一种枸橼酸阿尔维林晶型化合物及其组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及新的构祿酸阿尔维林晶型化合物，其组合物，所述化合物的胶囊、片剂 及它们的制备方法。
【背景技术】
[0002] 构祿酸阿尔维林属于本品为人工合成的磐粟碱衍生物，是一种选择性平滑肌松 弛药。用于肠易激综合征、肠疫李、腹痛、憩室炎所引起的疼痛、胆道疫李，也用于痛经、子 宫疫李、泌尿道结石或感染引发的疫李性疼痛、下泌尿道感染引起的尿频、膀脫疫李及其 他疫李性疼痛。现有技术中制备构祿酸阿尔维林均为乙醇中重结晶，如CN200910103386、 CN201210233874、《构祿酸阿尔维林的合成》、《现代药物的制备与合成》，烙点为102-106°C， 未提及粉末衍射数据，本发明的目的在于提供另一种构祿酸阿尔维林的新晶型，为其制药 应用提供新的选择。
【发明内容】
[0003] 本发明提供构祿酸阿尔维林的新晶型，其在水中的溶解度有一定程度的提高，稳 定性好，提高了药物安全性。由于现有技术中已经记载了一种晶型，我们称本发明的晶型为 晶型II。同时提供构祿酸阿尔维林晶型II的制备方法。
[0004] 本发明提供构祿酸阿尔维林的晶型II。 阳0化]在一个方面，所述的构祿酸阿尔维林晶型II，其特征在于：使用化-κα福射，W 2 Θ ±0.2角度表示的X-射线粉末衍射在3. 7° ±0.2° ,11. 7° ±0.2° ,14. 3° ±0.2。， 14.8。 ±0. 2。，15. 1。 ±0. 2。，17. 1 + 0. 2。，17. 9。 ±0.2。，18. 5。 ±0.2。， 18. 7。 ±0.2。，20. 1。 ±0.2。，20. 9。 ±0.2。，21. 4。 ±0.2。，22. 4。 ±0.2。， 26. Γ ±0.2° ,26. 7° ±0.2°处有特征峰。
[0006] 在另一个方面，所述的构祿酸阿尔维林晶型II，其特征在于：其烙点在97.0~ 98. 6°C。
[0007] 此外，本发明还提供构祿酸阿尔维林晶型II的制备方法，包括将构祿酸阿尔维 林加入到体积比为2 : 1~6: 1的丙酬：二甲基甲酯胺（DMF)的混合溶剂中微热溶解， 40-60°C溶解，冷至室溫，0± 10°C揽拌2-5小时，过滤后40~60°C下干燥，得到晶型II化合 物，其中构祿酸阿尔维林与溶剂的比例为Ig: 40-80mL。
[0008] 本发明还提供了根据所述化合物制备的药物组合物，该药物组合物包含构祿酸阿 尔维林晶型II和药学上可接受的载体。所述组合物可W制备成药学可接受的任何剂型，包 括片剂、胶囊、注射剂、丸剂、颗粒剂等。
[0009] 作为优选，药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、黄著胶、明胶、 滑石粉、油、丙二醇、多元醇、琼脂、缓冲剂、藻酸、纯净水、等渗盐水、乙醇、抑缓冲溶液及其 他在药用组合物中使用的能够相容的无毒性物质。作为优选，药学上可接受的载体中，糖类 包括乳糖、葡萄糖和薦糖；淀粉包括玉米淀粉、马铃馨淀粉；纤维素及其衍生物包括簇甲基 纤维素钢、乙基纤维素和醋酸纤维素；油包括花生油、棉巧油、红花油、芝麻油、橄揽油、玉米 油、大豆油；多元醇包括甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇；缓冲剂包含氨氧化儀、氨氧化侣 等。
