阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及治疗II型糖尿病的药物阿格列汀的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种困扰全球的慢性病，目前全世界约有2. 3亿病人，估计到2025年糖 尿病病人数目将增加到3亿，II型糖尿病多在35~40岁之后发病，占糖尿病病人90% W 上，随着生活水平的提高儿童中的发病率近年也有升高的趋势。
[0003] 苯甲酸阿格列汀（Alogliptin benzoate),化学名称为；2-[[6-[(3时-3-氨 基-1-脈巧基]-3, 4-二氨-3-甲基-2, 4-二氧代-U2H)-嚼巧基]甲基]苯甲膳苯甲酸 盐，是日本化keda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肤基肤酶IV值PP-IV)抑制剂，能维持体内膜 高血糖素样肤1 (glucagon-1化e peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促膜岛素多肤佑IP) 的水平，促进膜岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批 准。
[0004] DPP-IV是由766个氨基酸组成的销在细胞膜上的跨膜蛋白质分子，在血浆和很多 组织的细胞上广泛存在，淋己细胞表面存在的DPP-IV被称为CD26,在免疫系统中起着重要 作用。DPP-IV是体内外促使GLP-1降解失活的主要关键酶之一，该酶能通过水解GLP-1的 N端第2位丙氨酸致使其失活，所W抑制该酶后可W提高GLP-1浓度，促使膜岛细胞产生膜 岛素，同时降低膜高血糖素浓度。
[0005] DPP-IV抑制剂口服生物利用度高，与注射剂相比大大提高了病人的依从性，另外 DPP-IV抑制剂可使内源性GLP-1和其他促膜岛素激素保持在生理水平，促进膜岛素分泌， 降低血糖并且能避免低血糖、服胖等并发症，因此该类药物非常适合II型糖尿病的早期治 疗。
[0006] 阿格列汀（Alogliptin)高度选择性地显著抑制DPP-IV，延缓GLP-1的灭活。GLP-1 有助于改善膜岛目细胞功能，增加膜岛素分泌。到目前为止，Alogliptin可用于下列血糖 控制不好的II型糖尿病患者：单纯饮食和运动疗法治疗者，可单独使用Alogliptin ;饮食 和运动疗法及a -葡萄糖巧酶抑制剂（a -glucosidase inhibitor)或喔哇焼二丽类治疗 者，可加用Alogliptin。Alogliptin具有很强的祀向特异性，在病人血糖正常时该药没有 活性，不会导致低血糖。
[0007] Alogliptin对于II型糖尿病病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，在多剂量给药 时未出现药物蓄积现象，肝、肾功能不全病人亦无需调整剂量且药动学结果也不受食物影 响，在研究中亦未发现严重不良反应事件和死亡的病例，也没有病人因不良反应而中途退 出。在已发现的不良反应中，最常见的为头痛，此外还有便秘和低血糖。
[0008] 申请号为200480042457. 3的中国专利申请"二肤基肤酶抑制剂"公开的阿格列汀 合成方法中，使用碳酸氨轴-甲醇作为反应试剂和反应溶剂。刘昭文等公开了一种苯甲酸 阿格列汀的合成工艺(海峡药学，2011年第23卷第9期，苯甲酸阿格列汀的合成)，其中使用 H正下胺-正下醇作为反应试剂和反应溶剂，H正下胺是液态的，反应完成后不易从反应 系统中除去。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种反应完全、收率高的阿格列汀及苯甲酸阿格列汀制备 方法。
[0010] 本发明的技术方案如下：
[0011]
【主权项】
1. 一种阿格列汀制备方法，将2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧 啶-1-基甲基）苄腈和（R)-3-氨基哌啶二盐酸盐在室温下与异丙醇混合，然后在搅拌下加 入无水碳酸钠或碳酸钾，加热至50~70°C反应，反应完全后热过滤，收集滤液，减压蒸干得 阿格列汀固体。
2. 根据权利要求1所述的阿格列汀制备方法，其特征在于，反应物2-(6-氯-3-甲 基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈和（R) -3-氨基哌啶二盐酸盐的质 量比为80~120 : 50~105。
3. 根据权利要求1所述的阿格列汀制备方法，其特征在于，每80~120g2-(6-氯-3-甲 基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈添加400~600mL异丙醇和140~ 160g无水碳酸钠或碳酸钾。
4. 根据权利要求1所述的阿格列汀制备方法，其特征在于，反应温度为60°C，反应时间 20 ~30h。
5. 根据权利要求1所述的阿格列汀制备方法，其特征在于，热过滤后，用异丙醇淋洗滤 饼，淋洗液与滤液合并进行蒸干。
6. -种苯甲酸阿格列汀的制备方法，包括以下步骤： 1) 将2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈和 (R)-3-氨基哌啶二盐酸盐在室温下与异丙醇混合，然后在搅拌下加入无水碳酸钠或碳酸 钾，加热至50~70°C反应，反应完全后热过滤，收集滤液，减压蒸干得阿格列汀固体； 2) 将步骤1)得到的阿格列汀固体加热溶于无水乙醇，然后加入活性炭回流20~ 40min ;热过滤，得浅黄色澄清溶液；将该溶液加热至回流，降温至低于沸点2~:TC，加入苯 甲酸，热溶解；再降至室温，析出固体；在室温下搅拌15~20小时；过滤收集固体，洗涤，干 燥，得苯甲酸阿格列汀固体。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)反应物2-(6-氯-3-甲 基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈和（R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的 质量比为80~120 : 50~105;每80~120g2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二 氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈添加400~600mL异丙醇与40~160g无水碳酸钠或碳酸 钾。
8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)反应温度为60°C，反应时间 20 ~30h。
9. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2)每150g阿格列汀加热溶于 600~SOOmL无水乙醇中；用活性炭吸附脱色后热过滤，过滤液加热至低于沸点2~：TC状 态下加入40~50g苯甲酸进行溶解。
10. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2)收集的苯甲酸阿格列汀固体 用无水乙醇洗涤，然后在50~70°C鼓风干燥。
【专利摘要】本发明公开了一种阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的制备方法。以碳酸钠-异丙醇或者碳酸钾-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂，将2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈和（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐进行反应得阿格列汀；再将阿格列汀溶于无水乙醇与苯甲酸反应制得苯甲酸阿格列汀。该方法反应完全，收率高，产品纯度高，而且反应试剂碳酸钠或碳酸钾是固体，反应完成后通过过滤操作即可从反应系统中除去，便于操作。
【IPC分类】C07D401-04, C07C63-08, C07C51-41
【公开号】CN104672210
【申请号】CN201310628452
【发明人】易崇勤, 李学义, 马德君, 郭欲晓, 郑少辉
【申请人】北大方正集团有限公司, 方正医药研究院有限公司, 北大医疗产业集团有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年11月29日