专利名称：一种选择性催化两步合成手性2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物的新方法
技术领域：
本发明属于氨基酸对映体选择性催化合成领域，具体涉及手性2-氨基-3,3-二芳基丙酸类化合物的新颖、筒易合成方法。
背景技术：
自然界中，常规氨基酸是蛋白质的基本结构单元，在生命体中起 着举足轻重的作用。从抗生素、微生物产物以及动植物体中发现的氨 基酸已有数百种，它们具有独特的生理、药理活性。然而，随着基因 组学和蛋白质组学的发展，这些常规氨基酸已经不能满足当前生物学、 药物化学的发展需要，人们亟需结构丰富、构型多样的非常规氨基酸 以供生命科学研究。非常规氨基酸是指自然界中不存在的非天然氨基 酸。在有机合成中，非常规氨基酸特有的立体结构为化学家挑战高难 度化合物不对称合成提供丰富的手性源。将此类氨基酸引入肽链中， 可以改变肽的生理活性和构型构象，对多肽类似物的药物开发具有重 要意义；而将它引入小分子化合物中，可以改变配体和受体的相互作 用模式，为化学类新药设计与发现提供新的思路。特别是在新型抗糖 尿病开发中，非常规氨基酸是构成一类新型二肽肽酶IV抑制剂的重要 结构单元。
二肽肽酶IV ( dipeptidyl peptidase IV, DPP-IV )是与II型糖尿病 相关的靶标，它是一类丝氨酸蛋白酶。它在体内可使促胰岛素激素一胰 高血糖素氧肽-1 (glucagons-like peptide", GLP-1)失活，引起糖尿病。 其特异性地裂解GLP-1的N端二肽残基Xaa-Pro或Xaa-Ala。选择
性地抑制DPP-IV酶，可延长GLP-1刺激胰岛素分泌的持续时间，抑 制胰高血糖素的释放，减緩胃的排空，因而降低血糖水平，达到治疗II 型糖尿病的目的。DPP-IV抑制剂作用机理在于其与二肽肽酶IV特异 性地结合，阻止二肽肽酶IV继续发挥作用，抑制GLP-1的N端二肽 残基Xaa-Pro或Xaa-Ala的水解，使GLP-1的作用时间得以延长，从 而达到了治疗糖尿病的目的。二肽肽酶IV能选择性地与残基Xaa-Pro 或Xaa-Ala结合，提示我们合成这种二肽的类似物很可能可以抑制二 肽肽酶IV的活性。故此，世界著名制药企业如默克，诺华，葛兰素史 克均成功开发了下述的一 系列二肽类似物用于II型糖尿病的治疗。
Denagliptin
葛兰素制药(临床三期) 在研究中发现，组成此类抑制剂中间体氨基酸为消旋体时，其活
性大大降低。而FDA也明文规定，对于含手性中心的候选化合物，如
果以消旋体成药，必须对其中包含的各个对映体进行药理和毒理研究， 明确其实作用机制。居于此，近年来开发的含手性中心的分子均以单 体的形式开发，这一方面促进了不对称合成的进展，也促进了对手性
化合物的市场需求。手性(S) -2-氨基-3，3-二 (4-氟苯基)丙酸 (2國Amino國3，3-bis ( 4-fluorophenyl) propanoic acid)是一种非蛋白质 氨基酸，是合成Denagliptin的关键中间体。而它的类似物是合成其它 新型DPP-IV抑制剂的重要原料。因此，此类氨基酸的不对称合成越来 越迫切。然而，3位的双芳基取代使这类氨基酸的合成难度大大提高， 而如何获得更高的对映体选择性以及更简捷明快的步骤、更少的生产 周期也是我们急需解决的问题。截止到目前，只有两篇文献报导(S) -2-氨基-3,3-二 (4-氟苯基)丙酸(2-Amino-3，3-bis ( 4-fluorophenyl) propanoic acid)的制备方法。第一篇文献(C. D. Haffiier， N. Durham, A. S. Randhawa, S. M. Reister and J. M. Lenhard, PCT /"f.如/., 2^W/W7/<^Sy^, 2004 )中，采用了 EDVAN，S REAGENT的方法不对 称诱导合成了目标氨基酸，但此法步骤冗长(长达7步反应)，采用了 昂贵的EDVAN，S REAGENT,以及存在安全隐患的有机叠氮化合物作 为生成氛基的方法，均不适合工业化放大量生产；在第二篇文献(D.E. Patterson, S. Xie， L. A. Jones, M. H. Osterhout, C. G. Henry and T. D. Roper, Og.尸race^Dev., 2007， 11， 624-627.)中，采用了昂贵且不 可回收的辛可宁衍生物作为催化剂，以56%的收率获得此目标氨基酸， 但此反应的对映体选择性一般，仅有60%ee。因此，发展高(非)对 映体选择性的新型反应以合成此类氨基酸显得非常重要。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种合成步骤
