专利名称：一种盐酸文拉法辛缓释片制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种新型抗抑郁药盐酸文拉法辛缓释片 制剂及其制备方法。
背景技术：
文拉法辛为一新型的苯乙胺衍生物。其作用机理不同于三环类抗抑郁药和较 新的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，它通过对去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取 抑制和对多巴胺再摄取的弱抑制而发挥抗抑郁作用，对单胺氧化酶无抑制作用， 与胆碱能、组胺能、肾上腺能等受体无亲和力，因而没有与这些受体相关的镇静、 口干、便秘、尿潴留及视物模糊等不良反应。文拉法辛是当今世界一种起效快、 耐受性好、短期与长期治疗疗效均佳的新型抗抑郁药。
虽然盐酸文拉法辛疗效确切，但是由于该药在体内代谢快，临床上使用时普 通片剂或者胶囊规格只能为25mg，而临床使用时，每天的起效剂量则为75mg， 这样会使患者每天的服药次数增加。由此产生血药浓度波动大、副作用大等缺点。 为了提高药物疗效，减少给药次数，减轻药物副作用，必须改进盐酸文拉法辛制 剂的剂型。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计盐酸文拉法辛 缓释片制剂，使其达到较好的缓释效果，有效持续的时间长，胃肠道副作用更小。
本发明提供一种盐酸文拉法辛缓释片制剂。它是由活性物质盐酸文拉法辛及 药用辅料制成。
本发明盐酸文拉法辛缓释片制剂由下列重量配比的原料组成 盐酸文拉法辛 75份 骨架材料 1-250份
稀释剂 1-250份润滑剂 o-io份
粘合剂 0-20份
包衣材料 0-50份
其中，所述的骨架材料为缓控释骨架材料，包括羟丙甲纤维素、海藻酸及其 衍生物、羧甲基纤维素钠、卡波姆、乙基纤维素等中的一种或一种以上的混合物。 所述的包衣材料为缓控释包衣材料包括乙基纤维素及其衍生物、丙烯酸乙酯 -甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物等中的一种或一种以上的混合 物。
所述的稀释剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、乳糖等中的一种或一种以 上的混合物。
所述的粘合剂为聚乙烯吡咯垸酮、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、HPMC
等中的一种或一种以上的混合物。
所述的润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁等中的一种或一种以上的混合物。 本发明的另一目的是提供上述盐酸文拉法辛缓释片的制备方法。该方法包括
以下3个方案
1、 采用直接压片法制备
a. 将盐酸文拉法辛和缓控释骨架材料、稀释剂、润滑剂分别过筛，然后混 合均匀，得到混合粉；
b. 将混合粉直接压片，得到片芯；
c. 将缓控释包衣材料溶解于水或80%左右浓度的醇溶液中，制成浓度为15
%左右的包衣液，并将滑石粉加入到上述包衣液中，不停搅拌，得混合
包衣液；
d. 将片芯用上述混合包衣液包衣，；
e. 将包完衣的成品放置4(TC保温24小时即可。
2、 采用干法制粒法制备
a. 将盐酸文拉法辛和缓控释骨架材料、稀释剂分别过筛，然后混合均匀， 得到混合粉；
b. 将混合粉干法制粒(如采用大片法、干粉挤压制粒等)，并加入润滑剂， 混合均匀，得到颗粒；C.将颗粒压片，得到片芯；
d. 将缓控释包衣材料溶解于水或(55%~95%)浓度的醇溶液中，制成浓度 为(8%~35%)的包衣液，并将滑石粉加入到上述包衣液中，不停搅拌， 得混合包衣液；
e. 将片芯用上述混合包衣液包衣,；
f. 将包完衣的成品放置4(TC保温24小时即可。 3、采用湿法制粒法制备
