专利名称：：文拉法辛缓释制剂的制备方法
技术领域：
：本发明涉及药物制剂的制备方法，具体涉及文拉法辛缓释制剂的制备方法。
背景技术：
：文拉法辛主要用于治疗各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及广泛性焦虑症。由于具有疗效确切、不良反应少、起效迅速、药物之间相互作用少等优点，目前已经广泛用于抑郁症，尤其是重症抑郁症的治疗。文拉法辛在治疗抑郁症的同时，还具有治疗老年期抑郁症、强迫症、注意缺陷障碍、焦虑症、社交恐惧症、精神分裂症的疗效。为便于患者使用及提高药效，已有文拉法辛的长效缓释胶囊制剂上市。现有市售的文拉法辛缓释胶囊采用挤出滚圆的方式做成含药微丸，再对微丸进行缓释包衣的制剂工艺，过于繁琐，不利于工业化生产。
发明内容本发明要解决的技术问题在于克服上述不足之处，建立一种文拉法辛的长效缓释胶囊制剂的制备方法，并对该制备工艺过程质量可控。本发明提供了一种文拉法辛缓释制剂的制备方法。该方法包括下列步骤(1)上药将文拉法辛盐酸盐微粉化到0-20微米，以150-180份异丙醇作为上药分散介质，溶剂上药，将60份文拉法辛盐酸盐与粘合剂2-5份乙基纤维素、0-3份羟丙甲基纤维素均匀分散在异丙醇中，在25-35t:的温度下将溶剂喷雾上药到25-45份规格为30-35目的蔗糖丸芯上，干燥5-10分钟，得到上药小丸(2)包衣将10-15份滑石粉均匀分散在水中，形成均匀的滑石粉混悬液，与30-50份聚丙烯酸树脂水分散体搅拌混合均匀，在25-35t:的温度下用该包衣液喷雾上药到70-80份上药小丸，分别取样，干燥5-10分钟，得到包衣微丸；(3)制成胶囊将包衣微丸与滑石粉以50:1的比例混合均匀，放入50-55t:烘箱，老化24小时，过筛，筛去多余滑石粉，保留0.71-1.2毫米的微丸，按常规方法装入硬明胶胶囊中。与现有挤压造粒的制剂工艺相对比而言，本发明的工艺更为简单易行，节约成本，并可以对药物的释放速度更大程度的可控。本发明将药物活性成分细粉化，控制粒度范围，以糖芯为载体，上药，将药物活性成分均匀附着在糖芯上，然后对所得微丸包衣。由于药物释放速度与包衣膜厚度相关，药物释放均匀性与微丸近球状相关，本发明实现了包衣膜和微丸球状该的可控，就能确保文拉法辛晶型不发生转化的情况下，对文拉法辛释放的稳定性重现性进行可控。根据本发明方法，提供了含文拉法辛盐酸盐作为活性药物组分的持续释放的胶囊化制剂，该制剂以单剂量形式在24小时的范围内提供持续释放。通过服用本发明的文拉法辛缓释制剂，与每日多次用药相比，通过适应性变化降低了每日多次服药时伴随的恶心程度和呕吐发生，可实现更紧密的疗效浓度范围控制。3本发明的具体效果如下在不改变晶型的条件下，细粉化药物活性物质到0-20微米，使糖芯均匀上药，如下图1所示上药后药芯最大程度的呈均匀球状，从而保证喷雾加膜过程中膜的均匀性可控。在药物的释放过程中药物的释放速度由膜来决定，膜的均匀性可控，保证了药物制剂工艺的重现性和药物制剂的稳定性。同时为了增加小颗粒之间的润滑和抗粘效果，将上药后颗粒与滑石粉混合，混合并过筛后的药物颗粒如图2所示。本发明采用挤压造粒的制剂工艺，相对比而言，本发明的工艺更为简单易行，节约成本，并可以对药物的释放速度更大程度的可控，适于工业化生产。图1上药后药芯形态图2加入滑石粉后的药芯形态图3由实施例所得相关数据，与现有品牌药Effexo必的溶出数据相对比，在一定范围内溶出速率可控。其中图例标示依次从上到下为实施例1，品牌药，实施例2。横坐标为溶出时间(小时)总长为24小时，间隔为2小时。纵坐标为主药释放速度(％):总长为100，间隔为10。图4实施例产品，3个月加速实验稳定性实验，溶出曲线对照，释放速度保持稳定。其中图例标示依次从上到下为0月，1月，2月，3月。横坐标为溶出时间(小时)总长为24小时，间隔为2小时。纵坐标为主药释放速度(％):总长为100，间隔为10。具体实施方式实施例1:(1)溶剂上药将文拉法辛盐酸盐细粉化到15-20微米，取300g文拉法辛盐酸盐与粘合剂25g乙基纤维素均匀分散在异丙醇中，在30°C的温度下将溶剂喷雾上药到175g蔗糖丸芯(规格为30-35目)，干燥5-10分钟，得到上药小丸。(2)包衣将70g滑石粉均匀分散在水中，形成均匀的滑石粉混悬液，与233g聚丙烯酸树脂聚合物水分散体搅拌混合均匀，在3(TC的温度下用该包衣液喷雾上药到360g上药小丸，在包衣增重12%-28%取样，干燥5-10分钟，得到微丸。