/w)0.0％，灰(无机物)(w/w)0.0％，任何单一杂质的量(w/w)＜0.01％)。
实施例8制备II型ODV琥珀酸盐将306.1mg的I型溶解于200ml丙酮中，通过0.2μm尼龙板过滤溶液，接着室温下在旋转蒸发器上真空除去滤液，制备II型。
ODV琥珀酸盐的XRPD见图2。
实施例9制备III型ODV琥珀酸盐用两种不同的研磨技术制备III型。在第一种技术中，使用球磨碾磨，称量290.2mg的I型，加入到装有球的不锈钢圆筒中，将密封的容器置于Retsch混合器上并以30/s的频率研磨5分钟。在该循环末，用刮刀刮下筒壁上的物质。此过程重复3次，总研磨时间为20分钟。在第二种技术中，冷冻研磨，将40.5mg的I型加入到带有捣棒的不锈钢圆筒中，然后将密封的容器置于SPEX低温磨中，用液氮维持温度在-96℃。以10/s的频率研磨此物质2分钟(每秒冲击20次)，然后冷却2分钟。将该过程重复两次，研磨时间共6分钟。
ODV琥珀酸盐的XRPD见图3。
实施例10制备IV型的ODV琥珀酸盐IV型按照如下方法制备在54℃下，将等量的I型和II型加入到饱和的、经0.2μm过滤的ODV琥珀酸盐的乙腈溶液中。将此混合物搅拌8天。过滤浆液并回收空气干燥的固体。然后，将此固体加入到2英钱的闪烁瓶中，并在120℃下加热18小时。
ODV琥珀酸盐的XRPD见图4。
实施例11制备无定形形式的ODV琥珀酸盐将854.1mg的I型和II型的混合物加入到敞口的、20ml的闪烁瓶中，然后将该瓶置于150℃油浴中约18分钟，制备无定形形式的ODV琥珀酸盐。
ODV琥珀酸盐的XRPD见图5。按照DSC，Tg发生在18℃。
实施例12制备II型ODV琥珀酸盐将56g的O-去甲基-文拉法辛、26g的琥珀酸、112g的丙酮和112g的纯水加入到容器中。将所得浆液加热回流(约62℃)直到形成溶液。将此溶液稍冷却并加入1.2g的炭2S。将此溶液回流约15分钟。溶液通过Seitz过滤器过滤，并用5g丙酮洗涤滤饼。然后将热溶液加入到装备有回流冷凝器的球形瓶中。从该冷凝器的顶部抽真空。溶液开始沸腾并结晶。搅拌溶液。抽真空直到该浆液达到20℃。用外部冰浴将该溶液冷却至5℃。抽滤分离结晶。滤饼用11g纯水和45g丙酮的混合物洗涤。通过该滤饼抽吸空气约2小时。形成约70g的ODV琥珀酸盐。
通过快速结晶制备II型ODV琥珀酸盐的另一种方法向2L的4颈烧瓶中加入O-去甲基-文拉法辛(75.0g，0.285mol)、丙酮(627mL)、琥珀酸(34.50g，0.29mol)和水(197.5mL)。将混悬液升温至60℃，并通过硅藻土垫过滤。滤垫用温的丙酮(97mL)和水(30.6mL)的混合物洗涤。将滤液转移至清洁的2L烧瓶中，用丙酮(50mL)清洗。溶液的温度为28℃。让此溶液冷却并在23℃下开始结晶。然后，将此混合物快速在冰/水浴中冷却至0-5℃。在0-5℃下搅拌此混合物2小时。过滤分离固体冰用冷丙酮水溶液(2×200mL，25∶75v/v水/丙酮)洗涤。将湿滤饼在真空烘箱中在35±5℃(50mmHg)干燥48小时，得到ODV琥珀酸盐一水合物，为白色结晶(89.5g，78.7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10-9(bs，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz，2H)，6.65(d，J＝8.2Hz，2H)，3.4-3.2(bs，1H)，3.12(dd，J＝7.0，12.2Hz，1H)，2.74(t，J＝8.7Hz，1H)，2.7-2.58(m，1H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)，2.28(s，4H)，1.50-1.25(m，6H)，1.20-0.80(4H).