少、原料价廉易得的手性2-氨基-3,3-二芳基丙酸类化合物的合成方法。
本发明方法合成的手性2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物具有如下 结构通式
<formula>formula see original document page 9</formula>其中，芳基An和AT2分别为取代或未取代的苯基、取代或未取代
或被苯基并合的杂环基、取代或未取代的萘基或者取代或未取代的联
苯基；其中，所述的取代可以是l-4个选自卣素、Cl-C6直链或支链烃 基、羟基、Cl-C6烷氧基、Cl-C4不饱和烃氧基、羧基、酯基、Cl-C6 羧基烷氧基、Cl-C6酯基烷氧基、Cl-C6羧基烷基、Cl-C6酯基烷基、 氰基、硝基、氨基、羟曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、巯基和Cl-C4 酰基中的基团所取代；
所述杂环基含有l-3个选自氧、硫和氮中的杂原子。
进一步优选的是，所述芳基An和Ar2分别选自如下基团苯基， 被卣素、硝基、Cl-C6烷氧基、Cl-C6酯基烷氧基、Cl-C6直链或支链 烃基或三氟甲基取代的苯基。
更优选的是，所述芳基An和A&分别为4-氟苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、3-氟苯基、2-硝基苯基、4-曱基苯基、4-三氟曱基苯基、4-曱氧基苯基、3-曱氧基苯基或2-曱氧基苯基。
本发明制备方法以商业上可得的或易制备的二芳基曱基卣代物2 (其制备参考文献Newman, Amy Hauck; Kline, Richard H.; Allen, Andrew C.; Izenwasser, Sari; George, Clifford; Katz， Jonathan L. J. Med. Chem.; EN; 38; 20; 1995; 3933國3940;Auricchio， Sergio; Magnani， Caterina; Truscello， Ada M.; Eur. J. Org. Chem.; EN; 14; 2002; 2411 - 2416; Acheson， R. Morrin; Bite, Maris G.; Kemp, John E. G.; J, Med. Chem,; EN; 24; 11; 1981; 1300-1304.)和金属螯合物3 (其制备参考文献H. Ueki, T. K. Ellis, C. H. Martin, T. U. Boettiger, S. B. Bolene and V. A. Soloshonok, / Og. C/2em.， 2003, 68， 7104-7107 )为原料，经非对映体选择性烃化和 水解二步反应，制得2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物，目标化合物的 通式为(1)，具体步骤为
1) 以手性2-[ (iV-芳基脯氨酰)氨基]苯曱酮(BPB)或其类似物 形成的氨基酸等当体金属螯合物3为诱导剂，以二芳基曱基卣化物2 为亲电试剂，-60-20。C搅拌反应0.1 ~50小时,高收率(60~90%)、 高非对映体选择性(90-99%)制得手性烃化金属螯合物4;
2) 手性烃化金属螯合物4在酸性条件下经水解反应制得手性2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物1;所用酸为盐酸、硫酸、亚硫酸、氢溴 酸、氢碘酸、醋酸、三氟乙酸、曱基磺酸或其混合物。
反应流程图如下所示
<formula>formula see original document page 10</formula>
更具体的，上述制备方法为
