一种用于制备依普利酮中间体的制备方法

专利名称：一种用于制备依普利酮中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备依普利酮重要中间体17yS-羟基-7o-羧基-3-氧代-17o-孕甾-4， 9(11)-二烯-21-羧酸-y-内酯的方法。
背景技术：
依普利酮的英文通用名Eplerenone;英文化学名为 9(11)oepoxy-17/ 勿droxy-7。-carbomethoxy-pregna-4-en-3-one-21-carboxylic acid,y-lactone (式1)。依普利酮主要运用于原发性高血压挤心肌梗塞后的心力衰竭，其主要作用机理为 通过与醛固酮受体结合，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中的醛固酮，从 而发挥降低血压的作用。其可由17刀-羟基-7o-羧基-3-氧代-17o-孕甾-4， 9(11)-二烯-21-羧 酸-y-内酯(式2)经过酯化和环氧化两步反应而获得。目前，已有的技术，如美国专利US6180780，提供了一种制备依普利酮中间体17_/5-羟基7o-羧基-3-氧代-17。-孕甾-4,9(11)-二烯-21-羧酸-y-内酯的方法，在其关键步骤甾体 构建7。羧基的过程中时，会有大量氰化氢气体从反应体系中释放出，氰化氢气体为剧 毒物质，对环境及人体的危害极大，因此工业化生产困难，对设备要求高。同时该方法 路线繁琐，总收率低，最终产物收率低难纯化等问题亦限制了其在工业化生产中的使用。美国专利US4559332提供了一种方法,该方法以厶9(11)-坎利酮为原料，采用Nagata 氰氢化反应利用三乙基铝和氢化氰气体制备得到二乙基氰化铝在7位构建o-氰基，随后 氰基水解得到羧酸。其中三乙基铝对空气及水极其敏感(遇空气及水易燃烧)，储存运
输及使用存在问题，而氰化氢气体为剧毒物质。利用该方法得到是17>-羟基-70-羧基-3-氧代_170-孕甾-4, 9(11)-二烯-21-羧酸-^-内酯与17^轻基-7,羧基-3-氧代-17a-孕甾-4， 9(11)-二烯-21-羧酸-y-内酯的混和物，其比例约为4: 1。必须通过柱层析方法得到产品，因而不适宜工业化生产。 发明内容本发明的目的是提供一种制备一种用于制备依普利酮中间体的制备方法，以克服现 有技术存在的上述缺陷。本方法的方法包括如下步骤(1)将式(3)所示的化合物在CuB或者CuB2存在下，于溶剂中与烯基卤化镁反 应0.1 7h，反应温度为-50 20 °C,然后从反应产物中收集式(4)所示的化合物，收 率为80 99.5%，反应方程式如下(3) (4)其中X为氯、溴或碘；所述的烯基卤化镁优选为烯基氯化镁、烯基溴化镁； 其中B为氯、溴、碘、醋酸根或乙酰基丙酮； 优选的CuB为卤化亚铜、醋酸亚铜、乙酰基丙酮基亚铜；优选的CllB2为卤化铜、卤化铜、 一水合醋酸铜、无水醋酸酮、乙酰基丙酮铜； 最优选的为氯化亚铜、溴化亚铜、无水醋酸铜、 一水合醋酸铜等化合物； 所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、异丙醚、1， 4-二氧六环、乙二醇二甲 醚、 一縮二乙二醇二甲醚、甲苯或二甲苯的一种以上；式(3)所示的化合物的化学名称为厶9(11)-刊利酮，可采用历ocWm.历o/^，戸. 1978, 5W, 308公开的方法制备，本发明不再赘述；烯基卣化镁可采用J Og. 1957， 2二 1602; i/e/v. C/z/w.爿cto. 1975, 5&
1379-1425公开的方法制备，本方明不再赘述；在反应中烯基卤化镁与式(3)所示化合物的摩尔比为1 10:1;CuB或者CuB2与式(3)所示化合物的摩尔比为0.01 1 : 1; (2)将式(4)所示的化合物，在溶剂存在下，通入臭氧与氧气的混合物参与反应， 反应时间为0.1 24小时，反应温度为-78 40。C，加入过氧酸，破坏式(3)与臭氧作 用后形成的过氧化物，然后从反应产物中收集式(2)所示的目标产物一17A羟基-7o-羧 基-3-氧代-170-孕甾-4,9(11)-二烯-21-羧酸-y-内酯，率为80 99%，反应方程式如下所说的臭氧与氧气混合物的重量比为(U 99:l，可由臭氧发生机方便制得；所说的过氧酸为过氧乙酸，过氧苯甲酸，间氯过氧苯甲酸，重量浓度为20 30% 的过氧化氢或重量浓度为60 70%的过氧化氢；所述的溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲垸、叔丁醇、石油醚、甲苯或二甲苯 中的一种以上；过氧酸与化合物(4)的摩尔比为1 5:1。本发明能以较高收率及高选择性得到纯度较高产物，所使用的方法简单，安全。在 第一歩反应中，使用乙烯基卤化镁对式(3)进行l, 6-加成反应时，在亚铜离子或者铜 离子的存在可使反应选择性大大提高，即产物17^羟基-7o-乙烯基-3-氧代-17c7-孕甾-4, 9(11)-二烯-21-羧酸-y-内酯与17^羟基-7/-乙烯基-3-氧代-170-孕甾-4, 9(11)-二烯-21-羧 酸-y-内酯的比例为9 20 : 1,收率显著提高，同时发明人发现低温可以有效的抑制17> 羟基-775-乙烯基-3-氧代-170-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸-y-内酯的生成。