实施例13大鼠空肠试验大鼠肠灌注技术是检测被测化合物在胃肠道中区域吸收性质的直接方式。大鼠肠渗透系数(Peff)可以用来预期人体内对被动吸收的化合物的口服吸收。Fagerholm，M.Johansson和H.Lennerns，“大鼠和人空肠中渗透系数的比较”，Pharm.Res.，13，1996，1336-1342，指示了一系列化合物的大鼠Peff和人剂量吸收部分(Fa)之间良好的相关性。同时，也可以评估一些其它特性如公式化的最大吸收剂量(MAD)、FDA生物药学分类等。
材料灌注缓冲液(PB)，由KCl(5.4mM)、NaCl(48mM)、Na2HPO4(28mM.)、NaH2PO4(43mM)、甘露醇(35mM)、聚乙二醇(PEG)-4000(0.1％，w/v)、葡萄糖(10mM)组成。用氢氧化钠将pH调节至6.8，用1.0M氯化钠将克分渗透压浓度调节至290+10mOsm/l。试验前，加入14C-PEG-4000(0.02μCi/mL)、3H-甘露醇(0.025μCi/mL)、美托洛尔(20μg/mL)和ODV琥珀酸盐或富马酸盐(50μg/mL)。
用于此研究的大鼠是Charles River CD雄性大鼠，体重约300-350g。
内标化合物美托洛尔(吸收良好和被动转运的化合物)用作标准物，并与ODV化合物一起同时检测。葡萄糖(吸收良好和主动转运的化合物)用作肠屏蔽的生理功能的监测物。14C-标记的PEG-4000用作非吸收性标记物，用来描述水通过肠壁的流动。3H-标记的甘露醇用作细胞周围转运的标记物，用来指示肠紧密接合处的完整性。
分析方法所有的化学品都是分析级的。各试验后，立即进行所有分析检测。对于同位素测定，含14C PEG-4000和3H-甘露醇的0.5mL灌注液样品与5mL的闪烁混合物混合。用液体闪烁计数器(Wallac 1409)计数放射性。用葡萄糖氧化酶方法检测葡萄糖浓度(BiochemistryAnalyzer)。美托洛尔和ODV化合物通过HPLC-UV/Vis(带有二极管配制检测器的HP-1100)分析，用YMC AQ 120μ，5μ，150×4.6mm柱和含水/0.1％TFA和乙腈的梯度流动相。ODV化合物和美托洛尔分别在226和272nm UV波长检测。检测空白灌注液以评价在这些色谱条件下的干扰。
就地大鼠空肠灌注在经麻醉的大鼠的三个肠区域进行灌注十二指肠-空肠、回肠和结肠。小肠片段的长度约10-12cm而结肠片段的长度5-6cm。将一个流入插管插在近端，一个溜出插管插在远端。以0.19mL/min流速通过该片断泵入灌注液，并在20、40、55、70、85和100分钟收集液体。
将浓度为50μg/mL的ODV琥珀酸盐或富马酸盐加入到灌注工作缓冲液中，其约相对于200mg的人用剂量。与在100分钟末注射器中残留的起始化合物溶液相比，测定每个收集时间段的ODV化合物、美托洛尔和葡萄糖的消失速度。校准由于与注射器或试管附着造成的任何损失。同时，灌注液样品中的药物浓度用水流入液/溜出液校准，其基于14C-PEG-4000浓度变化来计算。
数据分析a.回收和水流检测14C-PEG-4000的回收，以提供灌注后小肠片断的完整性的信息
％PEG回收＝(∑PEG流出/∑PEG流入)*100计算整体14C-PEG-4000回收率，将超出96％-103％的个体回收率的任何数据从该数据中排除。低于此范围的数值会指示组织损伤，其导致PEG-4000漏出灌注后的片断，而高出此范围的数值会指示出水从该片断中溜出得很显著。
水通过肠壁的运动通过净水流体的计算来确定净水流(NWF)＝[(1-PEG流出/PEG流入)*Q]/L其中PEG溜出和PEG流入分别是在灌注后小肠片断的入口和出口侧的14C-PEG-4000的放射性的量(dpm)；Q是灌注液的流速；而L是灌注片断的长度(cm)。
b.Peff计算通过HPLC确定灌注液中ODV化合物的存在。每个时间点药物存在的量用通过小肠壁的水的运动校准C出，校准＝C出*(PEG入/PEG出)其中C出是出口处灌注液的药物浓度；C出，校准是用该片断流入或溜出的水校准出口处灌注液的药物浓度，如14C-PEG-4000的回收率所确定。
有效的小肠渗透性Peff(cm/sec)，由如下方程确定Peff＝[Q*(C入-C出，校准)/C入]/2μrL其中Q是流速；C入是入口处灌注液的药物浓度；2μrL是灌注片断的内表面积，大鼠中r假定为0.18cm(见G.Amidon，H.Lennerns，V.Shah，J.Crison.，“生物药学药物分类的理论基础体外药物产物溶解和体内生物利用度的关系”，Pharm.Res.12，1995，413-420)，而L是灌注片断的长度(cm)。
