一种(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制备化5-双H氣甲基化哇基）化巧衍生物的一种方法。W易于制 备的2-漠化巧衍生物为原料与水合脱及六氣己醜丙丽发生取代/环化/脱水反应，制备 (3,5-双H氣甲基化哇基）化巧衍生物。与已报道的制备方法相比较，本发明具有原料易 得、合成效率高和产物易于衍生化等优点。 技术背景
[0002] (3, 5-双H氣甲基化哇基）化巧衍生物是一类用途广泛的N-杂环化合物，该类物 质不仅具有潜在的生物活性，也可用于制备高活性配合物催化剂或配合物发光材料。它们 作为药物与发光材料的潜在应用已经引起了人们广泛的关注，有些已经获得了商品化的应 用。含有H氣甲基化哇结构的药物Celecoxib (塞来昔布）由法玛西亚和辉瑞公司共同开 发，它是C0X-2 (环加氧酶2)的抑制剂，是一种广泛使用的镇痛药物，最近科研人员发现它 还具有预防肺癌的功效。2001年专利化S.化t. Appl. Publ.，US20010044445)报道了该类 物质可W抑制白细胞介素-2的生成，在相关疾病的治疗和预防中发挥作用。2006年专利 (PCT Int.Appl.，W02006098505)报道了该类物质在有机电致发光材料中的潜在应用。
[0003] 迄今为止，制备该类物质的方法主要是先合成H氣甲基取代的化哇，再与化巧 等杂环化合物偶联得到目标产物化S.化t. Appl. Publ.，US20010044445和PCT Int. Appl.，W02006098505)。然而，对于双H氣甲基取代的化哇，由于H氣甲基强的吸电子性能， 使化哇的亲核性大大减弱，上述方法不再适用双H氣甲基取代的化哇制备。本发明利用易 于制备、来源广泛的2-漠化巧衍生物为原料，首先制备化巧取代的脱衍生物，再与六氣己 醜丙丽经过环化/脱水反应，高效合成（3, 5-双H氣甲基化哇基）化巧衍生物1。
[0004]
【主权项】
1. 一种（3, 5-双三氟甲基吡唑基）吡啶衍生物的合成方法，（3, 5-双三氟甲基吡唑基） 吡啶衍生物（1)结构式如下，
取代基R为溴原子或3, 5-二甲基吡唑基； 其特征在于：以2-溴吡啶衍生物（2)为起始原料，通过与水合肼（3)发生反应生成吡 啶基取代肼（4)，再与六氟乙酰丙酮（5)发生环化/脱水反应，生成（3, 5-双三氟甲基吡唑 基）吡啶衍生物（1); 2_溴吡啶衍生物（2)的结构如下，
取代基R为溴原子或3, 5-二甲基吡唑基； 合成路线如下述反应式所示，分为三步进行，
2. 按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于： 其中：2-溴吡啶衍生物⑵为2, 6-二溴吡啶或2-溴-6-(3,5-二甲基吡唑基）吡 啶，2-溴吡啶衍生物（2)与水合肼（3)的反应溶剂为甲醇、正丁醇或甲苯中的一种或二种 以上的混合溶剂；2-溴吡啶衍生物（2)与水合肼（3)的摩尔比为1:1-1:10 ;反应温度为 20-150°C ;反应时间为1-24小时。
3. 按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：2_溴吡啶衍生物2与水合肼（3)的 反应最好在质子性溶剂甲醇或正丁醇中进行； 2_溴吡啶衍生物2与水合肼（3)反应，其最佳摩尔比是1:2-1:4 ; 2-溴吡啶衍生物2与水合肼（3)反应，最佳反应温度为100-150°C ; 2-溴吡啶衍生物2与水合肼（3)反应，最佳反应时间为6-15小时。
4. 按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于： 吡啶基取代肼（4)与六氟乙酰丙酮（5)的反应溶剂为乙醇、四氢呋喃或1，4-二氧六 环中的一种或二种以上的混合溶剂；吡啶基取代肼（4)与六氟乙酰丙酮（5)的摩尔比为 1:1-1:5 ;反应温度为20-120°C ;反应时间为2-12小时。
5. 按照权利要求4所述的合成方法，其特征在于：吡啶基取代肼4与六氟乙酰丙酮（5) 的反应最好在乙醇或四氢呋喃中进行； 吡啶基取代肼4与六氟乙酰丙酮（5)反应，其最佳摩尔比是1:1. 1-1:1.5; 吡啶基取代肼4与六氟乙酰丙酮（5)反应，最佳温度为60-100°C ; 吡啶基取代肼4与六氟乙酰丙酮（5)反应，最佳反应时间为3-6小时。
6. 按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于： (3, 5-双三氟甲基-4, 4-二氢-5-羟基-吡唑基）吡啶（6)脱水生成（3, 5-双三氟甲 基吡唑基）吡啶及其衍生物（1)的反应溶剂为乙酸、三氟乙酸或浓硫酸中的一种或二种以 上的混合溶剂；反应温度为50-150°C ;反应时间为1-12小时，反应结束后按常规分离纯化 方法进行产物分离，得到（3, 5-双三氟甲基吡唑基）吡啶衍生物1。
7. 按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：（3, 5-双三氟甲基-4, 4-二氢-5-羟 基-吡唑基）吡啶（6)脱水生成（3, 5-双三氟甲基吡唑基）吡啶衍生物（1)的反应最好在 酸性溶剂乙酸或浓硫酸中的一种或二种以上的混合溶剂中进行； (3, 5-双三氟甲基-4, 4-二氢-5-羟基-吡唑基）吡啶（6)脱水生成（3, 5-双三氟甲 基吡唑基）吡啶衍生物（1)反应，最佳反应温度为80-140°C ; (3, 5-双三氟甲基-4, 4-二氢-5-羟基-吡唑基）吡啶（6)脱水生成（3, 5-双三氟甲 基吡唑基）吡啶衍生物（1)反应，最佳反应时间为2-8小时。
【专利摘要】本发明公开了一种合成具有潜在生物活性的（3,5-双三氟甲基吡唑基）吡啶衍生物的方法。在加热条件下，以2-溴吡啶衍生物为原料与水合肼及六氟乙酰丙酮发生取代/环化/脱水反应，合成（3,5-双三氟甲基吡唑基）吡啶。与已报道的合成方法相比较，本发明具有原料易得、合成效率高和产物易于衍生化等优点。
【IPC分类】C07D401-04, C07D401-14
【公开号】CN104672208
【申请号】CN201310616275
【发明人】余正坤, 杜旺明, 王连弟
【申请人】中国科学院大连化学物理研究所
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年11月27日