随后利用臭氧氧 化双键的方法得到中间态的过氧化物，该氧化物不经分离直接与过氧酸作用即可高收率 的获得目标产物。本方明所报道的方法避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的产物 纯化困难、收率低等问题、大大降低了生产成本。同时避免了所使用试剂毒性大、不稳 定、副产物对环境污染严重等问题。其生产工艺中"三废"排放大幅度降低。这是其他方 法无法达到的。以本发明所述及的方法制备得到的依普利酮中间体17,-羟基-70-羧基-3-氧代-17c-孕甾-4，9(ll)-二烯-21-羧酸-y-内酯由于其反应条件温和，反应比较完全，经简 单纯化后其纯度可达到99 %以上。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，同时 反应收率高，反应条件温和，溶剂能回收利用，因而便于工业化实施。
具体实施方式
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。实施例117/-羟基-70-乙烯基-3-氧代-17。-孕甾-4， 9(11)-二烯-21-羧酸-y-内酯的制备在一干燥的充满氮气装配有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的250 mL三口烧 瓶中依次加入无水四氢呋喃100mL,氯化亚铜(Fw: 99.01， 0.01 g, 10 mmol)，将温度降 至-20 。C。将烯基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M, 50 mL)缓慢滴加至体系中,约5分钟滴 加完毕.滴加完毕之后,体系在-20 。C继续搅拌2分钟，随后将A^W-刊利酮(Fw: 338.19, 3.38g, 10mmol)溶解于15mL无水四氢呋喃中，转移至恒压滴液漏斗。将体系温度降至 -50°C，将^9(11)-刊利酮四氢呋喃溶液缓慢滴加至体系，反应温度控制在-50。C，约l小 时滴加完毕。滴加完毕之后继续在该温度下搅拌反应6小时。随后，将1M盐酸50mL缓慢滴加至反应体系内的混合物。滴加完毕之后，体系内 混合物经过滤，分液，使用乙醚提取水相，合并有机相。有机相用水洗涤三次之后，用 硫酸钠干燥。随后过滤除去无机盐，滤液经减压蒸馏得粘稠淡黄色液体3.31 g,收率 90%，不需纯化，可直接在下一步使用。实施例217/-羟基-7^乙烯基-3-氧代-170-孕甾-4, 9(11)-二烯-21-羧酸-y-内酯的制备在一干燥的充满氮气装配有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的250mL三口烧瓶 中依次加入无水乙醚100mL,无水醋酸铜(Fw: 181.63, 0.018 g， 10 mmol)，将温度维持 在20。C。将烯基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M, 60mL)—次性加至体系中,.滴加完毕之后, 体系在20 。C继续搅拌5分钟，随后将A^"-刊利酮(Fw: 338.19, 3.38 g, 10 mmol)溶解于 15mL无水乙醚中，转移至恒压滴液漏斗。将体系温度降至0。C，将^9(11)-刊利酮乙醚 溶液缓慢滴加至体系，反应温度控制在0。C，约5分钟滴加完毕。滴加完毕之后继续在 该温度下搅拌反应5分钟。
随后，将1M盐酸50mL缓慢滴加至反应体系内的混合物。滴加完毕之后，体系内 混合物经过滤，分液，使用乙醚提取水相，合并有机相。有机相用水洗涤三次之后，用 硫酸钠干燥。随后过滤除去无机盐，滤液经减压蒸馏浓縮得粘稠淡黄色液体3.37 g，收 率92%。该液体不需纯化，可直接在下一步使用。实施例317力-羟基-70-羧基-3-氧代-17。-孕甾-4, 9(11)-二烯-21-羧酸-y-内酯的制备将实施例1制备的17y -羟基-7o-乙烯基-3-氧代-17&孕甾-4, 9(11)-二烯-21-羧酸-y-内 酯(Fw: 366.49, 10 g, 27.3 mmol)，溶解于100 mL 二氯甲垸，随后将体系温度降至-78 。C， 将臭氧与氧气的混合气体缓慢通入体系中，反应温度保持在-78 。C。通至体系变为蓝色 后，停止臭氧的通入。随后将体系温度升至-10 。C，将过氧醋酸(Fw: 76.05, 3.11 g, 41.0 mmol)稀释于10 mL二氯甲垸中，随后缓慢滴加至体系中，温度保持在-3 °C，约30分 钟滴加完毕。滴加完毕之后体系升温至室温，随后继续搅拌20小时。随后将饱和硫代 硫酸钠水溶液滴加入体系至淀粉碘化钾试纸不显蓝色。将混合物转移至分液漏斗，分液， 用二氯甲烷提取水相，合并有机相，有机相用水洗涤三次，硫酸钠干燥。干燥完毕后过 滤除去无机盐，滤液经减压蒸馏除去溶剂得淡黄色固体，经丁酮-石油醚重结晶得白色 产物9.2g,收率86%。 HPLC含量大于990/0。