专利名称：一种制备亚胺培南中间体的方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的工业化制备方法，尤其涉及亚胺培南的中间体化合物的 制备方法。
背景技术：
亚胺培南(imipenem，I)为Merck公司研制的碳青霉烯类超广谱β -内酰胺类抗 生素，对革兰阳性、阴性的需氧和厌氧菌均具有抗菌作用。其与有机离子运送抑制剂西司它 丁钠(cilastatin sodium)的复合制剂(商品名泰能)是第一种上市的碳青霉烯类β _内
酰胺类抗生素。 亚胺培南由于其优良的抗菌性能备受关注，其合成工艺报道也较多，主要有以下 几种方案路线1 :US4374772公开了直接通过硫霉素(II)与亚胺苄醚反应得到亚胺培南的 方法，此法看似步骤简单，但对反应条件要求很苛刻，特别是对PH的控制要求很严格，操作 繁琐，不利于大规模的工业生产。 路线2 :Sletzinger 等(Tetrahedron Letters，21，4221，1980)、CN200610111831 报道了由碳青霉烯双环母核III出发，磷酰化后与对硝基苄基保护的侧链进行缩合得到 双保护亚胺培南，然后通过催化氢化得到亚胺培南。该方法由于对硝基苄基保护的侧链不 稳定，且双保护亚胺培南在氢化过程中极易脱去亚胺甲基基团、变为硫霉素等原因，其应用 也受到限制。 路线3 :US4894450、CN02812546公开了由碳青霉烯双环母核III出发，通过一锅煮 的方式，磷酰化后分两步与侧链连接、然后通过氢化得到产品。这种一锅煮的方法能够提高 每步收率，但也使氢化后杂质过多，不利于后续的纯化，限制了工业化应用。 路线4 :W02005056553在双保护亚胺培南策略上作出改进，采用与酮生成西夫碱 的方式来保护硫霉素的氨基，得到结构式VIII的化合物，然后通过水解、亚胺甲基化、催化 氢化过程得到亚胺培南。其缺点在于西夫碱的生成比较困难，收率较低，而且水解时体系PH 值控制较难。 路线5 :W02002095034公开了一种亚胺培南的工业化生产工艺，先由双环母核III 出发制得中间体VI，并以溶剂包合物形式拿到其固体；然后通过溶剂洗涤除去包合物中的 溶剂，得到纯的VI盐酸盐晶体，继而通过与亚胺苄醚的亚胺甲基化得到保护亚胺培南盐酸 盐VII的固体或者溶液形式。该工艺与路线3所示的一锅法工艺对比，中间体多以固体形 式析出，剔除了大部分杂质，有利于后续亚胺培南的纯化。但同时多出了溶剂洗涤除去包合 物中的溶剂的步骤，收率受到影响。该专利未提及后续的催化氢化工艺。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种碳青霉烯类抗生素亚胺培南的中 间体的制备方法，该方法操作简便、成本低，所得中间体可以用于制备亚胺培南，具有工业 化价值。本发明提供以下技术方案一种亚胺培南中间体的制备方法，包括步骤1)将化合物4AA与化合物IX反应，得到XI ；2) XI不经分离直接水解得到中间体X ；反应路线为 其中所述步骤是在催化剂A存在下在溶剂B中发生Refortmasty反应，所述催化 剂A选自氯化锌、溴化锌和碘化锌；溶剂B选自腈类、氯代烷烃类、苯类的一种或几种；反应 后加入酸和溶剂C经水解得到中间体X，其中所述酸选自无机酸或有机酸的一种或几种；溶 剂C选自甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种；反应温度为10 40°C。优选地，催化剂A为溴 化锌；溶剂B为甲苯；溶剂C为甲醇。溶剂B选择苯类溶剂反应后处理步骤更简洁，中间体 X可以直接析出。溶剂C为甲醇时，所得中间体X颜色更纯净(白色)，杂质更低。所述4AA与化合物IX的摩尔比为0. 5 1 ；催化剂A与化合物IX的摩尔比为 0. 1 1 ；溶剂B与化合物IX的体积/重量比(ml/g)为6 20。优选地，4AA与化合物IX 的摩尔比为0. 7 0. 8 ；催化剂A与化合物IX的摩尔比为0. 2 0. 3 ；溶剂B与化合物IX 的体积/重量比为8 10。用于水解的酸为盐酸；酸与化合物IX的摩尔比为0. 05 0. 5 ；溶剂C与化合物IX 的体积/重量比为1 2。优选地，所述酸与化合物IX的摩尔比为优选0. 1 0. 2 ；溶剂C 与化合物IX的体积/重量比为0. 1 0. 2。本发明上述方法的优点在于1) 4AA制备X为两步法，Refortmasty反应后，反应液不必分离可直接水解，操作简 便，提高效率，降低成本；2)优化了反应条件，得到各原料试剂的最佳用量摩尔比，反应收率高，达到80% 以上，且产品质量很好，纯度在98%以上。
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本发明的工艺路线收率较高，中间体纯度好，操作简便，设备简单，成本降低，适合 工业化大生产。