1 ) 二芳基曱基卤化物2和手性(S) -2-[ (iV-芳基脯氨酰)氨基] 苯曱酮(BPB)或其类似物形成的氨基酸等当体金属螯合物(S) -3在 适当的碱和适当的溶剂、温度下进行反应，得到(S,S )-烃化金属螯合 物(S，S) -4,其可作为生产(S) -2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物(S) -1前体化合物；
或者，
二芳基曱基卤化物2和手性(R) -2-[ (W-芳基脯氨酰)氨基]苯曱 酮(BPB)或其类似物形成的氨基酸等当体金属螯合物(R) -3在适当 的碱和适当的溶剂、温度下进行反应，得到(R,R)-烃化金属螯合物 (R，R) -4，其可作为生产(R) -2-氨基-3,3-二芳基丙酸类化合物(R) -1前体化合物；
2)步骤1 )制得的(S，S) -4或(R，R) -4经水解得到与其对应的 手性(S)或(R) -2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物1。
上述的二芳基曱基卣化物2中的卣素为氯、溴或碘，优选为氯； 二芳基An和Ar2定义如上。
上述金属螯合物3配位中心的金属离子M为二价铜离子或二价镍 离子，优选为二价镍离子。
具体的，该制备方法步骤l)中
二芳基曱基卤化物2的用量与金属螯合物3的用量按照0.1-10:1 的当量比使用；所述碱的用量与金属螯合物3的用量按照1-10:1的当 量比使用。
其中，2-[ (7V-芳基脯氨酰)氨基]苯曱酮或其类似物形成的氨基酸 等当体金属螯合物3中Ar3的定义与Ar,和Ar2相同，并优选Ar3为取 代或未取代的苯基；更优选Ar3为苯基。
上述R是氢原子、曱基、苯基或取代的苯基，优选为苯基。
并且在步骤l)反应中，反应温度为-60 20。C，优选为-20。C;反 应时间为0.1 ~50小时，优选为2.5小时。
步骤1 )中所用的溶剂可以为DMF (7V"jV-二曱基曱酰胺)、DMSO (二甲基亚石风)、MeCN (乙腈)、THF (四氬呋喃)、Et20 (乙醚)、 l，4-Dioxane ( 1，4-二氧六环)、1,2-C1CH2CH2C1 (1,2-二氯乙烷)、CH2C12 (二氯曱烷)、H20或其混合物。优选为DMF。
步骤1 )中所述碱为NaH (氢化钠)、KH (氢化钾)、KOtBu (叔 丁醇钾)、NaOtBu (叔丁醇钠)、NaOMe (曱醇钠)、NaOH (氢氧化钠)、 KOH (氢氧化钟)、K2C03 (碳酸钾)、DBU ( 1，8-Diazabicyclo[5，4，0] -undec國7-ene， 二氮杂二环)、n-BnLi (正丁基锂)、t-Bn-Li (4又丁基锂)、 LDA (二异丙基胺锂)或其混合物。优选为NaH。
本发明合成方法步骤1)中的残余原料3经回收后可继续如上所述 投入反应。
在制备方法步骤2)中所用酸为盐酸、^i酸、亚>5危酸、氢溴酸、 氬捵酸、醋酸、三氟乙酸、甲基磺酸或其混合物，所述酸的用量与化 合物4的用量按1-100:1的当量比使用。其中，优选使用盐酸，其用量 与化合物4的用量按10.5:1的当量比使用；反应温度为20 ~ 150 °C, 反应时间为0.1 ~ 10小时。反应温度优选为80。C，反应时间优选为0.5 小时。<formula>formula see original document page 13</formula>
本发明合成方法步骤2 )中水解所得到的配体BPB可回收利用， 用于金属螯合物3的制备。
本发明制备方法与现有2-氨基-3,3-二芳基丙酸类化合物合成路线 相比，反应步骤大大缩短，反应条件温和可控，非对映体选择性高， 配体BPB可重复使用，因而极大地降低了 2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化 合物的合成成本。
具体实施例方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于 说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实验中所用试剂及溶剂除另有说明以外，均为购买，使用均按反 应具体情况处理。核》兹共振语在Bruker AM-400上测定，质i普在MAT-95 型质语仪上进行。熔点在电热熔点管或b型熔点管上测定，温度计未 经校正；薄层层析(TLC)采用硅胶GF254 (烟台江友硅胶开发有限公
