使用S-[4-(3-氟-3-甲基丁酰氧基)丁-2-炔基]6α，9α-二氟-17α-(呋喃-2-基)羰氧基-11β ...的制作方法
【专利说明】使用S-[4-(3-氟-3-甲基丁酿氧基)丁-2-炔基]6α，9α-二氟- 1 7α-(呋喃-2-基)羰氧基-11 β-羟基-1 6α-甲基-3-氧代雄甾- 1，4-二烯-1 7β-硫代羧酸酯治疗炎性疾病的方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求了 2013年5月28日提交的印度专利申请号1881/MUM/2013的权益，其在 此通过引用并入。 发明领域
[0003] 本发明涉及雄留烷系列的新型抗炎化合物S-[4_(3-氟-3-甲基丁酰氧基)丁-2-炔 基]6α，9α-二氟-17α-(呋喃-2-基)羰氧基-11β_羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17 硫代羧酸酯，和治疗炎性疾病的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 具有抗炎性质的皮质类固醇(或糖皮质素)广泛地用于治疗皮肤、气道、眼睛、胃肠 道、关节、CNS等的炎性疾病或障碍和一些自身免疫障碍。规定用糖皮质素治疗的一些炎性 皮肤障碍是湿疹、牛皮癣、变应性皮炎、瘙痒、超敏反应等。使用糖皮质素的气道的炎性或过 敏性疾病包括鼻、喉或肺的障碍，比如鼻炎(包括花粉症）、鼻息肉、哮喘(包括变应原诱导的 哮喘反应）、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、纤维变性等。糖皮质素施用也用于炎性肠障碍 比如溃疡性结肠炎和克罗恩病;和炎性关节障碍比如风湿性关节炎，其为自身免疫疾病。然 而，一般而言，除了期望的药理学效果，施用皮质类固醇可能在远离目标组织的部位处引起 一些不期望的或不良的副作用，即所谓的全身效应。这种皮质类固醇的长期使用受到出现 严重的不期望的全身效应的限制，所述严重的不期望的全身效应包括下丘脑-脑垂体-肾上 腺(ΗΡΑ)轴抑制、普遍的免疫抑制、延迟的伤口愈合、增加的骨转换、受损的生长（impaired growth)、肌无力或萎缩、消化性溃疡、皮肤变薄、糖尿病、肥胖、高血压、水分保持、孕酮和雌 激素相关的障碍。因此，期望具有如此糖皮质素：当用于慢性治疗时，其在治疗量下在目标 组织处具有有效的抗炎活性，同时具有最小的全身活性或优选地不具有全身活性。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及式I的新型糖皮质素化合物S-[4_(3-氟-3-甲基丁酰氧基)丁-2-炔基] 6α，9α-二氟-17α-(呋喃-2-基)羰氧基-11β_羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β_硫 代羧酸酯。
[0008]式I的化合物与现有技术公开的化合物相比在炎症体内模型中展示了优异的安全 指数。
【附图说明】
[0009]图-1:式I的化合物鼻制剂(nasal formulation)对卵清蛋白致敏的和攻击的豚鼠 中卵清蛋白诱导的血管通透性的影响。
[0010 ]图-2:卵清蛋白诱导的豚鼠中鼻内压的改变。
[0011] 图-3:对豚鼠中卵清蛋白诱导的结膜血管通透性的影响。
[0012] 图-4:眼科类固醇对兔子中Ι0Ρ的影响。
[0013] 定义
[0014] "安全指数"指表示其效力对其安全性的量度。如本文所提及的，它表示表明其有 效性相对于其安全性的任何量度。例如，可以根据导致不期望效果的剂量与导致期望效果 的剂量的比测量安全指数。通常地，通过测定期望效果和不期望效果的ED5Q值并计算不期望 效果的ED5Q与期望效果的ED5Q的比测量安全指数。例如，在Sephadex?肺水肿模型中，安全指 数可以被测量为胸腺退化的ED5Q/肺水肿的ED5Q的比。安全指数也可以表示为在具体剂量下 的期望效果百分比与不期望效果百分比的比，例如在本文示例的小棉球肉芽肿试验中，使 用在具体剂量下肉芽肿的抑制百分比与胸腺重量增加的百分比的比。
[0015] "治疗"疾病指采取步骤以获得有益的或期望的结果，包括临床结果。为了本发明 的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于减轻或改善一种或多种症状、延迟或减缓 疾病进展、稳定疾病状态以及下面描述的其它有益的结果。
[0016]术语"施用"指全身和/或局部施用。
[0017] 术语"全身施用"指不定域(非局部，non-local ized)施用使得施用的物质可影响 遍及身体的数个器官或组织，或者使得施用的物质在到达目标部位时遍及身体横穿数个器 官或组织。
[0018] 本文中使用的术语"口服施用"指经口通过咽下，或者经包含食道在内的肠胃系统 的一些其它部分施用化合物。例如，用于口服施用的适合药物组合物可以包括片剂(包括压 缩的、包衣的或未包衣的）、弹丸剂、丸剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可 分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂等。