c.吸收部分(Fa)吸收剂量的部分，Fa，在人体中通常由(Fagerholm，M.出处同上)来预测 其中α和β是校准系数，tres是人小肠的滞留时间，r是人小肠的半径。
d.最大吸收剂量(MAD)最大吸收剂量，MAD，在人体中可以计算如下MAD=ka*∫0tCs*V*dt]]>MAD＝ka*Cs*V0*tres＝(2*Peff，h/r)*Cs*V0*tres其中ka是一级吸收收率常数；tres是在人小肠中的滞留时间；r是人小肠的半径，而V0是存在于胃肠道中的流体的估计体积。见Johnson，K.C.，Swindell，A.C.，“为最大限度减小吸收变化性设置药物粒径规格的指南”，Pharm.Res.13(2)，1996，1795-1798)。
结果空肠流体的稳定性在空白灌注缓冲液中ODV琥珀酸盐或富马酸盐的稳定性(Pβ)，及空肠流体(通过洗涤独立的空肠片断收集灌注缓冲液，pH＝6.8)在37℃检测不超过6小时。结果表明在这些试验条件下这两种盐形式没有明显的降解/代谢。ODV琥珀酸盐的结果见下表7。ODV富马酸盐获得了类似的数据。
表7
1-该数据是与时间点0相比不同时间点HPLC峰面积的相对百分残留率(％)。
2-总蛋白浓度约0.2mg/ml。
大鼠空肠灌注结果ODV琥珀酸盐的部位特异吸收在小肠中ODV琥珀酸盐的Peff值(在十二指肠-空肠中0.912±0.067×10-5cm/sec，在回肠中1.73±0.22*10-5cm/sec)低于美托洛尔的Peff值。发现在结肠中ODV琥珀酸盐的Peff值是0.062±0.031×10-5cm/sec，其约是结肠中美托洛尔Peff值的约10％。回肠片断似乎是ODV琥珀酸盐最好的吸收部位。发现十二指肠-空肠与回肠与结肠的Peff比例是1.00∶1.90∶0.07，这表明对于IR剂型十二指肠、空肠和回肠的小肠部位在该化合物的口服吸收中占支配地位(μ90％)(Dongzhou Liu，SNg，R.Saunders，“土温80对大鼠小肠中甘露醇、葡萄糖的作用和水流的作用”，PharmSci.，2，2000；Doungzhou Liu，S.Ng，R.Saunders.，“部位中Zaleplon小肠吸收的调查以及刺激/预测体内口服吸收”，引自PharmSci.3(4)，2001)。
基于此试验Peff，人体内ODV琥珀酸盐的Fa在小肠中预计在60-77％范围内，而在结肠中的Fa为20％，如图9和10和下表8所示。转运载体是灌注缓冲液(pH＝6.8)。用3只大鼠重复各吸收部位的试验，计算Peff平均值。
表8ODV琥珀酸盐的大鼠灌注数据(50μg/ml)
估计的最大吸收剂量(MAD)基于大鼠的数据产生。在整个胃肠(GI)道(人)中ODV琥珀酸盐的MAD估计约为8.6g，其是十二指肠-空肠2236mg、回肠5629mg和结肠683mg的总和。
ODV富马酸盐的部位特异吸收在与ODV琥珀酸盐相同的研究条件下研究ODV富马酸盐的部位特异吸收(在pH6.8灌注缓冲液中50μg/ml)。在各吸收部位的试验用3只大鼠重复(空肠除外，只试验了2只大鼠)，Peff值是平均值。结果见下表9和图11、12和13。
ODV富马酸盐的大鼠灌注数据(50μg/ml)
一般来说，结果表明在大鼠GI道中ODV富马酸盐的吸收比0DV琥珀酸盐小。在小肠中，富马酸盐的Peff值(0.24-0.68×10-5cm/sec)只是琥珀酸盐的Peff值的约27μ40％。在结肠中，没有发现到可检测的ODV富马酸盐吸收。
ODV富马酸盐的体内Fa在小肠中估计在33-45％范围内，在结肠中估计为0，这表明了此化合物在整个GI道中的整体低吸收。预计MAD为约440mg。
ODV琥珀酸盐和ODV富马酸盐的部位特异小肠吸收的结果表明，在小肠和结肠中ODV琥珀酸盐比ODV富马酸盐吸收好。若干文献证明了大鼠灌注模型和人体内吸收之间的高相关性(见，例如，Doungzhou Liu，S.Ng，R.Saunders.，“部位中Zaleplon小肠吸收的调查以及刺激/预测体内口服吸收”，引自PharmSci.3(4)，2001)。
实施例14在小猎犬中O-去甲基-文拉法辛的生物利用度被测制剂在足量的注射用水(USP)中混合3.8168g(2.5％w/v)的ODV琥珀酸盐，获得100mL溶液，制备含有25mg/mL的I型ODV琥珀酸盐静脉注射液。
在足量的注射用水(USP)中混合3.8170g(2.5％w/v)的ODV琥珀酸盐，获得100mL溶液，制备含有25mg/mL的I型ODV琥珀酸盐口服液。给药前，将口服液(25mg/mL)用水稀释至浓度7.5mg/mL。
含下表所列组分的片剂分别通过制备ODV琥珀酸盐制剂#2的实施例15中描述的方法制备。