司)与浓度为0.8%的羧曱基纤维素钠蒸馏水溶液充分搅匀后铺板，晾 干，经100 11(TC活化1~2小时后于干燥器内保存备用，紫外灯(X: 254nm)显色；柱层析采用100目~200目柱层析硅胶(青岛海洋化工 厂生产)。
实施例1
Ni (II) - (S) -BPB/ (S) -2-氨基-3，3-二 (4-氟苯基)丙酸希夫碱 镍螯合物(4a)的制备
将金属镍螯合物(S) -3 (AT3基团为苯基，R基团为苯基)8.936 克(17.94 mmol)溶于DMF ( 60ml)后，在Ar氛围中加入二 ( 4-氟苯 基)甲基氯4,708g (19.73mmo1)。将此反应混合液冷却到-20。C,在 Ar氛围中加入NaH2.15g (53.82mmo1， 60%油包裹物)。2.5h后反应 到达终点，緩慢滴入醋酸使pH达到7.0，将此反应液再緩慢倒入冰水 中，析出红色固体，此即为粗产物4a (98:2非对映体比值)。通过柱 层析分离后可得对映体纯产物4a8.81g。过柱后得到的残余原料(S) -3可继续如前所述一殳入反应，又可回收2.0g,最后得10.81g4a (产率 86.3%,非对映体过量百分率>99%)纯品。
4a: Rf = 0.23 (石油醚/乙酸乙酯=1/1) . M.p. 213-215°C. ["]^ = +1991.9。 (c = 0.49,CDCl3). ^NMR (CDC13, 300 MHz): S = 1.73 (m， 1H)，2.04 (m, 1H) ，2.28-2.54 (m,3H),2.98 (m, 1H),3.37 (m,
1H),3.46 (d, J = 12.9 Hz, 1H) ，4.28 ( d, J = 12.6 Hz， 1H) ， 4.33 ( d, J = 3.0Hz， 1H)，4.71 (d, J = 3.6Hz， 1H),6.72 ( m， 5H), 7.05-7.19 (m， 6H) , 7.33 ( m, 5H) , 7.47 ( m， 3H) ， 8.03 ( d， J = 7.2 Hz， 2H) , 8.28
(d, J = 8.7 Hz, 1H) . 13CNMR ( CDC13, 75 MHz) :3 = 23.1,31,0,56.8, 57.3, 63.6, 70.6， 74.1, 114.7， 114.9, 123.1， 126.0， 127.0, 127.8, 128"128.8, 128.9, 129.0， 129.5, 129.7， 129.8， 131.5, 131.7， 131.8, 132.6, 133.2, 134.0, 135.2， 136.3， 143.0, 161.3, 162.6, 163.7， 171.5, 176.9, 180.3. HRMS
(ESI) [M+Na]+测得m/z 722.1702，计算值[C40H33F2N3NiO3+Na]+: 722.1741。
实施例2
(S) -2-氨基-3，3-二 (4-氟苯基)丙酸盐酸盐(la)的制备
在反应瓶中装入4a 10g ( 14.31 mmol)，曱醇300ml,搅拌回流至 完全溶解，加入25ml6NHCl后再回流30分钟，到红色液体完全变绿 为止。将此反应液蒸干后再用水20ml溶解后上反相C18柱。用水冲去 镍盐，用MeOH/H20 (1/1)沖出产物la 4.3 g (产率95%)，最后用 MeOH回收(S ) -2-[ (W-苯基脯氨酰)氨基]苯曱酮5.8 g (产率96% )。
(S) -2-氨基-3，3-二 (4-氟苯基)丙酸盐酸盐(la): Rf = 0.36 (DCM/MeOH = 5/1 ) . M.p. 162-163 。C (文献值M.p. 149 。C ) . ["K-+55.1。 ( c = 2, MeOH,文献值["]。=+56.3。 ) . 'H画R ( CD3OD, 300
MHz) :S = 4.43 ( d, /= 10.5 Hz， 1H), 4.80 (d，《/= 10.5 Hz， 1H) , 7.05 (t乂-9.0， 8.7Hz,2H)，7.14 (t, /= 9.0, 8,7 Hz, 2H), 7.41 (m,2H),
7.52 (m, 2H) 13C画R ( CDC13， 75 MHz): S = 53.7， 57.9， 116.9, 117.1,
117,6， 117.8, 131.7, 131.8， 131.9, 136.0， 136.6, 163.0， 165.4， 171.3. HRMS (ESI)[M+H]+测得m/z 278.0993,计算值[C15H13F2N02+H]+:
