专利名称：碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化合物合成领域，具体的涉及碳青霉烯类青霉素厄他培南 的中间体及其制备方法和应用。
背景技术：
厄他培南(ertapenem， MK-0826, L-749, 345，商品名Invanz)为美国默克制 药公司开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、对肾脱氢肽酶稳定、 药动学参数优良、临床治疗效果好、耐受性好、不良反应少和半衰期长可一天 给药一次等特点，临床上用于治疗成人中度至重度敏感菌引起的感染，对社区 获得性混合感染可获满意疗效。本品2001年11月首次在美国上市，而后相继在 英国、爱尔兰、以色列和菲律宾上市。
US5478820报道了一种厄他培南的合成方法。该方法合成路线长，收率低， 部分试剂价格较高，多步反应需柱层析分离，不适于工业化生产。
目前，应用于工业化生产的厄他培南的合成方法中，侧链合成部分采用"一 锅法"。相关专利为US5872250和US6180783。该方法的反应需保持在低温-20 'C下进行，工业生产条件较苛刻，对设备要求高；并且所用部分试剂价格较高， 如二乙丙基乙基胺和二苯基磷酰氯。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中厄他培南的合成方法不
易应用于工业化生产，而工业化的方法需保持在低温-2(TC下进行，条件较苛刻， 设备要求较高，成本较高的问题，而提供一种新的中间体化合物及其制备方法 和应用。由该中间体化合物制备厄他培南，反应条件温和，可在室温下进行，
成本更低，且易应用于工业化生产, 本发明的中间体如式III所示
<formula>formula see original document page 5</formula>式m
其中，PMB为
<formula>formula see original document page 5</formula>本发明还涉及该中间体化合物的一种制备方法，其包括如下步骤醇类溶 剂中，将如式II所示的化合物在二水合氯化亚锡的作用下，加热进行反应，之 后采用无机碱调节pH至碱性。<formula>formula see original document page 5</formula>
式II
其中，PMB为<formula>formula see original document page 5</formula>
其中，所述的二水合氯化亚锡的用量较佳的为如式II所示的化合物摩尔量
的4 6倍；所述的醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；醇类溶剂的用量可为反应物摩尔量的两倍；所述的反应的温度较佳的为40-75'C，更佳的 为50-55'C;所述的反应的时间较佳的为30-60分钟，更佳为30-45分钟；所述 的无机碱较佳的为氢氧化钠或氢氧化钾，具体操作可将无机碱配成浓度约为质 量百分比8-15%的水溶液或醇溶液使用；所述的碱性较佳的为p H》9，更佳的 为pH-10 11。调节反应体系至碱性后，可用乙醚和水萃取，合并乙醚层，经干 燥，过滤，浓縮制得固体产物。
其中，如式II所示的化合物可按下述方法制备在非质子性有机溶剂中， 有机碱试剂催化下，将如式I所示的化合物与4-甲氧基氯化苄反应，即可。
其中，所述的如式I所示的化合物与4-甲氧基氯化苄的摩尔比较佳的为1:
1.5~1: 3，更佳的为l: 1.5~1: 2，最佳的为1.8-1.9;所述的非质子性有机溶剂
较佳的为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚或异丙醚，更佳的为二
氯甲苯；非质子性有机溶剂的用量可为溶解量的两倍；所述的有机碱试剂较佳 的为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，更佳的为三乙胺；有机碱试剂的用量较 佳的为如式I所示的化合物摩尔量的1.5-2倍；所述的反应的温度较佳的为 40~60°C，更佳的为40-45。C，最佳的为45"C;所述的反应的时间较佳的为1 10 小时，更佳的为3 7小时，最佳的为4 5小时。反应结束后，可用CH2Cb和水 萃取，合并CH2Cl2层，经干燥，过滤，浓縮制得固体产物，可进一步经重结晶 提纯产物。
本发明还涉及本发明的中间体在制备碳青霉烯类青霉素厄他培南中的应
用。本发明的中间体(式II)可由下述路线合成制得厄他培南侧链:
式II 式III
Ac为乙酰基；Et为乙基；iBu为异丁基。
可进一步由以下路线合成厄他培南:
厄他培南
本发明所用试剂及原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于本发明的中间体可制得厄他培南侧链，进而 制得厄他培南。该路线中各步反应条件温和，可在室温下进行，成本较低，易 应用于工业化生产。本发明的中间体的制备方法操作简便，实验条件简单，无 需昂贵试剂、产率较高，无需精制。
具体实施例方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
参考实施例 式II化合物的制备
式l化合物(26.5g, 157.9mmol)于CH2C12 350ml中，加入NEt3(32g， 316.1mmol)，室温下滴加4-甲氧基氯化苄(PMBCl) (44.4g， 283.6mmo1)，升温 至45。C，反应3小时。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaS04干燥， 过滤，滤液浓縮，得浅黄色固体(式II) (41.5g，产率91.5%，纯度>99%)。