[0010] 具体地，本发明提供构祿酸阿尔维林晶型II的胶囊的制备方法，其包括构祿酸阿 尔维林晶型II化合物、玉米淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸儀。在一个具体的实施方案中，所述 胶囊包括构祿酸阿尔维林晶型II60g，玉米淀粉175g，预胶化淀粉50g，交联聚维酬12. 5邑， 硬脂酸儀2. 5g，制成湿颗粒，流化床干燥后，过筛，加入硬脂酸儀，填入胶囊，制备1000粒。
[0011] 在另一个具体的实施方案中，所述片剂的制备方法为，取构祿酸阿尔维林晶型II 60邑，微晶纤维素160g，簇甲基淀粉钢30g，硬脂酸儀3.Og，将上述原料按照常规的干法制 粒，制备成1000片。
[0012] 在第Ξ个具体的实施方案中，所述注射剂的制备方法为，取构祿酸阿尔维林晶型 II0. 3g，构祿酸Ig，氯化钢9g，注射用水1000ml，将上述原辅料按照配制、过滤、罐装、灭菌 等工序，制备成每瓶100ml的注射液。
[0013] 在第四个具体的实施方案中，所述注射剂的制备方法为，取构祿酸阿尔维林晶型 II6g，构祿酸2g，氯化钢9g，注射用水1000ml，将上述原辅料按照配制、过滤、罐装、灭菌等 工序，制备成每支5ml的注射液。
[0014] 本发明将乙醇结晶的构祿酸阿尔维林作为起始原料，在体积比为2 : 1-6 : 1 的丙酬：二甲基甲酯胺的混合溶剂中结晶得到了晶型II。W2Θ±0.2角度表示的X-射线粉末衍射在 3. 7° ±0.2° ,11. 7° ±0.2° ,14. 3° ±0.2° ,14.8° ±0.2°， 15. 1。 ±0. 2。，17.1 + 0.2。，17. 9。 ±0.2。，18. 5。 ±0.2。，18. 7。 ±0.2。， 20. 1。 ±0.2。，20.9。 ±0.2。，21.4。 ±0.2。，22.4。 ±0.2。，26. 1。 ±0.2。， 26. 7° ±0.2°处有特征峰，且2Θ角度在3.7°、18. 7°、20. 9°Ξ处的特征峰是Ξ强峰。 溶解度和稳定性考察实验证明，晶型II的溶解度更大、稳定性更好，其DSC-TGA和元素分析 表明，该晶型不含有结晶水。
[0015] 通过大量的实验证明，本发明构祿酸阿尔维林晶型II的化学稳定性更好，在高 溫、高湿条件下也很稳定，提高了药物的安全性，为药物临床应用提供了安全保障。
【附图说明】
[0016] 图1构祿酸阿尔维林晶型II的邸D-粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明。
[0018] 仪器型号及测试条件
[0019]X畑：各种多晶型物的粉末X-射线衍射图用化Κα-线束（1.541回），通过D/ MAX-RB型X射线衍射仪测得。
[0020] 烙点：上海申光WRS-2数字烙点仪
[0021] 元素分析：德国ELEMENTARVario化III。
[0022] 实施例1构祿酸阿尔维林晶型II的制备 柳2引制备：
[0024]将100.Og构祿酸阿尔维林加到5000血体积比为4:1的丙酬：二甲基甲酯胺的 混合溶剂中，50°C，揽拌比，冷至室溫，0°C揽拌5小时，过滤后60°C下干燥，得到晶型II化 合物68. 4g构祿酸阿尔维林晶型II。X畑-粉末衍射测试： 阳0巧]见图1。
[0026] 构祿酸阿尔维林在二氯甲烧中析出晶型粉末的邸D粉末衍射的2Θ+0.2(° )W 及1%
[0027]
阳02引 烙点测试：97. 0~98. 6°C。 阳029] 实施例2构祿酸阿尔维林晶型II的制备
[0030] 将100.Og构祿酸阿尔维林加到4000血体积比为6 : 1的丙酬：二甲基甲酯胺的 混合溶剂中，50°C，揽拌比，冷至室溫，0°C揽拌2小时，过滤后60°C下干燥，得到晶型II化 合物72. 2g构祿酸阿尔维林晶型II。