按照制备ODV琥珀酸盐制剂#1的实施例15描述的方法，制备含有下表所列组分的胶囊(HGC 0号)。
*-由FMC BioPolymer of Philadelphia，PA提供。
试验动物六只小猎犬体重10.2至16.0kg，用于此试验。狗被圈养，可以自由获得水和食物。
试验设计分4个试验阶段给6只狗用药。在第1阶段，狗接受1mL的静脉内注射液。在第2阶段，狗接受10mL的口服液。在第3阶段，狗接受片剂。在第4阶段，狗接受胶囊。在头两个治疗阶段之间有1周的停药期，在第2和第3治疗阶段之间有1个月的停药期。在第3和第4阶段之间，有1周的停药期。对于第1阶段和第2阶段，所有的狗禁食一晚，可以自由获取水，并在放血4小时后进食。对于第3和第4阶段，所有狗在给药前30分钟进食，并可自由获取水。
血样在第1和第2阶段，在时间点0(给药前)，给药后0.05(只静脉内给药)和0.13(只静脉内给药)、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12、24、32和48小时由颈静脉采血，血样采入5mL的肝素抗凝的真空采血器中，并立即置于冰上。在第3和第4阶段，在时间点0(给药前)，给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24和32小时由颈静脉采血，血样采入5mL的肝素抗凝的真空采血器中，并立即置于冰上。在低温离心机中分离血浆冰在-70℃下保存。然后分析血浆样品。
样品分析用质谱检测通过HPLC方法检测血浆O-去甲基-文拉法辛浓度，见Hicks，D.R.，Wolaniuk，D.，Russel，A.，Cavanaugh，N.，Kraml，M.，“在生物流体中同时检测文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的高效液相色谱法”，Ther.Drug Monit.16100-107(1994)，将器引入本文作为参考。以0.2mL样品体积为基础，该方法定量测定O-去甲基-文拉法辛的下限值是5.05ng/mL。0.2mL血浆样品在β-葡萄糖醛酸酶中孵育约18小时后，检测总O-去甲基文拉法辛水平。从总O-去甲基-文拉法辛浓度中减去O-去甲基-文拉法辛浓度(不使用β-葡萄糖醛酸酶的分离提取方法并通过HPLC-MS进行分析)来确定O-去甲基-文拉法辛-葡萄糖醛酸化物的水平。
数据分析由每只狗的血浆O-去甲基-文拉法辛和O-去甲基-文拉法辛-葡萄糖醛酸化物浓度-时间曲线计算连续药动学参数。通过将AUC终端(AUC终端＝由时间0至最后可检测的最终血浆浓度(CP终端)的线性梯形面积)和CP终端/λ加和计算血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-μ)。λ数值由静脉给药后血浆O-去甲基-文拉法辛和O-去甲基文拉法辛-葡萄糖醛酸化物浓度-时间曲线的终端斜率的长线部分确定。半衰期(t1/2)计算为t1/2＝0.693/λ。峰值血浆浓度(Cmax)和达到Cmax的时间(tmax)直接由血浆浓度时间曲线指示。
静脉给药后，通过比较剂量校准的AUC0-μ值来确定绝对生物利用度。
结果为了便于计算，将低于定量下限(BLQ)所报告的所有浓度指定为数值0。生物分析结果表明ODV琥珀酸盐给药后O-去甲基-文拉法辛-葡萄糖醛酸化物浓度是总循环中O-去甲基-文拉法辛浓度的主要部分。
基于总的O-去甲基-文拉法辛水平，对于口服液、胶囊和片剂来说，口服制剂中O-去甲基-文拉法辛和ODV琥珀酸盐吸收基本上完成的绝对生物利用度分别为121％、103％和76％。
ODV琥珀酸盐的平均(％CV)生物利用度参数
(以游离的ODV浓度表示)
小猎犬的ODV琥珀酸盐的平均(％CV)生物利用度参数以ODV-葡萄糖醛酸化物浓度表示
小猎犬ODV琥珀酸盐的平均(％CV)生物利用度参数(n＝6)以总ODV浓度表示
实施例15在3个不同的阶段内，给18个人各使用75mg的EffexorXR(文拉法辛制剂)(由wyeth-Ayerst Pharmaceuticals of St.Davids，PA提供)、ODV琥珀酸盐制剂#1和ODV琥珀酸盐制剂#2。
ODV琥珀酸盐制剂#1，其是胶囊，见下表。
ODV琥珀酸盐制剂#1
ODV琥珀酸盐制剂#1制备如下。ODV琥珀酸盐过400微米筛，并与乳糖和微晶纤维素在高剪切混合器中干混。将所得混合物在高剪切混合器中用纯水湿法制粒，并在烘箱或流化床干燥器中干燥。将此混合物与硬脂酸镁混合并在胶囊(HGC 0号)中包封。
ODV琥珀酸盐制剂#2，其是片剂，见下表。
ODV琥珀酸盐制剂#2
*-FMC BioPolymef of Philadelphia，PA提供。
