专利名称：一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺的制作方法
一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺
技术领域：
本发明涉及一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺，产品无需再精制，可直接得到符合药品生产需求的合格品。
背景技术：
阿格列汀为选择性的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV (DPP IV)抑制剂，通过控制胰高血糖素样肽I (GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，也被称为肠抑胃肽)的肠促胰岛素活性，有效维持血糖体内平衡(葡萄糖稳态，glucose homeostasis)。因此,它被提出作为治疗2型糖尿病的强效药。阿格列汀的苯甲酸盐(SYR-322)已经表现出令人鼓舞的抗糖尿功效。阿格列汀化学命名为2- [6- [3 (R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4- 二氧代-1，2，3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苯甲腈，由以下化学结构表示:新形式的化合物具有不同于且优于那些其他结晶形式或无定形形式的物理性质。这些包括，包装性能如摩尔体积、密度和吸湿性；热力学性能如熔融温度、蒸汽压力和溶解性；动力学性能如在不同存储条件下的溶解速度和稳定性；表面性能如表面积、润湿性、界面张力和形状；机 械性能如硬度、拉伸强度、压制性(成形性)、处理性能、流动和混合性能；以及过滤特性。这些性能中任何一个的变化都会影响化合物的化学和制药工艺以及其生物利用度并且呈现的新形式通常有利于医疗用途。W02007/035372 (US2007/0066635)公开了苯甲酸阿格列汀的两种多晶形物，一种结晶多晶形物一种无定形多晶形物，分别命名为形式A和形式I。结晶形式的特征在于在
9.44、10.84、17.82、18.75,25.87和28.522 0。处存在区别性的X射线衍射峰。无定形形式的特征在于X射线粉末衍射图样中无特征峰存在，而显示出宽的光晕。无定形形式的进一步特征在于在809、868、1119、1599和1703cm_l处包括独特峰的IR光谱；在805、1280和1703cm-l位置处具有独特峰的FT-拉曼光谱；具有Tg = 70°C (开始(起始))、132°C (最大值)放热和183°C (开始温度(起始温度))吸热的差示扫描量热(循环DSC)光谱；且其热重分析的数据显示从25°C至151°C，重量损失4%。文献J.Med.Chem.2007, 50.2297-2300以6_氯尿嘧啶为起始原料，与2_氰基溴苄、碘甲烷经取代反应后，与(3R)-3-氨基哌啶哌啶双盐酸盐反应，与苯甲酸成盐得苯甲酸阿格列汀。合成路线见下:
权利要求
1.一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺，其特征在于包括以下步骤: 1)苯甲酸的精制: 取苯甲酸5kg，置200升反应釜，加入100升纯水，搅拌升温回流I小时。反应液温度降至55 60°C后离心,用板框压滤机压滤成滤饼并在60 65°C鼓风干燥10 12小时,得白色针状晶型苯甲酸精制品2.41千克； 2)苯甲酸阿格列汀的制备: 取3.1lkg阿格列汀和1.13kg上述白色针状晶型苯甲酸精制品，置于反应釜中，加入15L溶剂，加热溶解，加热至回流2 3小时，直至有白色固体析出时停止加热，自然冷却至室温，搅拌析晶10 12小时，离心，所得固体用I升所述溶剂洗涤并40 45°C鼓风干燥8 10小时，得到多晶型苯甲酸阿格列汀成品3.82千克。
2.根据权利要求1所述一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺，其特征在于:步骤I)中所述白色针状晶型苯甲酸精制品的苯甲酸含量> 99.9%，其结晶所用溶剂优选纯水。
3.根据权利要求1所述根据权利要求1所述一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺，其特征在于:步骤2)中的所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲醇的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求3所述根据权利要求1所述一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺，其特征在于 :所述溶剂是无水乙醇。
5.根据权I 所述批量生产工艺制备的多晶型高含量苯甲酸阿格列汀，其特征在于:所述多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的IR光谱具有的特征峰包括在711.7，1211.2，1364.8，14.46.9，1615.3，1697.8，2229.9，3085.3 处。
全文摘要
本发明涉及一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺，产品无需再精制，可直接得到符合药品生产需求的合格品，其工艺是取苯甲酸5kg，置200升反应釜，加入100升纯水，搅拌升温回流1小时。反应液温度降至55～60℃后离心，用板框压滤机压滤成滤饼并在60～65℃鼓风干燥10～12小时，得白色针状晶型苯甲酸精制品2.41千克；取3.11kg阿格列汀和1.13kg上述白色针状晶型苯甲酸精制品，置于反应釜中，加入15L溶剂，加热溶解，加热至回流2～3小时，直至有白色固体析出时停止加热，自然冷却至室温，搅拌析晶10～12小时，离心，所得固体用1升所述溶剂洗涤并40～45℃鼓风干燥8～10小时，得到多晶型苯甲酸阿格列汀成品3.82千克。
文档编号C07C63/06GK103242291SQ201310195299
公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月23日 优先权日2013年5月23日
发明者陆文通 申请人:合肥拓锐生物科技有限公司