a. 将盐酸文拉法辛和缓控释骨架材料、稀释剂分别过筛，然后混合均匀， 得到混合粉；
b. 将混合粉用10%聚乙烯吡洛垸酮乙醇溶液作为粘合剂进行湿法制粒，将 湿颗粒烘干(3(TC 85。C)后，加入润滑剂，混合均匀，得到颗粒；
c. 将颗粒压片，得到片芯；
d. 将缓控释包衣材料溶解于水或(55%~95%)浓度的醇溶液中，制成浓度 为(8%~35%)的包衣液，并将滑石粉加入到上述包衣液中，不停搅拌， 得混合包衣液；
e. 将片芯用上述混合包衣液包衣，；
f. 将包完衣的成品放置40'C保温24小时即可。 本发明的效果试验
本发明的盐酸文拉法辛缓释片体外释放以美国惠氏公司生产的盐酸文拉法 辛缓释胶囊(怡诺思《)作为标准参比制剂。得到的溶出曲线如图l所示 相似因子计算缓控释制剂释放曲线的比较可以反映同一制剂处方、工艺以及释 放条件等因素对制剂释药行为的影响，也可以反映不同制剂间(如参比制剂和受 试制剂)释药行为的差异。文献报道的释放曲线相似性比较的方法很多，本研究 采用美国FDA推荐使用的相似因子(/2)法，其计算公式如下
/2=501og[[l+l/n 2 Wt(Rt-Tt)2]-0 5 X 100]
式中，Rt和Tt分别是指两种制剂在同一释放条件下于t时的释放度；n是取 样点的总数；Wt是根据实际需要选择的权重系数(本试验中Wt=1.0)。 力的计算结果《100。当两条释药曲线完全吻合时，力为100;当两条曲线差异增 大时，力值减少。本研究规定/2值在65 100之间可以认为两种制剂在同一释药
6条件中或同一处方制剂在不同释药条件中释药无差别。
影响缓释片释药行为的处方和工艺因素很多，为简化实验，本研究在固定包 衣工艺参数的条件下，依据缓释片的特点，对片芯和衣膜处方、相关工艺以及体 外释药条件对盐酸文拉法辛缓释片释药行为的影响进行了考察。在因素考察实验 中，分别将各因素不同处方在第2、 4、 8、 12、 24h作为取样点，计算药物的累 积释放百分率，采用相似因子法进行判定，以考察不同因素对释药行为的影响。
实验中固定的包衣工艺参数为片床重量200 g;包衣锅直径20 cm;包衣 锅转速为25rpm;垂直倾角为3(TC;片床温度约25°C;包衣液输入速度为7 ml/min;压力为6 8atm;直至片芯外包衣膜增重达到预定要求为止。在因素考 察的基础上，参照进口缓释胶囊的体外释放标准本品每粒在2、 4、 8、 12、 24h 的溶出量分别为相应标示量的30%以下、30~55%、 55~80°/。、 65~卯％和80%以 上。
本发明的配方研究试验
本发明人认为，对缓释片剂释放影响较大的因素主要有三个HPMC的黏度、 用量、以及包衣膜尤特奇的用量。因此，配方研究以三个水平
分别为
A (HPMC的黏度)K4M、 K15M、 K100M;
B (HPMC的用量)处方用量20%、 30%、 40%
C (包衣膜尤特奇的用量)包衣量1%、 1.5%、 3%
以盐酸文拉法辛缓释片体外释放曲线与进口制剂"怡诺思"的释放曲线比较， 采用相似因子力进行判定。
作三因素三水平正交试验设计，时间结果表明，各因素对指标影响的大小次
序为尤特奇NE30D片芯包衣对整个过程的释药影响最大，根据/2相似因子判 断，选择最佳配方为HPMC选择K100M， HPMC用量为约占处方量的40。/。， 片芯包衣增重约为1.5%。
本发明提供的盐酸文拉法辛缓释片同怡诺思》比较，得到的相似因子力值能 达到90以上，说明本发明提供的盐酸文拉法辛缓释片达到很好的缓释效果。
图1本发明的盐酸文拉法辛缓释片体外释放以美国惠氏公司生产的盐酸文拉法辛缓释胶囊(怡诺思《)作为标准参比制剂得到的溶出曲线。
该溶出曲线以时间(单位小时)为横坐标，以溶出度为纵坐标，衡量该发 明中的盐酸文拉法辛缓释片(图中以*表示)同美国惠氏公司生产的盐酸文拉法 辛缓释胶囊(怡诺思⑧)(图中以以A表示)的体外释放曲线差异。
具体实施例方式
下面的实例将对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明内容。 实施例1