ODV琥珀酸盐制剂#2制备如下。ODV琥珀酸盐过400微米筛，并与HPMC、微晶纤维素和滑石在高剪切混合器中干混。然后，用纯水将此混合物湿法制粒，并在烘箱和流化床干燥器中干燥。将所得混合物与HPMC和滑石混合。加入硬脂酸镁并再混合此混合物。然后，将此混合物压制为片剂。
对象都在食用标准的中等脂肪早餐后接受所有剂量。给药后0.5、1、2、4、6、8、12、16、20、24、28、36、48和72小时采集血样。各血样中文拉法辛和O-去甲基-文拉法辛的血浆浓度通过Hicks，D.R.，Wolaniuk，D.，Rus sel，A.，Cavanaugh，N.，Kraml，M.，“在生物流体中同时检测文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的高效液相色谱法”，Ther.Drug Monit.16100-107(1994)所述方法进行测定，将其引入本文作为参考。
结果见下表。
文拉法辛的血浆浓度*
*-由于ODV琥珀酸盐制剂#1和2不包括文拉法辛，制剂给药后所得文拉法辛的血浆浓度是0。
O-去甲基文拉法辛的血浆浓度
下表显示了ODV琥珀酸盐制剂#1和#2单一剂量给药后表现出多种副作用的病人的数目。
不囿于任何特定的理论，相信制剂#1观察到的副作用与峰值血浆浓度和/或该制剂的tmax有关。在缓释制剂剂型#2中该曲线变平，峰值血浆浓度降低而tmax延迟。因此，在患者中，由于血浆浓度-时间曲线变平，故副作用降低或消除。因此，包括ODV琥珀酸盐缓释制剂的药物组合物的峰值血浆浓度小于约225ng/ml时，副作用如恶心和呕吐现象减少。
ODV琥珀酸盐制剂#1和2单一剂量给药后的副作用
本发明不限于本文中描述的特定的实施方案的范围。的确，除本文中描述的那些，对本领域技术人员来说，根据上述说明以及附图，本发明的多种改良形式是显而易见的。这些改良形式包括在所附权利要求书的范围内。
还应理解数值是近似值，是为了说明而给出的。
本申请中引用了专利、专利申请、出版物、规程等，将其公开内容全部引入本文以作参考。对于说明书和参考文献之间可能存在某种矛盾的情况，以本文中所作的公开的语言为准。
权利要求
1.化合物，其是O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或其混合盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中O-去甲基文拉法辛与琥珀酸的比例是1∶1。
3.权利要求1所述的化合物，其中O-去甲基文拉法辛与琥珀酸的比例是2∶1。
4.权利要求1至3任一项所述的化合物，其是O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐的水合物。
5.权利要求1所述的化合物，其是O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐一水合物。
6.权利要求1至5任一项所述的化合物，其中所述盐是结晶形式。
7.权利要求6所述的化合物，其所具有的X射线粉末衍射花样的特征峰以度2θ(±0.2°2θ)表示位于10.20、14.91、20.56、22.13、23.71、24.60和25.79。
8.权利要求6所述的化合物，其在约131℃吸热。
9.权利要求6所述的化合物，其X射线粉末衍射花样基本上与图1所示的相同。
10.权利要求6所述的化合物，其所具有的X射线粉末衍射花样的特征峰以度2θ(±0.2°2θ)表示位于13.18、14.04、14.35、14.66、16.68、17.67、19.24、25.13和31.78。
11.权利要求8所述的化合物，其X射线粉末衍射花样的特征峰以度2θ(±0.2°2θ)表示位于10.25、13.18、14.04、14.35、14.66、16.68、17.67、19.24、20.38、20.56、23.41、23.78、24.57、25.13、25.80和31.78。
12.权利要求6所述的化合物，其在约127℃吸热。
13.权利要求6所述的化合物，其X射线粉末衍射花样基本上与图2所示相同。
14.权利要求6所述的化合物，其中所述化合物的X射线粉末衍射花样的特征峰以度2θ(±0.2°2θ)表示位于13.74、22.55和32.42。
15.权利要求14所述的化合物，其中所述化合物的X射线粉末衍射花样的特征峰以度2θ(±0.2°2θ)表示位于10.36、13.74、14.40、14.68、14.96、16.75、17.48、17.76、19.26、20.42、20.74、22.55、23.58、23.82、24.92、26.00、31.86和32.42。