实施例i 3-氨基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式m)的合成
式ll所示化合物(10.00g， 34.81mmol)于SnCl2.2H20 (39.33g, 174.05mmol)的 乙醇70ml中，升温至50°C ，反应30min。用8wt%NaOH的醇溶液调p H=9，过 滤，用乙醚和水萃取，合并乙醚层，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得浅 黄色固体(式ni) (8.10g， 90.5%)。熔点45-47°C。
NMR(CDC13)S: 3.77(s， 3H); 5.25(s, 2H); 6.80(m， 1H); 6.89(m， 2H); 7.16(m， 1H); 7'33(m， 2H); 7'41(m， 1H); 7.43(m, 1H)
MS(CI): 258[M+H]
实施例2 3-氨基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式m)的合成
式ll所示化合物(40.93g， 142.47mmol)于SnCl2.2H20 (161.0g， 712.37mmol)的 乙醇300ml中，升温至5(TC，反应50min。用15%NaOH的醇溶液调pH-ll， 用乙醚和水萃取，合并乙醚层，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得浅黄色 固体(式ni) (33.84g， 92.3%)。
熔点50-52。C。
实施例3 3-氨基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式m)的合成
式ll所示化合物(10.00g, 34.81mmol)于SnCl2.2H20 (47.196g， 208.86 mmol) 的甲醇70ml中，升温至40°C ，反应60min。用8wt%KOH的醇溶液调p H-IO，过滤，用乙醚和水萃取，合并乙醚层，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得 浅黄色固体(式III) (7.61 g,85.0%)。熔点45-47。C。
实施例4 3-氨基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式m)的合成
式ll所示化合物(10.00g, 34.81mmol)于SnCl2.2H20(31.464g, 139.24 mmol)的 正丙醇70ml中，升温至75°C，反应40min。用8wt%KOH的醇溶液调p H-10.5, 过滤，用乙醚和水萃取，合并乙醚层，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得 浅黄色固体(式ni) (7.12g， 80.0%)。熔点45國47。C。
实施例5 3-氨基苯甲酸4-甲氧基苄酯(式m)的合成
式ll所示化合物(10.00g， 34.81mmol)于SnCl2.2H20(31.464g， 139.24 mmol)的 异丙醇70ml中，升温至55'C，反应50min。用8wt%NaOH水溶液调p H=ll， 过滤，用乙醚和水萃取，合并乙醚层，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得 浅黄色固体(式III) ( 7.51 g， 83.86%)。熔点45-47°C。 应用实施例4R，5S，6Sl-3-l(3S，5S)-5-[(S-羧基甲苯)氨基l羰基I-3-吡咯垸基硫 基l-6-(1R) -1-羟基乙萄-4-甲基-7-氧-氮杂二环3.2.0庚-2-烯-2-羧酸单钠盐(厄
他培南单钠盐)的制备
式I化合物(26.5g, 157.9mmol)于CH2C12 350ml中，加入NEt3(32g， 316.1mmol)，室温下滴加4-甲氧基氯化苄(PMBC1) (44.4g， 283.6mmo1),升温 至45。C，反应3小时。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2层用无水NaS04干燥， 过滤，滤液浓縮，得浅黄色固体(式n) (41.5g，产率91.5%，纯度>99%)。
式ll所示化合物(40.93g， 142.47mmol)于SnCl2.2H20 (161.0g, 712.37mmol)的 乙醇300ml中，升温至5(TC，反应至固体全部溶解。用15%NaOH的醇溶液调 pH=ll，用乙醚和水萃取，合并乙醚层，无水NaS04干燥，过滤，滤液浓縮，得浅黄色固体(式m) G3.84g， 92.3%)。
PNZ L-羟基脯氨酸(17.91g， 57.72mmol)于CH2C12 120ml中，加入NEt3(6.43g， 63.49mmol)， 0°C-國5。C滴加ClCOOi誦Bu(7.96g, 58.30mmol)，反应4h，制得PNZL-羟基脯氨酸的酯活化产物(23.66 g， 57.70 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (125.00g, 58.30mmol)，继续反应2h。相继用IN Hclaq、饱禾口 NaClaq和饱和 NaHC03aq洗，合并(3112(:12层用，无水NaSC)4干燥，过滤，滤液浓縮，得白色 粉末状固体(式IV) (26.7,94.2%)。