(3)制备胶囊将包衣后的微丸与滑石粉以50:1重量比混合均匀，放入50_55°C烘箱，老化24小时，过筛，筛去多余滑石粉，保留0.71-1.2毫米的微丸，将其以常规方式装入硬明胶胶囊中。上药小丸文拉法辛含量41.54%包衣后微丸中文拉法辛含量37.2%实施例2:4(1)溶剂上药将300g文拉法辛盐酸盐与粘合剂25g乙基纤维素均匀分散在异丙醇中，在3(TC的温度下将溶剂喷雾上药到175g蔗糖丸芯(规格为30-35目)，干燥5_10分钟，得到上药小丸。(2)包衣将55g滑石粉均匀分散在水中，形成均匀的滑石粉混悬液，与含183g聚丙烯酸树脂的聚合物水分散体搅拌混合均匀，在3(TC的温度下用该包衣液喷雾上药到390g上药小丸，在包衣增重12%-28%取样，干燥5-10分钟，得到微丸。(3)制备胶囊将包衣后的微丸与滑石粉以50:1重量比混合均匀，放入50_55°C烘箱，老化24小时，过筛，筛去多余滑石粉，保留0.71-1.2毫米的微丸，将其以常规方式装入硬明胶胶囊中。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>实施例3:(1)溶剂上药将300g文拉法辛盐酸盐与粘合剂25g乙基纤维素、10g羟丙甲基纤维素均匀分散在异丙醇中，在3(TC的温度下将溶剂喷雾上药到165g份蔗糖丸芯(规格为30-35目)，干燥5-10分钟，得到上药小丸。(2)包衣将70g滑石粉均匀分散在水中，形成均匀的滑石粉混悬液，与含233g聚丙烯酸树脂的聚合物水分散体搅拌混合均匀，在3(TC的温度下用该包衣液喷雾上药到360g上药小丸，在包衣增重12%-28%取样，干燥5-10分钟，得到微丸。(3)制备胶囊将包衣后的微丸与滑石粉以50:1重量比混合均匀，放入50_55°C烘箱，老化24小时，过筛，筛去多余滑石粉，保留0.71-1.2毫米的微丸，将其以常规方式装入硬明胶胶囊中。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由上述实施例所得相关数据，与现有品牌药EffexoiO的溶出数据相对比，在一定范围内溶出速率可控。(见图3)实施例3个月加速实验稳定性实验，溶出曲线对照如图4所示，释放速度保持稳定。权利要求一种文拉法辛缓释制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤(1)上药文拉法辛盐酸盐，以150-180份异丙醇作为上药分散介质，溶剂上药，将50-70份文拉法辛盐酸盐与粘合剂2-5份乙基纤维素、0-3份羟丙甲基纤维素均匀分散在异丙醇中，在25-35℃的温度下将溶剂喷雾上药到25-45份蔗糖丸芯规格为30-35目，干燥5-10分钟，得到上药小丸；(2)包衣将10-15份滑石粉均匀分散在水中，形成均匀的滑石粉混悬液，与30-50份聚丙烯酸树脂水分散体搅拌混合均匀，在25-35℃的温度下用该包衣液喷雾上药到70-80份上药小丸，分别取样，干燥5-10分钟，得到包衣微丸；(3)制成胶囊将包衣微丸与滑石粉以50∶1的比例混合均匀，放入50-55℃烘箱，老化24小时，过筛，除去滑石粉，保留0.71-1.2毫米的微丸，按常规方法装入硬明胶胶囊中。2.根据权利要求l所述文拉法辛缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)上药时，先将文拉法辛盐酸盐微粉化到0-20微米。全文摘要本发明提供了一种文拉法辛缓释制剂的制备方法。本发明采用挤压造粒的制剂工艺将药物活性成分细粉化，控制粒度范围，以糖芯为载体，上药，将药物活性成分均匀附着在糖芯上，然后对所得微丸包衣。本发明实现了包衣膜和微丸球状的可控，确保文拉法辛晶型不发生转化的情况下，对文拉法辛释放的稳定性重现性进行可控。本发明制剂以单剂量形式在24小时的范围内提供持续释放。降低了恶心程度和呕吐发生，可实现更紧密的疗效浓度范围控制。本发明的工艺简单易行，适于工业化生产。文档编号A61P25/00GK101756934SQ200810204299公开日2010年6月30日申请日期2008年12月10日优先权日2008年12月10日发明者张凯,谭萍莉申请人:上海复星普适医药科技有限公司;上海复星医药(集团)股份有限公司