16.权利要求6所述的化合物，其X射线粉末衍射花样基本上与图3所示相同。
17.权利要求6所述的化合物，其X射线粉末衍射花样的特征峰以度2θ(±0.2°2θ)表示位于11.29、17.22、19.64、20.91、21.61、28.86、29.80、30.60、36.85和37.70。
18.权利要求17所述的化合物，其X射线粉末衍射花样的特征峰以度2θ(±0.2°2θ)表示位于10.46、11.29、13.69、14.48、15.17、16.62、17.22、17.61、19.22、19.64、20.91、21.61、22.55、23.84、24.77、25.34、25.92、26.40、28.86、29.80、30.60、33.17、36.85和37.70。
19.权利要求6所述的化合物，其在145℃吸热。
20.权利要求6所述的化合物，其X射线粉末衍射花样基本上与图4所示的相同。
21.权利要求1所述的化合物，其无定形形式。
22.权利要求21所述的化合物，其Tg始于18℃。
23.权利要求1所述的化合物，其X射线粉末衍射花样基本上与图5所示的相同。
24.权利要求1所述的化合物，其在水中的溶解度在约25℃下至少为30mg/ml。
25.药物组合物，其中含有权利要求1至24任一项所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或其混合盐以及药用载体或赋形剂。
26.权利要求25所述的药物组合物，其中进一步含有文拉法辛或其药用盐。
27.药物剂型，其中含有治疗有效量的权利要求1至24任一项所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或其混合盐以及药用载体或赋形剂。
28.口服剂型，其中含有治疗有效量的权利要求1至24任一项所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或其混合盐以及药用载体或赋形剂。
29.权利要求28所述的口服剂型，其中所述剂型是片剂或胶囊。
30.权利要求28或29所述的口服剂型，其中所述口服剂型是缓释制剂。
31.权利要求28所述的口服剂型，其中进一步含有控速聚合物材料。
32.权利要求31所述口服剂型，其中所述控速聚合物材料选自羟烷基纤维素、聚(亚乙基)氧化物、烷基纤维素、羧甲基纤维素、亲水纤维素衍生物和聚乙二醇。
33.权利要求31或32所述的口服剂型，其中所述口服剂型含有约30至约50％重量的O-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐和约40至约70％重量的所述控速聚合物材料，基于口服剂型的100％总重量。
34.权利要求31或32所述的口服剂型，其中所述口服剂型含有约32至约44％重量的O-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐和约45至约66％重量的所述控速聚合物材料，基于口服剂型的100％总重量。
35.权利要求28至34任一项所述口服剂型，其中所述口服剂型还含有粘合剂。
36.权利要求35所述口服剂型，其中所述粘合剂是微晶纤维素。
37.治疗患有抑郁症的患者的方法，其中包括给需要的患者提供有效量的权利要求1至24任一项所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或其混合盐。
38.治疗焦虑患者的方法，其中包括给需要的患者提供有效量的权利要求1至24任一项所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或其混合盐。
39.治疗恐慌病患者的方法，其中包括给需要的患者提供有效量的权利要求1至24任一项所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或其混合盐。
40.治疗泛化性焦虑症患者的方法，其中包括给需要的患者提供有效量的权利要求1至24任一项所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或其混合盐。
41.治疗创伤后精神紧张性障碍患者的方法，其中包括给需要的患者提供有效量的权利要求1至24任一项所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或其混合盐。
42.治疗经前期焦虑障碍患者的方法，其中包括给需要的患者提供有效量的权利要求1至24任一项所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或其混合盐。
