盐酸0-去甲文拉法辛水合物的制备
[0022] 0-去甲文拉法辛化Og)、甲苯（20血）加入反应瓶中，揽拌，加入7mol/L的盐酸 (1. 5血)，25°C揽拌0. 5小时，过滤，向滤液中加入正己烧（300血)，并加入上述实施例1所得 固体作晶种，20°C揽拌18小时，过滤，滤饼用正己烧（20mL)洗涂，干燥得到盐酸0-去甲文 拉法辛水合物固体（2. 4g，卡氏法测得水含量为6. 1% )。
[0023] 上述实施例2的去甲文拉法辛盐酸盐固体的X射线衍射图谱狂畑图）见图1，X 射线衍射图谱在 2Θ(±0. 2。2 目）7. 570、8. 173、9. 876、10. 690、14. 243、14. 582、15. 607、 17. 122、19. 046、22. 788、23. 41U24. 250、26. 341处表现出特征衍射峰；在差热分析曲线 值SC图）中，在90.6°C处有吸热峰，见图2。
[0024] 实施例3盐酸0-去甲文拉法辛水合物的制备
[002引 0-去甲文拉法辛化Og)、甲苯（15血）加入反应瓶中，揽拌，加入7mol/L的盐酸 (1. 5血)，25°C揽拌0. 5小时，过滤，向滤液中加入乙酸乙醋（350血)，并加入上述实施例2所 得晶型作晶种，l0°C揽拌24小时，过滤，滤饼用乙酸乙醋（20mL)洗涂，干燥得到盐酸0-去 甲文拉法辛水合物固体（2. 2g，卡氏法测得水含量为3. 8% )。
[002引经检测，其邸D图基本如图1所示。
[0027]实施例4盐酸0-去甲文拉法辛水合物的制备
[002引 0-去甲文拉法辛化Og)、甲苯（15血）加入反应瓶中，揽拌，加入7mol/L的盐酸 (1. 5血)，25°C揽拌0. 5小时，过滤，向滤液中加入四氨巧喃（400血)，并加入上述实施例2所 得晶型作晶种，25°C揽拌16小时，过滤，滤饼用四氨巧喃（20mL)洗涂，干燥得到盐酸0-去 甲文拉法辛水合物固体（2. 3g，卡氏法测得水含量为5. 9% )。
[002引经检测，其邸D图基本如图1所示。
[0030]实施例5盐酸0-去甲文拉法辛水合物的制备
[003。 0-去甲文拉法辛化Og)、甲苯（15血）加入反应瓶中，揽拌，加入7mol/L的盐酸 (2. 0血)，25°C揽拌0. 5小时，过滤，向滤液中加入甲苯巧00血)，并加入上述实施例2所得晶 型作晶种，30°C揽拌12小时，过滤，滤饼用甲苯（20mL)洗涂，干燥得到盐酸0-去甲文拉法 辛水合物固体（2. 5g，卡氏法测得水含量为6. 4% )。
[003引经检测，其邸D图基本如图1所示。
[0033] 晶型研究：
[0034] 从实施例2所得晶型中取多批次样品，从多个角度研究其稳定性，并从可压性角 度考察其制剂方面的效果。
[0035] 一、稳定性试验：
[0036] 分别取样品进行下述试验，其中放样时间d表示天，Μ表示月。
[0037] 1、影响因素试验：
[0038] 1)取一批样品，在4500LUX光照下试验
[0039]
[0040] 显然，本发明的晶型对光非常稳定。
[0041] 。另取一批样品，在40°C、60°C高溫下试验
[0042]
[0043] 显然，本发明的晶型对高溫非常稳定。
[0044] 2、加速试验
[004引溫度40°C、湿度RH75%时结果统计 [0046]
[0047] 3、长期稳定性试验
[004引取一批样品，专口考察其在30°C、RH65%时的长期稳定性，结果统计如下：
[0049]
[0050] 二、可压性实验：
[0051] 不加辅料，将晶型直接造粒、压片，考察其用于制片剂时的优越性。
[0052] 实验未发现转晶问题，成片率高达99 %，破碎率仅1 %，显然，本发明的晶型非常 适于进一步压片制成制剂。
【主权项】
1. 一种ο-去甲文拉法辛盐酸盐的水合物，其中，所述的水合物为水合物晶型。2. 如权利要求1所述的水合物，其特征在于，所述水合物的X射线粉末衍射图含有以下 度数的 2Θ特征峰：7· 6、9· 9、10· 7、15· 6、17· 1、19· 0、24· 3 和 26. 3。3. 如权利要求2所述的水合物，其特征在于，所述的水合物的X射线粉末衍射图含有以 下度数的 2Θ特征峰：7· 6、8· 2、9· 9、10· 7、14· 2、14· 6、15· 6、17· 1、19· 0、22· 8、23· 4、24· 3 和 26. 3〇4. 如权利要求3所述的水合物，其特征在于，所述水合物的X射线粉末衍射图的特征峰 基本如图1所示。5. 制备权利要求1-4任意一项所述的水合物的方法，包括：将0-去甲文拉法辛与盐酸 反应，然后加入晶种和反溶剂，搅拌析晶，制得所述水合物。6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述反溶剂选自醚类、酯类、烷烃类或其组 合。7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述反溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、异丙 醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、甲苯或其组合。8. 如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述析晶的温度为10-30°C。9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述析晶的时间为18-20小时。10. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述晶种的制备包括：用水和环戊基甲醚， 将无定型0-去甲文拉法辛盐酸盐润湿至糊状，研磨至干，得所述晶种。
【专利摘要】本发明涉及晶状的文拉法辛代谢物及其制备方法。本发明提供了一种晶状的文拉法辛代谢物，其为水合物，所述的水合物为盐酸盐水合物晶型；本发明还提供了其制备方法，包括将对应的自由碱与盐酸水溶液反应成盐，加入晶种和不良溶剂，得到高纯度的所述盐酸盐水合物的晶型。本发明的水合物稳定性好，便于生产、运输和保存，能满足作为制剂原料的一切要求。
【IPC分类】C07C215/64, C07C213/10
【公开号】CN105348119
【申请号】CN201510742410
【发明人】杨文彬, 卞阿虎, 丁磊, 金爱民
【申请人】连云港宏创药业有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年11月4日