实施例417A羟基-7&羧基-3-氧代-17o-孕甾-4， 9(11)-二烯-21-羧酸-y-内酯的制备将实施例2制备的17"-羟基-7o-乙烯基-3-氧代-17a-孕甾-4， 9(11)-二烯-21-羧酸-y-内 酯(Fw: 366.49, 10 g， 27.3 mmol)，溶解于120 mL甲醇，随后将体系温度维持在20 。C， 将臭氧与氧气的混合气体(50:1，重量比)缓慢通入体系中，反应温度保持在20。C。通 至体系变为蓝色后，停止臭氧的通入。随后将体系温度升至40 。C，将间氯过氧苯甲酸 (Fw: 172.57, 85 %, 7.76 g, 38.2 mmol)稀释于10 mL甲醇中，随后缓慢滴加至体系中，温 度保持在40 °C，约5分钟滴加完毕。滴加完毕之后体系升温至室温，随后继续搅拌5 分钟。随后将饱和硫代硫酸钠水溶液滴加入体系至淀粉碘化钾试纸不显蓝色。将混合物 减压浓縮除去大部分溶剂，向剩余物中加入150mL蒸馏水。随后用二氯甲烷提取水相 至无产物，合并有机相，有机相用水洗涤三次，硫酸钠干燥。干燥完毕后过滤除去无机 盐，滤液经减压蒸馏除去溶剂得淡黄色固体，经丁酮-石油醚重结晶得白色产物8.5g,收 率81 %。 HPLC含量大于99 %。
权利要求
1. 一种用于制备依普利酮中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤-将式(3)所示的化合物在CuB或者CuB2存在下，于溶剂中与烯基卤化镁反应， 然后从反应产物中收集式(4)所示的化合物，反应方程式如下<formula>formula see original document page 2</formula>其中X为氯、溴或碘； B为氯、溴、碘、醋酸根或乙酰基丙酮；(2)将式(4)所示的化合物，在溶剂存在下，通入臭氧与氧气的混合物参与反应， 然后加入过氧酸，然后从反应产物中收集式(2)所示的目标产物_17刀-羟基-70-羧基-3-氧代-170-孕甾-4,9(11)-二烯-21-羧酸-r内酯，反应方程式如下
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的烯基卤化镁为烯基氯化镁、烯基溴化镁。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，CuB为卤化亚铜、醋酸亚铜或乙酰 基丙酮基亚铜；CuB2为卤化铜、鹵化铜、 一水合醋酸铜、无水醋酸酮或乙酰基丙酮铜。4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，CuB或者CuB2为氯化亚铜、溴化亚 铜、无水醋酸铜或一水合醋酸铜。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，烯基卤化镁与式(3)所示化合物的 摩尔比为1 10:1; CuB或者CuB2与式(3)所示化合物的摩尔比为0.01 1 : 1 。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的臭氧与氧气混合物的重量比 为0.1 99:1。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的过氧酸为过氧乙酸，过氧苯 甲酸，间氯过氧苯甲酸，重量浓度为20 30 %的过氧化氢、重量浓度为60 70 %的过氧化氢。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，过氧酸与化合物(4)的摩尔比为l 5:1。9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂为四氢呋喃、 乙醚、2-甲基呋喃、异丙醚、1， 4-二氧六环、乙二醇二甲醚、 一縮二乙二醇二甲醚、甲 苯或二甲苯的一种以上，步骤(2)所述的溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、叔 丁醇、石油醚、甲苯或二甲苯中的一种以上。10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)反应时间0.1 7h，反应 温度为-50 2(TC;步骤(2)反应时间为0.1 24小时，反应温度为-78 4(TC。全文摘要
本发明提供了一种17β-羟基-7α-羧基-3-氧代-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸-γ-内酯的制备方法，本发明以Δ⁹⁽¹¹⁾-刊利酮为起始原料，在CuB或者CuB₂存在下，于溶剂中与烯基卤化镁反应，然后在溶剂存在下，通入臭氧与氧气的混合物参与反应，加入过氧酸，然后从反应产物中收集目标产物。本发明能以较高收率及高选择性得到纯度较高产物，简单，安全，纯化方便，大大降低了生产成本。对环境污染小，因而便于工业化实施。
文档编号C07D307/00GK101121652SQ20071004487
公开日2008年2月13日 申请日期2007年8月15日 优先权日2007年8月15日
发明者何辉贤, 刘喜荣, 申玉良, 谢来宾 申请人:湖南甾体化学品有限公司