43.治疗患有选自如下的病症的患者的方法纤维肌痛、广场恐怖症、注意力不集中症、强迫观念和行为综合征、社交焦虑症、孤独症、精神分裂症、肥胖、神经性食欲缺乏、神经性食欲过盛、图雷特综合征、血管舒缩性潮红、可卡因和酒精成瘾、性功能障碍、边界人格障碍、慢性疲劳综合征、尿失禁、疼痛、Shy Drager综合征、雷诺综合征、帕金森氏病和癫痫，其中包括给需要的患者提供有效量的权利要求1至24任一项所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或其混合盐。
44.提高患者中认知能力或治疗患者的认知能力损害的方法，其中包括给需要的患者提供有效量的权利要求1至24任一项所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或其混合盐。
45.给患者戒烟或戒除其它方式的烟草滥用的方法，其中包括给需要的患者提供有效量的权利要求1至24任一项所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或其混合盐。
46.治疗抑郁或者非抑郁女性的下丘脑性经闭的方法，其中包括给需要的女性提供有效量的权利要求1至24任一项所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或其混合盐。
47.降低患者口服O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐引起的恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、迷走神经不适或牙关紧闭的发生率的方法，其中包括给需要的患者口服治疗有效量的缓释口服剂型，该剂型含有权利要求1至24所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或其混合盐，其血浆浓度不超过225ng/ml。
48.制备O-去甲基-文拉法辛的方法，该方法包括用三烷基硼氢化物的碱金属盐将文拉法辛或其盐去甲基化的步骤。
49.权利要求48所述的方法，其中三烷基硼氢化物中的各烷基独立地是C1-C6烷基。
50.权利要求49所述的方法，其中三烷基硼氢化物的碱金属盐选自L-selectride、K-selectride、三乙基硼氢化锂、三乙基硼氢化钾及其混合物。
51.权利要求48所述的方法，其中所述三烷基硼氢化物的碱金属盐是L-selectride。
52.权利要求48至51任一项所述的方法，其中去甲基化步骤(b)在温度约60至约140℃下进行。
53.权利要求48至52任一项所述的方法，其中进一步包括将O-去甲基-文拉法辛转变为O-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐的步骤。
54.权利要求48至53任一项所述的方法，其中进一步包括将所述去甲基化反应产生的任何含硼副产物灭活的步骤。
55.权利要求54所述的方法，其中所述灭活步骤包括氧化含硼副产物。
56.权利要求55所述的方法，其中所述氧化步骤包括所述含硼副产物与选自过氧化氢、过硼酸钠和其混合物的氧化剂反应。
57.权利要求55所述的方法，其中氧化步骤包括将含硼副产物加入到氧化剂或含氧化剂的溶液中。
58.制备O-去甲基-文拉法辛的方法，其中包括如下步骤(a)用三烷基硼氢化物的碱金属盐将文拉法辛或其盐去甲基化，得到O-去甲基-文拉法辛的碱金属盐；及(b)将O-去甲基-文拉法辛的碱金属盐转变为O-去甲基-文拉法辛的游离碱。
59.权利要求58所述的方法，其中步骤(b)包括用酸中和O-去甲基-文拉法辛的碱金属盐。
60.权利要求58或59所述的方法，其中进一步包括步骤(c)将O-去甲基-文拉法辛的游离碱转变为O-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐。
61.权利要求58至60任一项所述的方法，其中步骤(a)中的文拉法辛是文拉法辛的游离碱。
62.缓释制剂，其中含有O-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐以及药用载体或赋形剂，其中所述缓释制剂提供了不超过225ng/ml的峰值血浆浓度。