将式IV化合物(24.00g， 43.68mmol)于CH2C12 220ml中，加入NEt3(6.63g， 65.51mmol)， 0°C~-2*€滴加MsCl(10.01g， 87.36mmol)，反应2h。用012<:12和水 萃取，合并CH2Cl2层用，浓缩，得类白色晶体(式V) (25.8g，产率94%，纯度 >95%)。
将式V化合物(25g,40.14mmol)于DMF90ml,乙酸乙酯75ml中，加入AcSK (11.45g， 100.35mmo1)，加热至50。C，反应9h。用乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸 乙酯层，浓縮，棕色半固体用甲醇洗，得产物(式VI) (22g,产率91%)。
将式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)于二氯甲烷15ml中，加入浓硫酸0.4g,溶 液pH4.0，室温反应10分钟。加水结晶，过滤，得类白色固体(式Vn) (2.30g， 产率82°/。)。
(4R,5S,6S,8R) -3-[(二苯氧瞵酰)氧-6- (l-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环 [3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯(0.595g，lmmd)(市售可得)溶于 画P+DMF10ml (v/v=3:l)，搅拌下于(TC加入(2S，4R) -1- (4-硝基苄氧羰基) _2- (3- (4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)吡咯垸-4-硫醇(式Vn) (0.565g， lmmol) 的NMP+DMF10ml (v/v=3:l)溶液，降温至-4(TC ， 10分钟后快速加入
DIPEA(0.38ml， 2.2mrno1)，反应4小时。
氢化反应釜中加入20ml超声和氮气鼓泡处理的去离子水，加入无水碳酸氢 钠(84mg， lmmol)、 10%Pd/C (0.29g， 0.2mmo1)， 0。C氮气保护下倒入上诉 反应液，20atm下保温5h。
滤除Pd/C，滤液于冰水浴和氮气保护下用活性炭处理，后一次用冷的乙 酸乙酯和异戊醇各萃取两次，得溶液向其中加入丙酮和丙醇各50ml，静置、过 滤，滤液浓縮，过滤，固体用乙醇和乙酸甲酯洗，干燥得厄他培南单钠盐(0.33g， 66%)。
熔点262-263 °C
lHNMR(CDCl3)S:U7(d,3H);1.27(d，3H);2.20(m,lH);3.00(m，lH);3.31(m,lH); 3.45(m，2H);3.80(dd，lH);4.05(m,lH);4.20(m，2H);4.60(t，lH);7.47 (t，lH) ;7.65(d,lH); 7.71(d,lH);7.86(s，lH)
MS(ESI):476.0(M+1)，498.1(M+Na)
权利要求
1. 用于合成碳青霉烯类青霉素厄他培南的如式III所示的中间体；式III其中，PMB为
2.如权利要求i所述的如式m所示的中间体的制备方法，其特征在于包括如下 步骤醇类溶剂中，将如式n所示的化合物在二水合氯化亚锡的作用下，加热进行反应，之后采用无机碱调节pH至碱性；<formula>formula see original document page 2</formula>式n<formula>formula see original document page 2</formula>其中，PMB为 \=/
3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的二水合氯化亚锡的用量为如式II所示的化合物摩尔量的4~6倍。
4. 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正 丙醇或异丙醇。
5. 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的加热的温度为40 75"C。
6. 如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的加热的温度为50 55。C。
7. 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的反应的时间为30 60分钟。
8. 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化 钾。
9. 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的碱性为pH》9。
10. 如权利要求IO所述的方法，其特征在于所述的碱性为pH40 11。
11. 如权利要求1所述的如式III所示的中间体在制备碳青霉烯类青霉素厄他培南 中的应用。
全文摘要
本发明公开了用于合成碳青霉烯类青霉素厄他培南的如式III所示的中间体；及其制备方法醇类溶剂中，将如式II所示的中间体在二水合氯化亚锡的作用下，加热进行反应，之后采用无机碱调节反应溶液pH至碱性即可；以及其在制备碳青霉烯类青霉素厄他培南中的应用。其中，PMB为式V。本发明的化合物可制得厄他培南侧链，进而制得厄他培南。该路线中各步反应条件温和，可在室温下进行，成本较低，易应用于工业化生产。本发明的中间体的制备方法操作简便，实验条件简单，无需昂贵试剂、产率较高，无需精制。
文档编号C07D477/20GK101376636SQ200710045320
公开日2009年3月4日 申请日期2007年8月28日 优先权日2007年8月28日
发明者单晓燕, 时惠麟, 洋 陆 申请人:上海医药工业研究院