片剂配方(制成1000片，每片含盐酸文拉法辛75mg)
盐酸文拉法辛75 g
羟丙甲纤维素K10075 g
羟丙甲纤维素K1535 g
微晶纤维素45 g
二氧化硅30 g
硬脂酸镁3g
滑石粉
包衣液丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体
制备工艺将以上原辅分别过80目筛，然后混合均匀，直接压片，再用
上述包衣液包衣，并加入滑石粉。将包完衣的成品放置40。C保温24小时即可。 实施例2
片剂处方(制成1000片，每片含盐酸文拉法辛75mg)
盐酸文拉法辛75 g
羟丙甲纤维素KIOO75 g
羟丙甲纤维素K1535 g
微晶纤维素45 g
二氧化硅30 g
滑石粉
包衣液丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体
制备工艺将以上原辅分别过80目筛，然后混合均匀，干法制16目粒，压
8片，再用上述包衣液包衣，并加入适量滑石粉。将包完衣的成品放置4(TC保温 24小时即可。 实施例3
片剂处方(制成1000片，每片含盐酸文拉法辛75mg)
盐酸文拉法辛75 g
羟丙甲纤维素K10060 g
卡波姆50 g
预胶化淀粉75 g
10%PVP乙醇液(95%乙醇)100ml
硬脂酸镁3g
滑石粉2g
包衣液丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体
制备工艺将以上原辅分别过80目筛，然后混合均匀，湿法制16目粒，烘 干，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片，再用上述包衣液包衣，并加入滑石粉。
将包完衣的成品放置4(TC保温24小时即可。 实施例4
片剂处方(制成1000片，每片含盐酸文拉法辛75mg)
盐酸文拉法辛 75 g
羧甲基纤维素钠 110 g
乙基纤维素 75 g
PVP10。/。乙醇液(95%乙醇) 100ml
硬脂酸镁 3 g
滑石粉 2g
包衣液丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体
制备工艺将以上原辅分别过80目筛，然后混合均匀，湿法制16目粒，烘
干，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片，再用上述包衣液包衣，并加入滑石粉。
将包完衣的成品放置4(TC保温24小时即可。 实施例5
片剂处方(制成1000片，每片含盐酸文拉法辛75mg)盐酸文拉法辛75g
羟丙甲纤维素K100130 g
乳糖55 g
PVP10。/。乙醇液(95%乙醇)100ml
硬脂酸镁3g
滑石粉2g
包衣液乙基纤维素
制备工艺将以上原辅分别过80目筛，然后混合均匀，湿法制16目粒，烘 干，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片，再用上述包衣液包衣，并加入适量滑石 粉。将包完衣的成品放置40'C保温24小时即可。 实施例6
片剂处方(制成1000片，每片含盐酸文拉法辛75mg)
盐酸文拉法辛75g
海藻酸钠120g
预胶化淀粉65g
10。/。PVP95。/o乙醇液100ml
硬脂酸镁2g
滑石粉2g
包衣液乙烯-醋酸乙烯共聚物
制备工艺将以上原辅分别过80目筛，然后混合均匀，湿法制16目粒，烘 干，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片，再用上述包衣液包衣，并加入适量滑石 粉。将包完衣的成品放置4(TC保温24小时即可。
权利要求
1、一种盐酸文拉法辛缓释片制剂，其特征在于该制剂由下列重量配比的原料组成盐酸文拉法辛75份骨架材料1-250份稀释剂 1-250份润滑剂 0-10份粘合剂 0-20份包衣材料0-50份。