[0031] 进行如实施例1的测定，所得结果与实施例1相符。 阳032] 实施例3构祿酸阿尔维林晶型II的制备 阳03引将100.Og构祿酸阿尔维林加到8000血体积比为2:1的丙酬：二甲基甲酯胺的 混合溶剂中，40°C揽拌比，冷至室溫，(TC揽拌4小时，过滤后60°C下干燥，得到晶型II化合 物51. 5g构祿酸阿尔维林晶型II。
[0034] 进行如实施例1的测定，所得结果与实施例1相符。
[0035] 实施例4性质测定
[0036] 1.构祿酸阿尔维林晶型II的化学稳定性实验
[0037] 试验用样品：构祿酸阿尔维林原料（乙醇结晶），晶型II(来自上述实施例1)
[0038]A、高溫试验
[0039] 取供试品适量，置溫度为60°C条件下放置10天，于第10天取样测定，比较外观后， 测试各项指标并将结果与0天比较。
[0040] B、高湿试验
[0041] 取供试品适量，置相对湿度为75%条件下放置10天，于第10天取样测定，比较外 观后，测试各项指标并将结果与ο天比较。 阳0创试验结果
[0043] 化学稳定性采用影响因素试验的条件，探讨在高溫、高湿条件下的稳定性。 W44] 1.高溫稳定性的评价
[0045]
[0048] 从上述各指标变化率比较可W看出，在高溫或高湿条件下，晶型II都比原料药更 为稳定。
[0049] 2.构祿酸阿尔维林晶型II溶解度评价
[0050] 构祿酸阿尔维林原料与晶型II的溶解度
[0051]
阳化2] 上述实验数据看出，本发明的晶型II的溶解度大于构祿酸阿尔维林原料。
【主权项】
1. 枸橼酸阿尔维林晶型II化合物（其分子式为C2(]H27NC6Hs07)，其特征在于：使用 Cu-Κα辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在3. 7° ±0. 2°，11.7° ±0. 2°， 14. 3 ° ±0. 2 °，14. 8 ° ±0. 2 °，15. 1 ° ±0. 2 °，17. 1 ±0. 2 °，17. 9 ° ±0. 2 °， 18.5° ±0.2°，18.7° ±0.2°，20.1° ±0.2°，20.9° ±0.2°，21.4° ±0.2°， 22.4° ±0.2°，26.Γ±0.2°，26. 7° ±0.2° 处有特征峰。2. 权利要求1的枸橼酸阿尔维林晶型II的化合物（其分子式为C7H10C1N303)，其特 征在于：熔点为97. 0~98. 6°C。3. 权利要求1或2的枸橼酸阿尔维林晶型II化合物的制备方法，包括将枸橼酸阿尔维 林加入到体积比为2 : 1-6 : 1的丙酮-二甲基甲酰胺的混合溶剂中40-60°C溶解，冷至室 温，0±10°C搅拌2-5小时，过滤后40~60°C下干燥，得到晶型II化合物，其中枸橼酸阿尔 维林与溶剂的比例为lg: 40-80mL。4. 药物制剂，包含权利要求1至3晶型II的化合物和可药用载体物质，特别是胶囊、片 剂、注射剂。
【专利摘要】本发明提供枸橼酸阿尔维林的新晶型(其分子式为C20H27NC6H8O7)，其在水中的溶解度有一定程度的提高，稳定性好，提高了药物安全性。同时，本发明还提供了所述新晶型的制备方法，包含它的药物组合物及制剂。
【IPC分类】C07C209/86, C07C59/265, C07C211/27, A61K31/137, A61P25/04, A61K31/194, C07C51/43
【公开号】CN105348110
【申请号】CN201510482776
【发明人】杨朝福, 周晓园, 郁慧, 刘护鱼, 陈曼, 孙强, 田文涛
【申请人】杨凌科森生物制药有限责任公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年12月18日