278.0993。
实施例3
Ni (II) - (R) -BPB/ (R) -2-氨基-3,3-二 (4-氟苯基)丙酸希夫碱 镍螯合物(4b)的制备
将金属镍螯合物(R) -3 (Ar3基团为苯基，R基团为苯基)代替 实施例1中的(S) -3，其余原料不变，按实施例l投料反应和处理， 得4b。
实施例4
(R) -2-氨基-3,3-二 (4-氟苯基)丙酸盐酸盐(lb)的制备
<formula>formula see original document page 16</formula>
将实施例3的产物4b如实施例2水解，即得产物lb。 实施例5
Ni (II) - ( S ) -BPB/ ( S ) -2-氨基-3,3國二 ( 4國氯苯基)丙酸希夫碱 镍螯合物(4c)的制备
将二(4-溴苯基)曱基氯代替实施例1中的二(4-氟苯基)曱基氯， 其用量与金属镍螯合物3按照0.5:1的当量比使用；其中所用溶剂为二 甲基亚砜；所用碱为氢氧化钾，其用量与金属镍螫合物3按照10:1的 当量比使用，其余原料和工艺参数不变，按实施例1投料反应和处理， 得4c。
实施例6
(S) -2-氨基-3，3-二 (4-氯苯基)丙酸硫酸盐(lc)的制备
将实施例5的产物4c如实施例2水解，其中酸改用5N碌b酸水溶 液，在60。C下反应4小时，其余操作不变，即得产物lc。
实施例7
Ni (II)画(S)國BPB/ (S)隱2-氨基-3，3-二 (4-曱基苯基)丙酸希夫 碱镍螯合物(4d)的制备
将二 (4-曱基苯基)甲基氯代替实施例1中的二 (4-氟苯基)甲基 氯，其余原料不变，按实施例l投料反应和处理，得4d。
实施例8
(S) -2-氨基-3，3-二 (4-曱基苯基)丙酸氢溴酸盐(ld)的制备
将实施例7的产物4d如实施例2水解，其中酸改用3N氲溴酸水 溶液，在70。C下反应8小时，其余操作不变，即得产物ld。
实施例9
Ni (II)國(S)國BPB/ (S) -2-氨基國3,3-二 (4國曱氧基苯基)丙酸希 夫碱镍螯合物(4e)的制备
<formula>formula see original document page 19</formula>
将二 (4-甲氧基苯基)曱基氯代替实施例1中的二 (4-氟苯基)曱 基氯，其余原料不变，按实施例l投料反应和处理，得4e。
实施例10
(S) -2-氨基-3,3-二 (4-甲氧基苯基)丙酸盐酸盐(le)的制备<formula>formula see original document page 19</formula>
将实施例9的严物4e如实施例2水解，即得产物le。 实施例11
Ni (II) - (S) -BPB/ (S) -2-氨基-3，3-二 (4-曱氧基苯基)丙酸希 夫碱镍螯合物(4f)的制备<formula>formula see original document page 19</formula>
将二 (4-硝基苯基)曱基碘代替实施例1中的二 (4-氟苯基)曱基 氯，其用量与金属镍螯合物3按照8:1的当量比使用；其中所用溶剂为 1,4-二氧六环；所用碱为曱醇钠，其用量与金属镍螯合物3按照8:1的 当量比使用，其余原料不变，按实施例1投料反应和处理，得4f。
实施例12
(S) -2-氨基-3，3-二 (4-硝基苯基)丙酸盐酸盐(lf)的制备
将实施例11的产物4f如实施例2水解，即得产物lf。 实施例13
Ni (II) - (S) -BPB/ (S) -2-氨基-3,3-二 (4-三氟曱基苯基)丙酸 希夫碱镍螯合物(4g)的制备
将二 (4-三氟曱基苯基)曱基氯代替实施例1中的二 (4-氟苯基) 曱基氯，其余原料不变，按实施例l投料反应和处理，得4g。
实施例14(S) -2-氨基-3，3-二 (4-三氟曱基苯基)丙酸盐酸盐(lg)的制备
将实施例13的产物4g如实施例2水解，即得产物lg。 实施例15
Ni (II) - (S) -BPB/ (S) -2-氨基-3，3-二 (3-氟苯基)丙酸希夫碱 镍螫合物(4h)的制备
将二(3-氟苯基)甲基溴代替实施例1中的二(4-氟苯基)甲基氯, 其用量与金属镍螯合物按照3:1的当量比使用；其中所用溶剂为乙腈， 所用碱为叔丁醇钾，其余操作同例1，其余原料不变，按实施例l投料 反应和处理，得4h。
实施例16