63.制备权利要求1至24任一项所述的化合物的方法，其中包括如下步骤之一a)琥珀酸或其药用一价盐与O-去甲基文拉法辛游离碱反应；所述酸和碱的至少一种存在于溶液中，且如果需要，则将所形成的单琥珀酸盐转变为混合的药用盐；或b)将O-去甲基-文拉法辛游离碱和琥珀酸溶解于丙酮水溶液，并将所得溶液冷却约3小时或更长时间，得到I型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或c)室温下制备含如下成分的浆液(i)I型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐，及(ii)II型或III型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐，或其混合物；与(iii)丙酮、乙腈、乙腈和水的混合物、或乙醇和甲苯的混合物；并回收结晶I型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或(d)将I型O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐溶于丙酮的溶液蒸发，得到II型O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐；或(e)冷却I型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐的饱和丙酮或95∶5v/v乙醇∶水溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或(f)向O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐一水合物的溶液中加入抗溶剂，沉淀II型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或(g)蒸发I型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐的水溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或(h)蒸发I型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐的乙腈或乙醇/己烷或乙醇/氯仿溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或(i)通过施加真空和/或冰浴或冰/水浴，冷却O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐的水溶液或水/丙酮溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或j)将无定形O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐置于75％或更大相对湿度的环境中，得到II型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或k)球磨碾磨或冷冻研磨I型O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐，得到III型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或l)在较高温度(例如，约54℃)下将等量的I型和II型O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐在乙腈中制成浆液，保持几天(例如，8天)，过滤并将所得固体加热足够的时间，得到IV型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或m)加热I、II、III或IV型的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐，或其混合物，形成熔化物，冷却此熔化物，形成无定形O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐，为玻璃状物。
64.权利要求63步骤(a)的方法，其中使用含水溶剂，以水合物的形式分离产物。
全文摘要
本发明提供了新的O－去甲基文拉法辛的盐，O－去甲基文拉法辛琥珀酸盐。还提供了药物组合物、剂型和其用法。
文档编号A61P25/20GK1501909SQ02808112
公开日2004年6月2日 申请日期2002年2月11日 优先权日2001年2月12日
发明者A·F·哈菲尔德, S·M·沙, M·W·温克利, K·W·苏特尔兰德, J·A·普罗沃斯特, A·帕克, R·A·施普勒特, B·W·拉塞尔, B·T·韦伯, A F 哈菲尔德, 拉塞尔, 施普勒特, 普罗沃斯特, 沙, 温克利, 苏特尔兰德, 韦伯 申请人:惠氏公司