具体实施例方式以下结合实施例，对本发明作进一步描述。实施例中所用各种化学品和试剂如无 特别说明均为市售产品。实施例1中间体X的制备30kg IX中加入240L甲苯，加入4AA 18. 0kg，25°C下加入无水ZnBr2固体20kg，氮 气保护，保持该温度反应Ih 2h反应结束；反应液加入硅藻土 2kg，搅拌15min后过滤，滤 液50°C减压蒸馏至150kg，加入甲醇50L和3. 5kg 6N盐酸，室温搅拌40h后过滤，甲苯洗涤 后真空干燥6h，称重，得20. Ikg X，摩尔收率59. 7%，外标含量98. 2%。实施例2中间体X的制备30kg IX中加入240L甲苯，加入4AA 20. 6kg，30°C下加入无水ZnCl2固体6. Ikg, 氮气保护，保持该温度反应Ih 2h反应结束；反应液加入硅藻土 2kg，搅拌30min后过滤， 滤液50°C减压蒸馏至150kg，加入甲醇50L和3. Ikg甲磺酸，室温搅拌40h后过滤，甲苯洗 涤后真空干燥6h，称重，得19. 6kg X，摩尔收率58. 3%，外标含量98. 0%。实施例3中间体X的制备30kg IX中加入600L甲苯，加入4AA 19. 3kg，20°C下加入无水ZnBr2固体4. Okg, 氮气保护，保持该温度反应Ih 2h反应结束；反应液加入硅藻土 2kg，搅拌30min后过滤， 滤液50°C减压蒸馏至150kg，加入异丙醇30L和9kg6N的盐酸，室温搅拌40h后过滤，甲苯 洗涤后真空干燥6h，称重，得20. 7kg X，摩尔收率61. 4%，外标含量98. 3%。实施例4中间体X的制备30kg IX中加入300L甲苯，加入4AA 19. 3kg，20°C下加入无水ZnBr2固体4. Okg, 氮气保护，保持该温度反应Ih 2h反应结束；反应液加入硅藻土 2kg，搅拌30min后过滤， 滤液50°C减压蒸馏至150kg，加入乙醇45L和1. 53kg甲磺酸，室温搅拌40h后过滤，甲苯洗 涤后真空干燥6h，称重，得20. Ikg X，摩尔收率59. 7 %，外标含量在98. 0 %。实施例5中间体X的制备工艺条件的优化采用不同的原料投料摩尔配比制备中间体X，反应条件及结果如下表1所示表 1 结论4AA与IX的摩尔比范围在0. 7 0. 8，催化剂A与IX的摩尔比为0. 2 0. 3 时收率最高，为最佳配比；ZnBr2为最佳催化剂。以上对本发明较佳实施例的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发 明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范畴。
权利要求
一种亚胺培南中间体的制备方法，包括步骤1)将化合物4AA与化合物IX反应，得到XI；2)化合物XI不经分离直接水解得到中间体X；反应路线为FSA00000194589700011.tif
2.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤是在催化剂A存在下在溶剂B中发生 Refortmasty反应，所述催化剂A选自氯化锌、溴化锌和碘化锌；溶剂B选自腈类、氯代烷烃 类、苯类的一种或几种；反应后加入酸和溶剂C经水解得到中间体X，其中所述酸选自无机 酸或有机酸的一种或几种；溶剂C选自甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种；反应温度为10 40 "C。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述催化剂A为溴化锌。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述溶剂B为甲苯。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述溶剂C为甲醇。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述4AA与化合物IX的摩尔比为0.5 1 ；催化剂 A与化合物IX的摩尔比为0. 1 1 ；溶剂B与化合物IX的体积/重量比为6 20ml/g。
7.如权利要求2所述的方法，其中所述酸为盐酸。
8.如权利要求2所述的方法，其中所述酸与化合物IX的摩尔比为0.05 0. 5 ；溶剂C 与化合物IX的体积/重量比为1 2ml/g。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述4AA与化合物IX的摩尔比为0.7 0. 8 ；催化 剂A与化合物IX的摩尔比为0. 2 0. 3 ；溶剂B与化合物IX的体积/重量比为8 10。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述酸与化合物IX的摩尔比为优选0.1 0.2 ；溶 剂C与化合物IX的体积/重量比为0. 1 0. 2ml/g。
全文摘要
本发明公开了一种亚胺培南中间体的制备方法，包括步骤将化合物4AA与化合物IX反应，得到中间体X。反应路线如图。
文档编号C07D205/08GK101928242SQ20101022929
公开日2010年12月29日 申请日期2010年7月16日 优先权日2010年7月16日
发明者任鹏, 刘少雄, 尚万里, 张验军, 朱喜宗, 李 浩, 欧鹏, 汪小华, 莫声华, 郭靖宁, 陈崇洪, 黄华永 申请人:深圳市海滨制药有限公司