(S) -2-氨基-3，3-二 (3-氟苯基)丙酸盐酸盐(lh)的制备
3
c
<formula>formula see original document page 22</formula>将实施例15的产物4h如实施例2水解，即得产物lh。 实施例17
Ni (II) - (S) -BPB/ (S)國2-氨基-3，3-二 (2-硝基苯基)丙酸希夫 碱镍螯合物(4i)的制备
<formula>formula see original document page 22</formula>
将二 (2-硝基苯基)曱基氯代替实施例1中的二 (4-氟苯基)曱基 氯，其余原料不变，按实施例1投料反应和处理，得4i。
实施例18
(S) -2-氨基-3,3-二 (2-硝基苯基)丙酸盐酸盐(li)的制备
将实施例17的产物4i如实施例2水解，即得产物li。
实施例19
Ni (II) - (S) -BPB/ (S) -2-氨基國3，3-二 (3國曱氧基苯基)丙酸希 夫碱镍螯合物(4j)的制备
将二 (3-曱氧基苯基)曱基氯代替实施例1中的二 (4-氟苯基)曱 基氯，其余原料不变，按实施例l投料反应和处理，得4j。
实施例20
(S) -2-氨基-3,3-二 (3-曱氧基苯基)丙酸盐酸盐(lj)的制备
将实施例19的产物4j如实施例2水解，即得产物lj。
产业上利用的可能性本发明揭示的手性2-氨基-3，3-二芳基丙酸 类化合物的制备方法具有反应步骤简短、条件温和、原料丰富易得、 操作及后处理简单、成本低等优点，反应总收率高达60-90%，非常 适合工业化大生产。因此，本发明的合成路线可用于多种手性氨基酸 的合成，这些氨基酸可应用于DPP-IV抑制剂的合成。
权利要求
1、一种结构式(1)所示手性2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物的制备方法，其中，芳基Ar1和Ar2分别为取代或未取代的苯基、取代或未取代或被苯基并合的杂环基、取代或未取代的萘基或者取代或未取代的联苯基；其中，所述的取代可以是1-4个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C4不饱和烃氧基、羧基、酯基、C1-C6羧基烷氧基、C1-C6酯基烷氧基、C1-C6羧基烷基、C1-C6酯基烷基、氰基、硝基、氨基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基和C1-C4酰基中的基团所取代；所述杂环基合有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子；所述的制备方法反应式如下其特征是，该方法包括如下步骤1)二芳基甲基卤化物2和手性(S)-2-[(N-芳基脯氨酰)氨基]苯甲酮或其类似物形成的氨基酸等当体金属螯合物(S)-3在适当的碱和适当的溶剂、温度下进行反应，得到(S，S)-烃化金属螯合物(S，S)-4，其可作为制备(S)-2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物(S)-1前体化合物；或者，二芳基甲基卤化物2和手性(R)-2-[(N-芳基脯氨酰)氨基]苯甲酮或其类似物形成的氨基酸等当体金属螯合物(R)-3在适当的碱和适当的溶剂、温度下进行反应，得到(R，R)-烃化金属螯合物(R，R)-4，其可作为制备(R)-2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物(R)-1前体化合物；以上所述的二芳基甲基卤化物2，其中所述的卤素X定义为氯、溴或碘；以上所述的金属螯合物3中，Ar3的定义与Ar1和Ar2相同；R是氢原子、甲基、苯基或取代的苯基；所述的金属离子M为二价铜离子或二价镍离子；2)步骤1)制得的(S，S)-4或(R，R)-4经酸水解得到与其对应的手性(S)或(R)-2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物1。
2、 如权利要求l所述手性2-氨基-3,3-二芳基丙酸类化合物的制备 方法，其特征是，所述芳基Ar,和Ar2分别选自如下基团苯基，被囟 素、硝基、Cl-C6烷氧基、Cl-C6酯基烷氧基、Cl-C6直链或支链烃基 或三氟曱基取代的苯基。