2、 根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释片制剂，其特征在于所述的骨架材 料为缓控释骨架材料，包括羟丙甲纤维素、海藻酸及其衍生物、羧甲基纤维 素钠、卡波姆或乙基纤维素中的一种或多种混合物。
3、 根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释片制剂，其特征在于所述的包衣材 料为缓控释包衣材料，包括乙基纤维素及其衍生物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸 甲酯共聚物或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或多种混合物。
4、 根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释片制剂，其特征在于所述的稀释剂 为微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉或乳糖中的一种或多种混合物；所述的粘 合剂为聚乙烯吡咯垸酮、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或HPMC中的一种或 多种混合物；所述的润滑剂为二氧化硅或硬脂酸镁中的一种或多种混合物。
5、 一种如权利要求1所述盐酸文拉法辛缓释片制剂的制备方法，其特征在于该方法采用直接压片法制备，包括下列步骤a. 将盐酸文拉法辛和缓控释骨架材料、稀释剂、润滑剂分别过筛，然后 混合均匀，得到混合粉；b. 将混合粉直接压片，得到片芯；c. 将缓控释包衣材料溶解于水或55% 95%浓度的醇溶液中，制成浓度 为8%~35%的包衣液，并将滑石粉加入到上述包衣液中，不停搅拌， 得混合包衣液；d. 将片芯用上述混合包衣液包衣,；e. 将包完衣的成品放置40'C保温24小时即可。
6、 一种如权利要求1所述盐酸文拉法辛缓释片制剂的制备方法，其特征在于该 方法采用采用干法制粒法制备，包括下列步骤a.将盐酸文拉法辛和缓控释骨架材料、稀释剂分别过筛，然后混合均匀， 得到混合粉；b.将混合粉采用粉碎大片法或直接使用干法制粒机干法制粒，并加入润 滑剂，混合均匀，得到颗粒；C.将颗粒压片，得到片芯；d. 将缓控释包衣材料溶解于水或55%~95%浓度的醇溶液中，制成浓度 为8%~35%的包衣液，并将滑石粉加入到上述包衣液中，不停搅拌，得混合 包衣液；e. 将片芯用上述混合包衣液包衣,；f. 将包完衣的成品放置4(TC保温24小时即可。
7、 一种如权利要求1所述盐酸文拉法辛缓释片制剂的制备方法，其特征在于该 方法采用采用湿法制粒法制备，包括下列步骤a.将盐酸文拉法辛和缓控释骨架材料、稀释剂分别过筛，然后混合均匀，得 到混合粉； 将混合粉用10%聚乙烯吡洛烷酮95%乙醇溶液使用摇摆式颗粒机进行湿法 制粒将湿颗粒与50—6(TC烘干3—4小时后，加入润滑剂，混合均匀，得 到颗粒；c. 将颗粒压片，得到片芯；d. 将缓控释包衣材料溶解于水或55%~95%浓度的醇溶液中，制成浓度为 8%~35%的包衣液，并将滑石粉加入到上述包衣液中，不停搅拌，得混合包 衣液；e. 将片芯用上述混合包衣液包衣，；f. 将包完衣的成品放置40'C保温24小时即可。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸文拉法辛缓释片制剂。它由盐酸文拉法辛、骨架材料、稀释剂、润滑剂、粘合剂和包衣材料组成。本发明的效果试验显示本发明的盐酸文拉法辛缓释片达到了很好的缓释效果，能减少服药次数，方便患者使用，本发明提供了制备方法。
文档编号A61K31/135GK101584674SQ20081003775
公开日2009年11月25日 申请日期2008年5月21日 优先权日2008年5月21日
发明者曾垂宇, 苏恩云, 黄君勤 申请人:上海医药科技发展有限公司