晶状的文拉法辛代谢物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药领域，尤其设及晶状的文拉法辛代谢物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 抑郁症又称忧郁症，是W情绪低落为主要特征的一类屯、理疾病。抑郁症包括单相 性抑郁症（即重性忧郁症和精神忧郁症）、适应性障碍、轻微抑郁症、季节情感性精神障碍 (SAD)、经前期焦虑症（PMDD)、产后抑郁症、非典型抑郁症及双相性精神障碍、躁郁症等多种 类型。抑郁症的发病机制尚未完全明确，目前研究认为引发抑郁症的因素包括：遗传因素、 体质因素、中枢神经介质的功能及代谢异常、精神因素等。抑郁症其临床表现：病情较轻的 病人外表如常，内屯、有痛苦体验；病情稍重的病人可表现为情绪低落、愁眉苦脸、唉声叹气、 自卑等。有些患者常常伴有神经官能症症状，如：注意力不集中、记忆力减退、反应迟缓和失 眠多梦等症状。重型抑郁症患者会出现悲观厌世、绝望、自责自罪、幻觉妄想、食欲不振、体 重锐减、功能减退、并伴有严重的自杀企图，甚至有自杀行为。
[0003] 抑郁是世界范围内最常见、严重的精神障碍，目前全球约有12100万人受到抑郁 症的困扰。在中国，目前抑郁症的患病率约为3%~5%，抑郁症患者估计有3600万人，与高 发病率形成鲜明反差的是，目前全国地市级W上医院对抑郁症的识别率不到20%，而在现 有抑郁症患者中，只有不到10%的人接受了相关药物治疗，但是绝大多数患者残留未解决 的抑郁症状。曾患过抑郁症的病人，有50%到60%的复发几率。抑郁症在我国造成的直接 经济负担约为141亿，间接经济损失约481亿，总经济负担达到622亿。抑郁症已经越来越 广泛地影响着人们的生活，世界卫生组织指出，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020 年，抑郁症将可能成为仅次于屯、脏病的第二大疾病。因此，开发出疗效更高、不良反应更少 的新型抗抑郁药已成为药物生产商家共同追求的目标。
[0004] 文拉法辛为5-径色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其主要代谢物，0-去甲 文拉法辛，可用于治疗各种抑郁症，该代谢物经惠氏开发，W其班巧酸盐形式上市；美国 专利No. 2004044241公开了其班巧酸盐。已有数家公司向FDA提交该盐的仿制药申请， 女日Anchen、Apotex、Dr.Reddy'SLaboratories、Intellipharmaceutics、Lupin、Mylan、 Roxane、Sandoz、Teva、Watson(Actavis)、Wockhardt、Zydus。
[0005] 但亦有需求研究开发该代谢物的其他形式。比如，Sepracor公司研究了其光学 异构体，如AU2005200129公开了（+)-0-去甲文拉法辛自由碱及其制备。再如，经抑A批 准上市的Alembic、Osmotica公司的新药，均为其自由碱形式。再如，Teva公司与印度的 Sun公司向FDA申请的新药为其富马酸盐，目前已被批准，该盐在美国专利No. 4, 535, 186 公开。其他在研的盐为草酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、Saccharinate盐、甲酸盐，如美国专利 No. 2003236309公开了其甲酸盐。
【发明内容】
[0006] 一方面，本发明公开了晶状的文拉法辛代谢物，即结晶状态的0-去甲文拉法辛， 其为盐酸盐水合物，w外消旋形式存在。
[0007] 优选地，所述水合物的X射线粉末衍射图狂RD图）含有W下度数的2Θ特征峰： 7. 6、9. 9、10. 7、15. 6、17. 1、19. 0、24. 3和26. 3。更优选所述水合物的X畑图含有W下度数 的 2Θ特征峰：7.6、8. 2、9. 9、10. 7、14. 2、14. 6、15. 6、17. 1、19. 0、22. 8、23. 4、24. 3 和 26. 3。
[0008]需注意的是，本文中2Θ值均采用本领域常规的表示方法，精确到0.1°时允许误 差为±0.2°且通常结合四舍五入的原则。作为其他精确度的示范，该水合物可含有W下 度数的 2Θ特征峰：7. 570、8. 173、9. 876、10. 690、14. 243、14. 582、15. 607、17. 122、19. 046、 22. 788、23. 41U24. 250、26. 341。优选本发明晶型的特征峰基本如图1所示。
[0009] 本发明的水合物经卡氏法检巧U，含水量可为3-9 % (重量百分比），优选为 3.8-6. 4 %，更优选为 5. 9-6. 4 %。
[0010] 另一方面，本发明还设及制备所述水合物的一种方法，包括：将0-去甲文拉法辛 与盐酸反应，然后加入晶种和反溶剂，揽拌析晶，得所述水合物。
[0011] 反溶剂，如本领域公知的含义，是指不易溶解溶质的溶剂，当然，此处的反溶剂指 不易溶解0-去甲文拉法辛盐酸盐的溶剂，即弱极性的有机溶剂，可为酸类（如乙酸、甲基叔 下基酸、异丙酸、四氨巧喃）、醋类（如乙酸乙醋）或烧控类（如正己烧、甲苯），或运些溶剂 中的两种或两种W上的组合。同理，此处所述的晶种为0-去甲文拉法辛盐酸盐的晶种。 [001引优选地，所述析晶的溫度为10-30°C。
[0013] 优选地，所述析晶的时间为12-24小时。
[0014] 优选地，所述晶种的制备通过用水和环戊基甲酸，将无定型0-去甲文拉法辛盐酸 盐润湿至糊状，研磨至干而制得。
[0015] 本发明提供的盐酸去甲文拉法辛水合物晶型的制备方法，工艺简单，获得的盐酸 去甲文拉法辛水合物的晶型，不仅表现出超长期限的稳定性，便于生产、运输和保存，而且 可压性好，适于制成片剂，能满足作为制剂原料的一切要求。
【附图说明】
[0016] 图1是实施例2所得去甲文拉法辛盐酸盐固体的X-射线粉末衍射图，图中2TH数 据表示2Θ度数，D值表示晶面间距，百分数表示衍射峰的相对强度；
[0017] 图2是实施例2所得去甲文拉法辛盐酸盐固体的差热分析曲线图。
【具体实施方式】
[0018] 下面将结合具体的实施例来进一步说明发明的内容，但本发明并不限定于此。
[0019] 实施例1晶种的制备
[0020] 在研鉢中，将Ig无定型盐酸0-去甲文拉法辛，用少量的水和环戊基甲酸润湿至糊 状，研磨至干，得0-去甲文拉法辛盐酸盐固体。
[0021] 实施例2