[0019] 术语"肠胃外施用"指和包括除了通过消化道之外化合物通过其被施用至哺乳动 物的任何途径，这类途径的非限制性实例包括:静脉内注射、动脉内注射、肌肉内注射、和通 过静脉通道、插管、导管的注射等。例如，用于肠胃外施用的适合药物组合物可包括用于静 脉内的、皮下的、肌肉内的、关节内的、血管内的或输液给药的无菌溶液、悬浮液或乳液等。
[0020] 术语"局部的施加"和"局部施加"在本文中被可互换地使用以指施加至哺乳动物 皮肤的外层上，其包括通过在皮肤上摩擦、刷涂、涂抹、擦拭和按抚(stroking)施加。例如， 用于局部施用的适合药物组合物可包括药膏、乳膏、水性或油性溶液或悬浮液、透皮贴剂、 软片(fi lm)、凝胶剂、洗剂等。
[0021] 本文中使用的术语"局部施用"指在特定部位处或特定部位附近施用。例如，用于 局部施用的适合药物组合物可包括眼/耳/鼻滴剂，用于皮肤/眼科施加的乳膏/药膏，喷雾 剂，气雾剂，用于吹入剂、吸入剂的粉末，用于雾化的溶液/悬浮液等。
[0022] 最适合的施用方式在每个独立病例中取决于待治疗的疾病的性质和严重程度以 及在每个病例中使用的本发明的化合物的性质。
【具体实施方式】
[0023] 本发明提供了式I的化合物。本发明还提供了在响应用抗炎剂治疗的患者中治疗 或减轻炎性疾病的方法，包括施用给所述患者有效量的本发明的化合物。式I的化合物可以 以0.0 lmg至10mg剂量范围被施用。术语"剂量(dose)"指物理地离散单元，其包含作为单次 施用被施用的预定数量或量的活性成分。
[0024] 用于获得期望的生物学效果的本发明的化合物的剂量取决于许多因素，例如预期 用途、期望的治疗持续时间、施用类型或途径、给药的频率以及患者的临床状态。给药的频 率或化合物剂量的施用频率通常为每天一次至三次。
[0025] 在本发明的一个实施方式中，方法包括治疗或减轻人中的相关的炎性疾病或症 状，包括将有效量的式I的化合物施用给需要其的所述人。
[0026] 在本发明的另一个实施方式中，方法包括治疗或减轻与人中的选自以下的疾病相 关的炎性疾病或症状:季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、常年性非变应性鼻炎、慢性 鼻窦炎、复发性鼻窦炎、鼻息肉，包括将有效量的式I的化合物鼻内施用给需要其的所述人。 方法涉及以0.01至2.5mg范围内的每日鼻内剂量施用式I的化合物。更优选地，方法涉及以 0.05至1. Omg范围内的每日鼻内剂量施用式I的化合物。在治疗患有季节性变应性鼻炎的患 者的优选实施方式中，0.1至〇.4mg的剂量以每天两次(BID)的用药法鼻内施用，总计0.2至 〇.8mg的每日鼻内剂量。
[0027] 在另一个实施方式中，方法包括治疗或减轻与人中的选自以下的呼吸道障碍相关 的炎性疾病或症状:上气道或下气道或肺的变应性、非变应性和/或炎性疾病，比如哮喘、慢 性阻塞性肺病、细支气管炎、哮吼、支气管肺发育不良、间质性肺病，包括将有效量的式I的 化合物经吸入途径施用给需要其的所述人。经吸入途径施用本发明的化合物的剂量的范围 为从 0 · 05mg 至 10mg。
[0028] 在另一个实施方式中，方法包括治疗或减轻与人中的选自以下的皮肤障碍相关的 炎性疾病或症状:湿疹、牛皮癣、变应性皮炎、接触性皮炎、瘙痒和超敏反应，包括将有效量 的式I的化合物经局部途径施用给需要其的所述人。
[0029] 在另一个实施方式中，方法包括治疗或减轻与人中的选自以下的全身炎性障碍相 关的炎性疾病或症状:肠道易激综合征、炎性肠道疾病比如溃疡性结肠炎、克罗恩结肠炎 (Crohr/s colitis)、骨关节炎或自身免疫疾病比如但不限于类风湿性关节炎，包括将有效 量的式I的化合物经口或肠胃外途径施用给需要其的所述人。
[0030] 在又另一实施方式中，方法包括治疗或减轻与人中的选自以下的眼科或耳鼻喉科 炎性障碍相关的炎性疾病或症状：由于变应性导致的眼的炎症(比如，但不限于，季节性/常 年性变应性结膜炎），慢性疾病比如角膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、巨乳头状 结膜炎、结膜皮肤炎、（接触变应性）、pingueculitis和巩膜外层炎，包括将有效量的式I的 化合物经局部途径施用给需要其的所述人。
[0031] 除了人使用之外，本发明的化合物还可以在兽药中作为抗炎剂和抗过敏剂找到用 途。本发明的化合物经历了进一步的临床评估。
[0032] 根据本发明的进一步方面，提供了用于治疗炎性疾病的药物组合物，其包括本发 明的化合物连同一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
[0033] 在一个实施方式中，本发明的化合物通过结合至糖皮质素受体并且经由该受体的 随后应答引起强效的抗炎或抗过敏作用，尤其是在局部施用后。
[0034]在体外受体结合研究中，本发明的化合物对人糖皮质素受体已经显示了良好的效 能和选择性。
[0035]在炎症和变应性的动物模型中，本发明的化合物通常显示了非常好的效力，作用 的持续时间和惊人地低的全身副作用。本发明的化合物具有期望的局部类固醇的属性，比 如低的口服生物利用度和短的全身血浆半衰期，从而与其它糖皮质素中见到的不同，将以 低倾向转移至全身副作用。
[0036]如进一步描述的和通过本文中工作实施例的方式阐明的，当本发明的化合物在体 内模型中对炎症进行试验时，展示了显著的抗炎活性和最低的副作用。本发明的化合物证 明了比现有技术中公开的化合物提高数倍的非常高的安全限度(安全指数）。
[0037]制备方法：
[0038] 本发明的另一方面是制