3、 如权利要求2所述手性2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物的制备 方法，其特征是，所述芳基Ari和Ar2分别为或同时为4-氟苯基、4-氯 苯基、4-硝基笨基、3-氟苯基、2-硝基苯基、4-甲基苯基、4-三氟曱基 苯基、4-曱氧基苯基、3-曱氧基苯基或2-曱氧基苯基。
4、 如权利要求1所述手性2-氨基-3,3-二芳基丙酸类化合物的制备 方法，其特征是，AT3是取代或未取代的苯基；R是苯基；所述的金属 离子M为二价镍离子；二芳基曱基卣化物2中的卣素X为氯。
5、 如权利要求4所述手性2-氨基-3,3-二芳基丙酸类化合物的制备 方法，其特征是，Al"3是苯基。
6、 如权利要求1~5中任一项所述的手性2-氨基-3,3-二芳基丙酸类 化合物的制备方法，其特征是，步骤1 )所述二芳基曱基卣化物2的用 量与金属螯合物3的用量按照0.1 -10:1的当量比使用；所述碱的用量与 金属螯合物3的用量按照1-10:1的当量比使用。
7、 如权利要求1~5中任一项所述的手性2-氨基-3，3-二芳基丙酸类 化合物的制备方法，其特征是，步骤l)反应温度为-60 20。C,反应 时间为0.1 ~ 50小时；步骤2 )反应温度为20 ~ 150 。C ，反应时间为0.1 ~ 10小时。
8、 如权利要求1~5中任一项所述的手性2-氨基-3，3-二芳基丙酸类 化合物的制备方法，其特征是，步骤1)中所述溶剂为A^V-二曱基曱 酰胺、二曱基亚石风、乙腈、四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、1,2-二氯 乙烷、二氯曱烷、H20或其混合物。
9、 如权利要求8所述手性2-氨基-3,3-二芳基丙酸类化合物的制备 方法，其特征是，步骤l)中所述溶剂为AUV-二曱基曱酰胺。
10、 如权利要求1~5中任一项所述的手性2-氨基-3,3-二芳基丙酸 类化合物的制备方法，其特征是，步骤1)中所述碱为氬化钠、氢化钾、 叔丁醇钾、叔丁醇钠、曱醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、二氮 杂二环、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺锂或其混合物。
11、 如权利要求10所述手性2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物的制 备方法，其特征是，步骤l)中所述碱为氬化钠。
12、 如权利要求1 5中任一项所述的手性2-氨基-3，3-二芳基丙酸 类化合物的制备方法，其特征是，步骤2)所述酸为盐酸、硫酸、亚硫 酸、氢溴酸、氢碘酸、醋酸、三氟乙酸、曱基磺酸或其混合物；所述 酸的用量与化合物4的用量按照1-100:1的当量比使用。
13、 如权利要求12所述的手性2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物的 制备方法，其特征是，步骤2)所述酸为盐酸；所述酸的用量与化合物 4的用量按照10.5:1的当量比使用。
全文摘要
本发明涉及手性2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物的新颖、简易合成方法。该方法以手性2-[(N-芳基脯氨酰)氨基]苯甲酮(BPB)或其类似物形成的氨基酸等当体金属螯合物为诱导剂，以二芳基甲基卤化物为亲电试剂，-60～20℃搅拌反应0.1～50小时，高收率(60～90％)、高非对映体选择性(90～99％)制得手性烃化金属螯合物，并以此为关键中间体，再经水解反应定量地制得手性2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物(ee＞90％)。本发明与现有2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物合成路线相比，反应步骤大大缩短(由通常的6～8步减少到2步)，反应条件温和可控。极大地降低了2-氨基-3，3-二芳基丙酸类化合物的合成成本。
文档编号C07C227/00GK101108810SQ20071004494
公开日2008年1月23日 申请日期2007年8月16日 优先权日2007年8月16日
发明者朱维良, 红 柳, 罗小民, 蒋华良, 邓光辉, 陈凯先 申请人:中国科学院上海药物研究所